ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4028009/23-04 (22) 27,08.86 (31) Р 3601226. 2 (32) 17. 01. 86 (33) М (46) 23, 11.88. Бюл, У 43 (71) Байер АГ (ЭЕ) (72) Зигфрид Гольдманн, Фридрих

Боссерт, Ганс Юрген Хр, Хильмар

Бишофф, Вальтер Пульс, Дитер Петцинна, Клаус Шлоссманн и Иоахим Бендер (РЕ) (53) 547.83.07(088.8) (56) Патент СССР no заявке

И 3865401/23-04, кл.С 07 D 491/048, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЛИПЩРОПИРИДИНЛАКТОЛА (57) Изобретение относится-к гетероСЮ 4.С 07 9 307/32, 491/048, А 61 К 31/535 циклическим соединениям, в частности к получению производных дигидропиридинлактала формулы (1) которые обладают биологической ак гивностью. Цель изобретения вЂ” выявление нового более активного соединения, Получение его ведут бромированием замещенного конденсированного с пириди- I новым кольцом пятичленного лактона в среде инертного растворителя в присутствии основания с последующим гидролизом. 1 табл.

1440345

Hg C

Нс 000 ,Н30 Z

Соединение

Предлагаемое

Известное

Изобретение относится к получению новых соединений, имеющих ценные фармакологические свойства, в частности к способу получения производных ди гидропиридинлактола общей формулы

R О (H cj Hñî,с

О 10 н>е

С2Н5 где R - фенил замещенный хлором.

Цель изобретения вЂ” получение нового пиридинсодержащего соединения с улучшенной биологической активностью.

Пример. Йзопропиловый эфир

4-(2-хлорфенил)-1- этил-7-окси-2-ме-. тил-5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро(3,4-Ь)пиридин-3-карбоновой кислоты

I сн

1 30 с"3 60 ммоль диизопропиламина подают в

100 мл тетрагидрофурана. При 0 С, подавая азот, добавляют 50 ммоль бутиллития. Затем охлаждают до -78 С . и каплями прибавляют раствор 50 ммоль изопропилового эфира 4- (2-хлорфенил)-1-зтил-2-метил-5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро(3,4-Ь)пиридин-З-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране. Переме- 40 шивают в течение 15 мин при -78 С и с помощью азота этот раствор перекачивают в раствор 50 ммоль брома и

50 мл тетрагидрофурана, после чего незамедлительно прибавляют 50 ммоль 45 циклогексана. Раствору дают нагреваться до комнатной температуры, сгущают, растворяют в диметилсульфоксиде и до начинающегося помутнения прибавляют вьду.Оставляют стоять в течение 12 ч, осаждают с помощью воды и целевой продукт выделяют хроматографией на силикагеле с применением смеси хлороформа и метанола (соотноление 9:1). Выход: 90% теории, т.пл., 145-147 С.

Биологические исследования..

Действие соединений по снижению глюкозы в крови исслвцуют на крысах2 самцах вида Вистар весом между 150 и 170 г. Для этой цели 18 ч до аппликацин веществ определяют вес жи вотных, которые подразделяются на группы, каждая из которых включает шесть животных. Исследование проводят натощак.

Непосредственно.до аппликации исследуемые вещества растворяют в чистом диметилсульфоксиде и полученный раствор дают внутривенно через хвостовую вену. Контрольным животным дают только чистый диметилсульфоксид.

30, 60, 120 и 180 мин после аппликации иэ ретроглазничного веноэного сплетения каждой крысы берут 30 мкл крови, которой добавляют 0,3 мл (0,16%) уранилацетата для удаления белков.

После центрифугирования к надосадочной жидкости дзбавляют оксидаза и содержание глюкозы определяют фотометрическим путем с использованием

4-аминофеназона в качестве реагента.

Оценка результатов осуществляется при помощи т-теста согласно Студенту, Как предел значимости берут р < 0,05.

Те вещества, которые у крыс в определенный момент времени вызывают по меньшей мере 10%-ное снижение концентрации глюкозы в крови по сравнению с контрольной группой, которой дают только чистый диметилсульфоксид, считаются активными.

В таблице указаны найденные изме- нения концентрации глюкозы в крови в процентах к контрольной концентрации.

Снижение концентрации глюкозы В крови % ° к контрольной концентрации прн дозе 0,3 мг/кг (внутривенно) Сложный иэопропиловый эфир

4-(2=хлорфенил)-1-этил-2-метил-ь

-5-оксо-1,4,5,7-тетрагидрофуро(3,4 -6)пиридин-3-карбоновой кислоты.

144034>

Как видно иэ таблицы, предлагаемое соединение обладает повышенным действием по снижению концентрации глюкозы в крови по сравнению с известным.

R О (Н С) НСОдС

Формула изобретения

Способ получения производных дигидропиридинлактола общей формулы 10

В О (н c) унсо, С где Е имеет указанное значение, подвергают бромированню в среде

15 инертного растворителя в присутствии основания с последующим гидролиэом, Составитель С. Марголина

Техред M.дидык Корректор М. Васильева,Редактор С. Патрушева