Способ получения производных индолсульфонамидо или их солей щелочных металлов

 

Изобретение касается производных индола, в частности индолсульфонамида общей формулы, .. -dcj - ) где К -СНг-СН2-С olOH; R - Н .ти галоген; R - СбН5 (он может быть пара-замещен низшим алкилом или галогеном ); RJ и R4 - И или вместе - связь, X - 1 или 2; Y-0 или I, или их щелочных солей, обладакмаих противоастматическим или противоаллергическим действием , что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных и малотоксичнызс веществ указанного класса. Их синтез ведут обработкой незамещенного индольного азота акрилонитрилом в среде инертного растворителя с последующим омылением и выделением целевого продукта , содержащего простую связь по (Rj+R4), или его гидрируют в присутствии кислоты и восстановителя с выделением продукта, где . Целевой продукт выделяпот в свободном виде или в виде соли щелочного металла , или смеси изомеров, или отдельных изомеров. Новые вещества задерживают агрегацию тромбоцитов и имеют низкую токсичность. 3 табл. § СО с со 00 О) о со

ССЮЭ СОВЕТСКИХ

СО 1.1ИАЛИСТИЧЕСНИК

РЕСПУБЛИК

093 (lD

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4202045/23-04 (22) 20.02.87 (31) P 3605566.2 (32) 21.02.86 (33) DE (46) 15.11.88, Бюл, Н 42 (71) Байер АГ (DE) (72) Хорст Бесхаген, Ульрих Розентретер, Фолкер Либ, Германн Эдиге,Фридель Зейтер, Элизабет. Перцборн и Фолкер-Бернд Фидлер (DE) (53} 547.759.1.07(088.8) (56} Thrombosis Research. )984, 35, с.379-395. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛСУЛЬФОНАМ1ЩО ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ (57) Изобретение касается производных индола, в частности индолсульфон а общей Форму СН )„- -я(О),-К и (51)4 С 07 D 209 52 А 61 К 31 гДе К = -СН -СН -С(О)ОН; К4 — Н или галоген; Rg - СбН (он может быть пара-замещен низшим алкилом или галоге-.

HoM); Rg и Н4 " Н или вместе — связь, Х - ) или 2; Y""0 или 1, или их щелочных солей, обладающих противоастматическим или противоаллергическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса, Их синтез ведут обработкой незамещенного индольного азота акрилонитрилом B среде инертного растворителя с последующим омылением и выделением целевого продукта, содержащего простую связь го (Ry+R4), или его гндрируют в присутствии кислоты и восстановителя с выделением продукта, где R> =R4=H. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли щелочного металла, или смеси изомеров, или отдельных изомеров. Новые вещества задерживают атрегацию тромбоцитов и имеют низкую токсичность, 3 табл, 1438609

Изобретение относится к получению новых производных индолсульфонамидо общей формулы где Rr

Rg водород или галогену — Фенил, незамещенный или замещенный в пара-положении галогеном или низшим алкилом;

R и Н 1 — вместе образуют простую химическую связь или оба означают водород„. 20

Х-1или2;

7 — 0 или 1, или их солей щелочных металлов, обладающих противоастматическим или противоаллергическим действием. 25

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладаюших ценными фармакологическими свойствами при низкой ток сично с-::и . 30

Пример 1. 1-(Бензолсульфонамидометил)-4-(2-карбоксиэтил) циклопентано-1.1,2-Ь1индол.

А. 1-3N-(Бензолсульфонил)-N-(2-цианоэтил)аминометил)-4-(2-цианоэтил) циклопентано- (1„2-Ь3индол.

1,9 г (0,0058 моль) i-{бензолсульфонамидометил)циклопентано- (1,2-Ь1индола вместе с 1,83 г (2,3 мч, 0,0346 моль) акрилонитрила и 0,24 г 40 (О, 00058 моль) 40%-ного раствора гидроокиси бензилтриметиламмония в метаноле перемешивают в течение 2 ч при

60-70 С в 60 мл диоксана., Затем реакционную смесь в вакууме упаривают, 45 остаток поглощают в метиленхлориде и дважды экстрагируют разбавл иной серной кислотой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната, сульфатом натрия, сушат н упа- 50 ривают, Получают таким образом 2,4 г (95% теории) продукта в виде твердой пены. Rf=O 45 СН С1 . С1-",ОН.=99:1.

Б. 1-(Бензолсульфонамидометил)-4,(2-карбоксиэтил)циклопентано- (1,2-Ь1 ,,индол.

2,4 r (0,0055 моль) 1 (И-(бензолсульфонил) -¹ (2-цианоэтил) амнноэтил11

4-(2-цианоэтил)цнклопентано- (1,2-Ь 1 индола растворяют в 35 мл нэопропанола и к раствору добавляют 55 мл

10%-ного раствора гидроокнси калия.

Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 70 С, разбавляют 100 мл воды и зкстрагируют 100 мл метиленхлорида. Водную фазу подкисляют разбавленной серной кислотой и трижды экстрагируют 100 мл метиленхлорида, Соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Маслянистый остаток (1,.9 г) растворяют в метаноле и к раствору добавляют 0,26 г метнлата натрия. Упарением этого раствора получают 2,0 r (69.2% теории) продукта в качестве ьа .крокристаллической натриевой соли.

Ы=О,З? СН С1 .СИ ОН =95:5, Используемый в качестве исходного соединения 1- (бензолсульфонамидометил) циклопентано- t1 2-Ъ1индол получают следующим способом °

3- (Нитрометил) циклопентанон.

100 г 2-циклопентанона вместе с

666 мл нитрометана и 5 г 1,5-диазобицикло(4,3,0)нон-5-ена растворяют в

1,1 л изопропанола и оставляют стоять в течение 5 ч при комнатной температуре. Изопропанол в вакууме в основном отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и дважды промывают 0 5 л разбавленной серной кислоты. Затем органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают

154 r (88% теории) 3-(нитрометил)циклопентанона, чистота. которого достаточна для его использования на последующей стадии, Rf=0,52 CH Clg

СНРН = 99: °

57,2 г {0,4 моль) 3-(нитрометил) циклопентанона растворяют в 573 мл абсолютного тетрагндрофурана в ат" мосфере азота. При О С к этому раствору каплями прибавляют 800 мл 1 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. По окончании прибавления каплями дополнительно перемешивают в течение 1 ч при 0 С. Затем охлаждение грекращают, в результате чего температура реакционного раствора повышается до 40 С. После снижения температуры до 20 С в течение 1 ч при этой температуре дополнительно перемешиваюу, К охлажденной до О С реакционной смеси осторожно каплями прибавляют 100 мл 45%-ного натрового

8609 4

5 I0

40 ! уксусной кислоты 8:2.

Б. 4-(2-Карбоксиэтил)-1-(4-фтор- фенилсульфонамидометил)циклопентано(1,2-Ь )индол.

Повторяют пример IБ с той разни, цей, что гидролизу подвергают 0,83г (0,00184 моль) 4- (2-цианоэтил) "1-(М(4-фторфенилсульфонил) -N- (2-цианоэтил) аминоме тил) циклопентано- (1, 2-b) индола. Получают таким образом 0,67 г (87X теории) кристаллического продукта в качестве натриевой соли.

Т,пл. 150"160 С, Rf=0,59 СН С1 : . CÍB ÎÐ,=9: l.

3 143 щелока. По окончании прибавления каплями дополнительно перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через кизельгур, который затем промывают 1,5 л тетрагидрофурана. Соединенные фильтраты в вакууме тщательно упа ривают..Получают 22,5 г (49X теории) вязкого, маслянистого продукта, Вф =

= 0,0) C)) CD . СН ОН =9:l.

3-(Бензолсульфонамидометил)циклопентанол,.

9 r (0,078 моль) 3-(аминометил)циклопентанола вместе с 13,8 г (10 мл, 0,078 моль) триэтиламина растворяют в 200 мл тетрагидрсфурана. При температуре О-5 С каплями прибавляют 7,9 г

{10,8 мл, 0,078 коль) хлорангидрида бензслсульфокислоты. По окончании прибавления каплями дополнительно перемешивают в течение .1 ч при 0 С. Реакционную смесь затем разбавляют

200 мл метиленхлорида и дважды промывают 150 мл разбавленной серной кислоты. Органическую фазу дважды экстрагируют 150 мл 2 н.натрового щелока, соединенные экстракты подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и дважды экстрагируют 150 мл метиленхлорида. Соединенные метиленхлоридиые фазы высушивают сульфатом натрия и в вакууме упаривают. Получают таким образом 9,1 г (39X теории) вязкого, маслянистого продукта в виде смеси иэомеров, Rf=9 51 и 0,45 СНуС1р .

СН,ОН=95:5.

3-(Бензслсульфонамидсметил)циклопентаион.

7,5 г (0,0294 моль) 3-(бензолсульфонамидометил)циклопентанола растворяют в 60 мл ледяной уксусной кислоты. - ×ðè 0-5 Ñ каплями прибавляют

2,79 г (0,0279 моль) трехокиси хрома, растворенной в. 2 мп воды и 8,8 мл ледяной уксусной кислоты. Затем температуру реакционной смеси повышают до комнатной и при этой температуре в течение 1 ч размешивают. Реакционную смесь разбавляют добавлением

200 мл простого эфира и дважды промывают 150 мл воды. Органическую фазу дважды экстрагируют 200 мл 2 н. натрового щелока, соединенные щелочные фазы подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и дважды экстрагируют 200 мл метиленхлорида, Соединенные метиленхлоридные фазы сушат сульфатом натрия и в вак туме упаривают, Получают таким сбра -ом 4,4 - (59% теории) вязкого маслянистого продукта, К1=0 51 СН С1р.

СНз0H=95:5.

1-(Бензслсульфонамидометил)циклопентано- ),2-Ь)индол.

21 r (0,0826 моль) 3-(бензолсульфонамидометил)циклопентанона вместе с 9 r (0,0826 моль) фенилгидразнна растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 4 ч на -ревают с обратным хслсдильюжом. Затем реакционный раствор разбавляют добавлением ),3 л простого эфира и добавляют к этому раствору 500 мл воды. Охлаждая и размешивая, подщелачивают добавлением 45%-ного натрового щелока и органическую фазу отделяют.

Водную фазу экстрагируют еще раз

500 мл простого эфира, соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонне, содержащей 2 кг силикагеля (0,04-0,063 мм) с использованием в качестве злюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 85:)5. Полученную фракцию упаривают и получают !,9 г (7% теории) кристаллического продукта, .пл. 16)-164 С. Rf=0,92 СНрС1у.

СН ОН =95:5.

Пример 2. 4-(2-карбоксиэтил)-1-(4-фторфенилсульфонамидометил)циклспентанс- (1,2"Ь1индол.

4-(2-Цианоэтил) †)-(N-(4-фторфенилсульфонил)-N-(2-цианоэтил}аминометил)циклопентано- (),2-Ь)индол.

Повторяют пример IA с той разин" цей, что используют 0,67 г (0,00195 моль) )-"(4-фторфенилсульфонамидометил)циклопентано ),2-Ь1иццола.

Получают -.аким образом 0,83 r {95X теории) продукта в качестве твердой пены. Ы=0,39, толуол:этиловый эфир

Таблица 1

GcG

Точка плавления, С

Пример Х

Выход, Е Значение Rf

204-206 (из эфира/изопропанола) 5А С1

47 0,35 толуол:этиловый эфир уксусной кислоты 8:2

206-208 (из эфира/ изопропанола) 53 . 0,29 толуол:этиловый эфир уксусной кислоты 8:2

180-190 (из простого эфира) 5 1438

II р и м е р 3. 4-(2-Карбоксиэтил)1-(4-хлорфенилсульфонамидометил)цихлопентано*-(1,2-Ь индол.

А. 1- (Я-(2-Хлорфенилсульфонил)-Я5 (2-цианоэтил)аминометил1-4-(2-цианоэтил)циклопентано-(1, 2-Ь)индол.

Повторяют пример 1А с той разни,цей, что используют 1,65 г (0,0046 моль) 1-(4-хлорфенилсульфон- .>р амидометил) циклопентано- (1, 2-Ь) индола. Получают таким образом 1,8 г (84X теории) продукта в качестве т. твердой пены. Rf 0,38 толуол:этиповый эфир уксусной кислоты = 8:2. 15

Б. 4- (2-Карбоксиэтил) -1- (4-хлорфенилсульфонамидометил}циклопентано(1, 2-b) индол.

Повторяют. пример 1Б с той разницей, что 1,9 r (0,0038 моль) 1-(И-(4- 20 хлорфенилсульфонил) -N- (2-цианоэтил) амидометил1-4-(2-цианоэтил}циклопентано-(1,2"-bjиндола подвергают омылению. Получают таким образом 1,33 r (8l,33 теории} продукта в качестве .кристаллической натриевой соли. Т.:пл, 160 С. Rf = 0,55 СНрС1 . СН ОН = 9: l.

Пример 4. 3-(Бенэолсульфонамидо)-9- {2-карбоксиэтил) -1,2, 3, 4тетрагидрокарбазол.

3р

7А СН 85 О 37

609 6

А. 3- (М- (Б ензолсульфонил) -Н- (2цианоэтил) амино)-9- {2-цианоэтил)-1, 2, 3,, 4- те тр а гид рока рб а з ол, Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 10 r (0,0306моль)

3- (бензолсульфонавщдо)-1, 2,3,4-тетрагидрокарбазола. Получают таким обра зом 10 г (75% теории) продукта, который кристаллизуют из простого эфира.

Т.пл. 180-190 С. Rf=0,29 толуол:этиловый эфир уксусной кислоты=8:2 °

Б. 3-(Бензолсульфонамидо)-9-(2карбоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол.

Повторяют пример 1Б с той разницей, что омыпению подвергают 10 r (0,0263 моль) 3-(М-(бензолсульфонил)N-(2"цианоэтил)амино)-9-(2-цианоэтил}

1,2,3,4-тетрагидрокарбазола.Получают. таким образом 7,57 г (683 теории) кристаллического продукта в качестве натриевой соли. Т.пл. 160-165 С. Rf

=О, 44 -СН рС1д: CHyOH=95 5.

Аналогично примеру IА получаются приведенные в табл.1 соединения

7 1438609 8

Айалогично примеру 1Б из соедине- табл.2 соединения ний табл.1 получаются сведенные в

Таблица 2

СООН

При- Х мер

Выход, Ж

Точка плавления, С

Значение Rf

5Б Cl 89,5 0,61 СН С1 . СН ОН=9:1

150 (натриевая соль}

6Б F 98,5 О, 57 СНдС1 . СН ОН=9: 1

160-!70 (натриевая соль) СНЗ 95

0,53 СН С1 . СН ОН=9:1

150-60 (натриевая соль) анно, r изомер А (:ООН

40 изомер Б

СН С1 .СН СООН 100: 2

СООН

„NHSO, (изомер А) С00Н

Пример 8. 3- -(4-Фторфенилсульфонамидо) -9- (2-карбоксиэтил) -1, 2, 3,4-4а-т,9а-т-гексагидрокарбазол (изомер А) и 3- -(4-фторфенилсульфонами30 до) -9- (2-карбоксиэтил)-1, 2, 3, 4„4а-с, 9а-с-гексагидрокарбазол (изомер Б) 5 r (0,0114 моль) натриевой соли

3-(4-фторфенилсульфонамидо)-9-(2карбоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола растворяют в 50 мл трифторуксусной кислоты и к этому раствору при О С порциями прибавляют 5,01 г (0,08 моль) цианоборана натрия. Температуру реакционной смеси повышают до комнатной, разбавляют водой и экс- . трагируют 200 мл этилового эфира уксусной кислоты. Уксусноэфирную фазу дважды экстрагируют 100 мл 2 н.натроного щелока, значение рН соединенных фаз натрового щелока доводят до 5 и труды экстрагируют 150 мл метиленхлорида, высушивают сульфатом натрия и в вакууме тщательно упаривают, Остаток подвергают хроматографии на колонне, содержащей 500 г силикагеля (0,040-0,063 1 с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида/ ледяной уксусной кислоты в соотношении 100:l. Получают две фракции, из которых после упаривания получают

2,87 г (60,2Х теории) изомера А и

0,7 г (14,9Х от теоретического) изомера Б в качестве твердой пены, Rf изомера (А) : 0,24

Rf изомера (Б): О, 14.

Пример 9. 3-Д-(Бензолсульфонамидо)-9-(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4, 4а-т,9а-т-гексагидрокарбазол (изомер А) и 3-g-(бензолсульфонамидо)-9(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-4а-с,9а-сгексагидрокарбазол (изомер Б) 1438609 изомер Б

Rf изомера Б: 0,20

Н

ХБ02 — (изом р Б) Аналогично примеру 8 зосатанавли-. вают 1,18 г (0,0028 моль) натриевой соли 3-(бензолсульфонамида)-9-(2-карбоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидракарбазола. После. хроматографии получают - две Фракции. из которых упариванием получают 0,45 г (40% теории) изомера

А и 0,2 г (18X теории) изамера Б в виде твердой пены.

Rf изомера А:0,4

СН С1 :СН9СООН 100:4

29

Rf изамера Б: 0,22

Пример 10, 3-»-(4-Иетилфе.нилсульфанамида)-9-(2-карбоксиэтил) 1,2,3,4,4а-т,9а-т-гексагидрокарбазол (изомер А)

Н, WSO2 СН, ) N ц

ЗО (изомер А)

СО0Н

3-g- (4-метилфенилсульфаниламидо)— (2 карбоксиэттнл) 1 9 3 9 9 а с 9 гексагидрокарбазал (изамер Б) H. H SO> СН, 1 н

Аналогично примеру 8 восстанав, ливают 18,06 г натриевай соли 3-(4-метилфенилсульфонамидо) -9- (2-карбоксиэтил) -1, 2, 3, 4-тетрагидрокарбазола.

После хроматографии получают две. фрак

Я) ции, из которых путем упаривания получают 3,65 r (20X теории) иэомера А в качестве кристаллического остатка (т,пл. 156-162 С) и 1,11 г (6X теории) изомера Б в виде твердой пены.

Rf изамера А: 0,39

СН С1 -.СН СООН 100,2

Пример 11. 3-(4-Хлорфенилсульфонамидо) -9- (2-карбоксиэтил) -6фтор-1 2, 3, 4-тетрагидрокарбазол.

А. 3-(И- (4-Хлорфенилсульфонил) -Ы(2- ци анс э тил) амин о1-9- (2-циано э тил)—

6-фтор-,2,3,4-тетрагидрокарбазол.

Повторяют пример 1А с той разницей, что используют 3,4 r 4-(4-хлорфенилсульфонамидо)-б-фтор-1,2,3,4тетрагидрокарбазола, Получают таким образом 27,6 r (61% теории) продукта в виде твердой пены.

Rf = 0,25 толуал:этиловый эфир уксусНОй кислОты 8:2.

Б. 3-(4-Хлорфенилсульфонамицо)-9(2-карбаксиэтил)-б-фтор-1„2,3,4-те-. трагидрокарбазол.

Повторяют пример 1Б с той разницей, что омылению подвергают 27,6 г

3-fN-(хлорфенилсульфонил)-И-(2-цианоэтил) †ами)-9-(2-цианоэтил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола.. Получают таким образом 25,6 г (100% теории) кристаллической натриевой соли, т.пл.

118-130 С. Rf=O 52 СН С1 . СН ОН=9:1.

Пример 12. 9-(2-Карбоксиэтил}4 †(4-фтарфенилсульфонамидометил)-1,2, 3„4-тетрагидрокарбазол.

А. 9-(2-Цианоэтил)-4-jN-(4"фтарфенилсульфоиил)-N-(2-цианоэтил)-амина". метил -1,2,3,4-тетрагидрокарбазол.

ПОВтОряют пример 1А с тОЙ разин» цей, что 0,8 г 4-(4-Фторфенилсульфонамидометил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола подвергают взаимодействию с акрилонитрилом. При этом получают 0,91 г (88% теории). продукта в качестве масла. Ы =0,37 толуол.:этиловый эфир уксусной кислоты = 8:2.

Б, 9-(2-Карбоксиэтил)-4-(4-фторфенилсульфонамидометил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол.

Повторяют пример 1Б с той разницей, что амылению подвергают 0,91 г

9-(2-цианоэтил)-4-1 N-(4-Фторфенилсульфонил)-N-(2-цианоэтил)аминометил)1,2,3,4-тетрагидрокарбазола. Получают таким образом 0,77 r (89% теории) кристаллического продукта в виде натриевой соли. Т.пл. 160 С. Rf 0,57

СНЕС 1. СНЛ=9:1.

Пример 13. (+)-3-(4-Фторфенилсульфанамидо)-9-(2-карбоксиэтил)-!

929394-тетрагидракарбазол.

5,16 г {0,015 моль). {+)-3-(4-фторфенилсульфониламидо)-1,2,3 4-тетрагидрокарбазола растворяют в 200 мл

1438609

Таблица 3

0,0l

0,01

0,03

5Á

0,03

8 (изомер А)

8 (изомер Б)

9 (нзамер А)

9 (изомер Б) О,!

О,З

0,01

0,l

А" (сравнение), ° l

11 сухого диметилформамида в атмосфере азота и к этому раствору порциями прибавляют 0,5 г (0,0165 моль) гидрида натрия с 20% веретенного масла, Ио окончании образования водорода к

5 реакционной смеси прибавляют 2 мл (0,03 моль) акрнлонитрила. Размешивают в течение l ч при комнатной температуре, затем еще раз добавляют

0,5 мл акрилонитрила и в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают. Разбавляют добавлением л этилового эфира уксусной кислоты и водой трижды экстрагируют. Уксусноэфирную фазу, сушат сульфатом натрия и упаривают, Получают таким образом 7,8 r сырого продукта, который подвергают хроматографии на колонне с силикагелем (0,063-0,2 мм} с использованием в качестве элюента смеси толуола/ этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1. Получают фракцию, из которой упариванием получают 5,8 г (86% теории) моноцианоэтилового сое- 25 динения в виде твердой пены, которое согласно примеру 1А переводят в бисцианоэтильное соединение.

Б. (+)-3-(4-Фторфенилсульфонами" до)-9-{2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-тет- 30 рагидрокарбазол, 5,8 г (0,0128 моль) продукта согласно стадии А растворяют в 60 мл изопропанола. К этому раствору грибавляют 130 мл 10%-ного раствора едкого кали, в течение 16 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу в вакууме сгущают и при интенсивном размешивании подкисляют, каплями добавляя концентрированную соляную кислоту. Промывают водой и в вакууме тщательно высушивают. Получают

4,4 г {86,6% теории) целевого продукта. Т,пл 85-95 C, показатель вращения: (Ы1 = 42,55 (СНС1 ).

Ы o

Пример 14. (-)-3-(4-Фторфенилсульфонамидо) -9- (2-карбоксиэтил)—

1,2,3,4-тетрагидрокарбазол. 50

А, (-)-3-gN-(4-фторфенилсульфонил)-N-(2-цианоэтил)амино)-9-(2-цианоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол.

Получение целевого продукта осуществляют аналогично примеру 13Б. Выход 86,2i- теории, т,пл. 85-95 С показатель вращения: (М, -37,83 (СПС1„).

Фармакологический опыт, Для определения задерживающего агрегацию тромбоцитов действия использовали крс.вь здоровых мужских и женских пробандов. Б качестве антикоагулянта 3,8%-ный воднь-й раствор цитрата натрия смешивали с кровью в соот» ношении 1:9. Из этой крови цечтрифугироваииe» пол - зли богатую тромбоцитами цитратную плазму.

0,8 мл этой плазмы и 0,1 мл раствора активного вещества при 374С подвергали предварит чьной инкубации.

Затем турбидиметрией в агрегометре при 37 С определяли агрегацию тромв боцитов, Для этого к предварительно инкубированной пробе в качестве вызывающего агрегацию агента прибавляли 0,1 мл коллагена, За период 6 мин регистрировали изменеьшя оптической плотности и по истечении 6 мин определяли степень задержки в % по сравнению с контролем.

Результаты опыта сведены в табл.3.

Активное ве" 1 Предельная кояцанщество соглас" трация задержки, но п имеру (мг/л) Получение осуществляют аналогично примеру 13А.

Б. (-) -3" (4-Фторфенилсульфонамидо)-9-(2-карбоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол, "Торговый продукт Зулотробаи который имеет формулу

Ъ

I . о (.) ЗОРН-СН;СН О ОСН,СОой

13 1438609

i4

Соединения I относятся к категории или их солей щелочных металлов, о тмалотоксичных веществ, лич ающийся тем, что соединение общей формулы II

М

Формула изобретения

5 (СН2)У NH-Я3 — Н

29 2 2 (СН,1, Редактор Н.Киштулинец Техред И.Ходанич

Корректор С Шекмар

Заказ 5972(58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3-35, Раушская над., д. А/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных индолсульфонамидо общей формулы I

R -(cv 1„— н — о — р (сн, „

p Rq

СООИ ,, где R - водород или галоген;

Rq — фенил, незамещенный или замещенный в пара-положении галогеном или низшим алкилом;

R и Rq - вместе образуют простую химическую связь или оба означают водород Х вЂ” j или 23

7 - Оили

10 где R,Ry Х и Y имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с акрило- нитрилом в среде инертного растворителя, полученное при этом соединение омыляют и выделяют соединение I, где

Ry и R вместе образуют простую химическую связь, или его подвергают гидрированию в присутствии кислоты и восстановителя с получением соединения Т, где Rp e Rq вместе означают водород, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли щелочного металла, или смеси изомеров, 25 или отдельных изомеров.