Способ получения производных 1,2,4-триазолокарбамата или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получени5 производных 1,2,4триазолокарбамата общей формулы I: Z-O-C(O) - Nlljli,, где Z- CR, RI-H, иили изо-С,-С -ал«- кил, С -карбоциклическое кольцо; R-j-фенил, замещенный галоидом, метоксигруппой или трифторметилом, или пиридил (может быть замещен галоидом ); Rj и R4(одинаковы или различны)-Н, С -С -алкил, фенил, замещенный хлором, или -NRJR4-нacыщeннoe и замещенное метилом 6-членное кольцо или 4-метилпиперазин, или их кислотно-аддитивных солей, обладакяцих ноотропной активностью. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения формулы II: Z-OH или его соли и соединения формулы III: X-C(0)-NR3R j, где Z,Rj,R - Х-галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в дозе 5-50 мк/кг устраняют у 50% животных деменцию, вызванную скополамином, против 100мг/кг для пирацетама. 2 табл. I сл с 4:: Од О СХ) 4 Од

СОЮЗ СОЕЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕаЪБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЬЗЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3965776/23-04 (22) 22. 10. 85 (31) P 3439450.8 (32) 27.10.84 (33) DE (46) 07.11.88. Бюл. У 41 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DK) (72) Карл-Гейнц Вебер, Дитер Хинцен, Франц Йозеф Кун, Эрих Лер, Вильгельм

Фрелке, Вольфганг Трегер, Гельмут

Энзингер, Герхард Вальтер и Альберхт

Харреус (DE) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент Великобритании Р 2130200, кл. С 07 D 249/12, опублик. 04.07.84.

Патент ФРГ У 3114315, кл. С 07 D 249, 12, опублик. 1982.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. ч. 1. — М.: "Медицина", i984, с. 117. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,2,4-ТРИАЗОЛОКАРБАМАТА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-А ДИТИВНЬИ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1,2,4„SU „„) Я6873 А 3 (51) 4 С 07 D 249/12//А 61Я 31/41

1 триазолокарбамата общей формулы 1: г-0-c(0) — ир „ rae z- -Бй-й«С -ИК, R, Н, H- нли изо С, C BJI кил, С -карбоциклическое кольцо;

R -фенил, замещенный галоидом, метоксигруппой или трифторметилом, или пиридил (может быть замещен галоидом); Р э и R4(одинаковы или различны)-Н, С,-С, -алкил, фенил, замещенный хлором, или -NR3R -насыщенное и эамещенное метилом 6-членное кольцо или 4-метилпиперазин, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих ноотропной активностью. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения формулы II: Z-OH или его соли и соединения формулы III: Х-С(0)-IR Rq, где Z,Rэ,R< — Х-галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в дозе 5-50 мк/кг устраняют у 50% животных деменцию, вызванную скополамином, против 100 мг/кг для пирацетама. 2 табл, 14 36873 ъ

Изобретение относится к способу получения новых, содержащих азотсодержащий гетероцикл соединений, в частности к способу получения произ5 водных 1,2,4-триазоло-карбамата общей формулы

10 где R „ — водород, разветвленный или линейный С.,-С -алкил, 6-членное карбоциклическое кольцо; х — фенил, замещенный галоидом, метоксигруппой или трифторметилом, или пиридил, незамещенный или замещенный га" лоидом;

R> и R„— одинаковы или различны и означают водород, С,-0„-а - 25 кил, фенил, замещенный хлором, или R u R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают насыщенное и замещенное метилом 6-членное кольцо или

4-метилпиперазин, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих ноотропной активностью.

Целью изобретения является получение новых, содержащих азотсодержащий гетероцикл соединений, отличающихся лучшей ноотропной активностью, чем известный структурный аналог-1карбамоилметил-пирролидин-2-он

40 (пирацетам).

Пример. 4-(5-Хлорпиридин-2ил)-3-метил-5- ((4-метилпиперазин-1— ил)-карбонил)-окси-1,2,4-триазол.

50 г (0,24 моль) 4-(5-хлорпиридин2-ил)-5-окси-3-метил-1,2 4-триазола растворяют в 1 л абс. тетрагидрофурана, после чего добавляют 10,8 г обезжиренного толуола гидрида натрия в виде 55Х-й дисперсии. После перемешивания в течение часа при комнат- 50 ной температуре каплями прибавляют

39 r (0,24 моль) свежедистиллированного 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина (т.кип. 120-124 С) и продолжают перемешивать в течение 5 ч при отсутствии влаги. Получаемую суспенэию в вакууме сгущают и к остатку осторожно. добавляют воду и нейтрализуют.

Содержащий раствор карбамата многократно встряхивают метиленхлоридом.

Органическую фазу промывают водой и после сушки упаривают. Остаток растирают с простым эфиром и получают 55 г (68Х от теоретического выхода) вышеуказанного соединения в виде кристаллов (соединение I). Т.пл. 121-12.2 С.

12,5 г этого основания растворяют в 100 мл метанола и в горячем состоянии к раствору добавляют 4,3 r фумаровой кислоты. При охлаждении вы- кристаллизовывают семифумарат с т,пл.

173175 С (выход: 17 г). Соединение хорошо растворяется в воде. Значение рН раствора составляет 3,5.

Исходное соединение 4-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-окси-3-метил-1,2,4триазол получают следующим образом.

81,6 r (0,64 моль) тонкоиэмельченного 2-амино-5-хлорпиридина и

0,6 r его гидрохлорида вместе с 224 г (1,5 моль) этилового эфира ортомуравьиной кислоты на масляной бане нагревают до 130-140 С и образующийся при этом этанол отгоняют. Этот процесс продолжают в течение 6 ч.

К образовавшемуся твердому остатку прибавляют 96 r (1,3 моль) гидразида уксусной кислоты и 1,8 л этанола и в течение дальнейших 6 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения получают 82 г кристаллов с т. пл. 213 — 215 С.

81,2 r (0,38 моль) этого соединения суспендируют в 1,5 л диметилового эфира дигликоля и нагревают до

120 С. Затем добавляют 96 мл пиридина и нагревают в течен е 25 ч до 140145 С. 1,4 л диметилового эфира дио гликоля в вакууме отгоняют и к охлажденному остатку добавляют 1,7 л петролейного эфира с получением кристаллического производного триаэола. Получают после отсасывания 62 r желаемого триазола в виде кристаллов с т.пл. 128-130 С.

61,7 (0,32 моль) этого соединения растворяют в 720 мл метиленхлорида и прибавляют 26 мл (0,32 моль) пиридина. Перемешивая при комнатной температуре прибавляют 16,3 мл (0,32 моль) брома и дополнительно перемешивают в течение 7 ч. Реакционную смесь промывают водой. Метиленхлоридную фазу высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 41 г бромсодержащего соедине6

Нродолжение табл. 1

1436873 3 4v: 161"162

Oem

/ С 3 Фу: 174-175

160-161

-СН

©N

СНЗ Фу: 124-125

Cgkg

-И с н

-CH

135-t36

Н

-Ж .С1 176 177

- -С1

-СН

С1 й

СНЪ

101-103

N N СН3 1 23-1 24

/ 1

Ж М вЂ” СН3 192-193

-СН -СН, 1 -C1

-СН 3

132-134

*Фумарат., СНЭ

-СН 1Н, сн

-CH

1 снз

1 3С вЂ” Х

А>с

Пропп- жение табл.2

15

1О 17

18

19

Известное (пирацетам) 100 ных веществ.

Вещество, мг/кг

40

30

30

30

50

55

30

30

Фармакологический опыт.

Исследование устраняющего действия вызванной дачей скополамина деменции проводилось согласно методу, описанному в Psychofarmacology, т. 78, с. 104-111 (1982). В качестве подопытных животных использовались крысы, которых обучали спасаться в клетке на платформе, когда через данную решетку подают толчки тока. 80Е животных усвоили через некоторое время, что они в безопасности на платформе.

B случае, если животным давался скополамин (0,6 мг/кг внутривенно), то у 80% крыс можно было установить. ретрогенный эффект на кратковременную память, т.е. животные забывали что они в безопасности на платформе.

Вещество, которое в состоянии про- 20 тиводействовать мозговой недостаточности, может устранять этот эффект.

После дачи скополамина животным давалось исследуемое вещество и определялось, сколько процентов животных 25 не потеряло кратковременной памяти после дачи скополамина.

В табл. 2 приведена доза исследуемых веществ, устраняющая в среднем у 507 животных (крыс) дементацию, вызванную скополамином, при введении вещества через рот.

Т а блица 2

Данные табл. 2 свидетельствуют о более высокой активности ндвых соединений по сравнению а известным структурным аналогом.

Новые. производные триазолокарбамата относятся к классу малотоксичФормула и э обретения

Способ получения производных

1,2,4-триаэолокарбамата общей формулы где К, — водород, разветвленный или линеййый С,-Сэ-алкил, 6членное карбоциклическое кольцо — фенил, замещенный галоидом, метоксигруппой или трифторметилом, или пиридил, неэамещенный или замещенный галоидом;

R и Р— одинаковы или различны и означают водород, С„-С -алкил, фенил, замещенный хлором, или К и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают насыщенное и замещенное метилом 6-членное кольцо или 4-метилпипераэин, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1 436873

Х- C — Х"

Rq где R > и R имеют указанные значения;

Х вЂ” галоид, с последующим выделением целевого

10 продукта в свободном виде или в виде соли. где R и Н имеют указанные значез ния или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей фор. Мулы

Составитель Г.Коннова

Техред A.Êðàâ÷Óê Корректор В.Бутяга

Редактор Н.Лазаренко

Заказ. 5662/58 Тирах 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ухгород, Уи. Проектная, 4