Способ получения производных хинона
Изобретение касается производных хинона, в частности получения соединений общей формулы НО-С(О)- -С(СНз)СН-СНа- СНг-С(ГН) . CH-CHj In,С С(СНз)( -С(ОСНз) СУ, где X -.ОН; У п 1-5, оказывающих лечебное действие при сердечных заболеваниях. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединений .ф-л (СН з)(ОСН з)-С(ОСНз)СУ; HOf CHj-CH C(CH3)-CH }„СН4-СН C(CH,)-C(0)-OR, где X, Y, п указаны; R - Н или низший алкил, в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса, Новые вещества проявляют антитромбоцитное влияние и тормозят активность фосфолипазы AU на 55% при концентрации 4 ммоль и токсичности LD50 100 мг/кг. 3 табл. О)
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3900664/23-04 (22) 30.05,85 (31) 111555/84 (32) 31.05.84 (33) ЗР (46) 30.11.88. Бюл. Р 44 (7 1) Эйсай Ко, Лтд, Нагоя 10ниверсити (1Р) (72) Такаикн Озава, Иоримицу Нисикими, Хироси Сузуки, Иосихару
Симомура, Исао Ямацу, Синиа А6е, Хироси Ямада, Тору Фудзимори и Таданобу Такамира ()Р) (53) 547.567.07(088,8) (56) Патент Великобритании Р 2055097, кл. С 07 С 50/06, опублик.
1981.
J. ЬаЬ. Clin. Med. 1964, 64, р. 548-559. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ХИНОНА
„„SU ÄÄ 1442068 А 3 (51)4 С 07 С 50/06, 46/06 59/68 (57) Изобретение касается производ- ных хинона, в частности получения соединений общей формулы НО-С(0)-С(СНэ)=СН-СН - 1 СН -С(СН,) =
- СН-СН| j С =С(СН,)-СХ-С(ОСНQ—
-С(0 И,) = C), rye : —. OH; У = 0СН„ и = 1-5, оказывающих лечебное действие при сердечных заболеваниях. Цель изобретения — создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденса ией сое инений
:ф-л Н=С(СН 3)-СХ=С(ОСН g-С(ОСНОВ) СУ;
НО ГСН -СН=С (СН 3) -СН g г „CH ф-CH
=С (СН z) -С (О) -OR, где X, Y, .n указаны;
R — Н или низший алкил, в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса. Новые вещества проявляют антитромбоцитное влияние и тормозят активность фосфолипазы А на 55Х при концентрации
4 ммоль и токсичности ЬР д 100 мг/кг.
3 габл.
1442068
Изобретение относится к способу получения производных хинона общей формулы
Х
СНБО - СНэ СН
I
СН О (СНр-СН С вЂ” СНр)ц — СН -СН* С-СООН
1 у где Х - оксигруппа;Y — метоксигруппа; и — целое число, равное 1-5, 10 которые могут быть применены в качестве лечебного. средства при сердечных заболеваниях, а также оказывают тормозящее действие на активность
t фосфолипазы и антитромбоцитное дей- 15 ствие.
Цель. изобретения — получение новых производных хинона, обладающих повышенной активностью.
Пример 1. 6-(7-карбокси-3- 20
-метил-2,6-октадиенил)-2,3,4-триметоксч-5-метилфенол.
Растворяют 5 г 2, 3, 4-триметокси-5-метилфеHDJIR в 10 мл бензола и добавляют к полученному раствору
10 г алюмосиликата. 1,8 г Я-окси-2,6-диметил-2,6-октадиеновой кислоты растворяют в 4 мл бензола и добавляют к указанному раствору. Полученный раствор выдерживают в течение 2 ч _#_ при 40-50 С, после чего реакционную смесь фильтруют, осадок промывают диэтиловым эфиром, а фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. .35
Концентрат подвергают очистке с помо« щью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь эфира и н-гексана. Получают 1,3 г целевого соединения в виде бесцветной q0 маслянистой жидкости.
Пример 2. 6-(11-карбокси-3,7-диметил-2,6,10-додекатриенил)
-2,3,4-триметокси-5-метилфенол.
5 г 2,3,4-триметокси-5-метилфенола раствсфяют в 10 мл бензола и добавляют к полученному раствору 6 г силикагеля (Wakogel С-200) и 3 г хлористого цинка. 2,4 г этил-2-окси-2,6, 1О-триметил-2, 6, 10-додекатриено-50 ата растворяют в 5 мл бензола и добавляют этот раствор к полученному раствору. После взаимодействия в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесв фильтруют и осадок промывают дизтиловым эфиром.
Фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Концентрат растворяют в
50 мл этанола и добавляют к раствору
3 r каустической соды. После кипячения в течение 30 мин с обратным холодильником реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и бензола.
Получают 1,7 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости. с
Пример 3. 6-(15-карбокси-3, 7, 11-триметил-2, 6, 10, f 4-гексадекате траенил) -2, 3, 4-триметокси-5-метилфенол.
5 r 2,3,4-триметокси-5-метилфенола растворяют в 5 мл бензола и добав— ляют к полученному раствору 6 г силикагеля (Makogel С-200) и- 3 r хлористого цинка. 3 r 16-окси-2,6, 10, 14-тетраметил-2,6, 10, 14-гексадекатетраеновой кислоты растворяют в 5 мл бензола и добавляют этот раствор к полученному ранее раствору. После взаимодействия в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и промывают осадок диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют.
Концентрат очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь эфира и н-гексана.
Получают 2,1 r целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, Пример 4. 6-(19-карбокси-3,7,11,15-тетраметил-2,6,10,14,18-эйкозапентаенил)-2,3,4-триметокси-5-метилфенол, Процесс ведут аналогично приме-. ру 1. В качестве исходных материалов используют 5 r 2,3,4-триметокси-5-меФилфенола и 3,2 r 20-окси-2,6, 1014, 18-пентаметил-2, 6, 10, 14, 18-зйкоэапентеновой кислоты.
Получают 2,8 г целевого соединени, в виде бесцветной маслянистой жидкости.
Пример 5, 6-(23-карбокси-
-3,7, 11, 15, 19-пентаметил-2,6,10.,1418,22-тетракозагексаенил) -2,3,4-триметокси-5-метилфенол.
1442068
Процесс ведут аналогично примеру 1. В качестве исходных материалов применяют 5 r 2,3,4-триметокси-5-метилфенола и 3,5 r 24-окси-2,6, 1014,18,22-гексаметил-2,6,10,14, 18,22/ тетракозагексеновой кислоты.
Получают 2,5 r целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, В табл. 1 приведены физико-химические характеристики предлагаемых соединений по примерам 1-5.
Предлагаемые соединения оказывают ярко выраженное тормозящее действие на активность фосфолипазы, а также антитромбоцитное действие, что позволяет испольэовать их в качестве антитромбоцитных, совместимых с кровью агентов и лекарственных препаратов для лечения различных сердечных заболеваний, В частности они могут быть использованы для лечения и/или профилактики сосудистых заболеваний мозга, таких как Т1А (transiens iscbenus
attac) цереброинфаркт (trombi and
emboli) и церебральный артериосклероэ, послеоперационного тромбоза, гаструляции и возникающих при опера циях нарушений тока, крови, а также циркуляции крови вне организма, нарушений периферийного тока крови, :вызываемых гаструляцией или сужением артерий конечностей, например, болезни Бюргера, артериосклероэа obillterans SLE и болезни Raynoud, застойной недостаточности, сопровождаемой отеком, гиперемии легких или hepatomegaly, сердечных заболеваний, таких как стенокардия и инфаркт миокарда.
Кроме того они эффективны при предупреждении рецидивов перенесенных заболеваний и лечебно-восстановительном курсе после этих заболеваний, а также при лечении и/или предупреждении воспалительных заболеваний, например, различных ревматических заболеваний, Пример 6. Тормозящее дейст-. вие на активность фосфолипаэы А .
Для выяснения эффективности испольэуемых соединений их вводили в исследуемую систему, после чего определяли активность фосфолипазы А, измеряя с помощью высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии концентрацию миристиновой кислоты, выделяющейся под действием фосфолипазы иэ субстрата (миристиллецитина).
Для сРавнения использовали goQ
Соединение Б
0Н
Щ О
СООн снбо оси
Соединение В
CHUG
СН30
ОСН3
ОООН
Полученные результаты приведены в табл. 2.
Из табл. 2 видно, что исследуемые .соединения гораздо сильнее тормозят активность фосфолипазы А, чем CoQ
Пример 7. Антитромбоцитное
2б действие на тромбоциты человека.
Подавление агглютинации тромбоци тов человека соединениями изучали в опытах in vitro. Тест на агглютинацию тромбоцитов осуществляли с исщ0 пользованием РАЯ (тромбоцитоактиви,рующего фактора, 1-алкил-2-ацетил:-Sn-глицеро-3-фосфолипина), коллагена и аденозиндифосфата в качестве инициаторов.
Получение PRP (плазмы, обогащенной тромбоцитами).
9 о6.ч. крови из плечевой вены здорового мужчины смешивали с 1 об,ч, 3,8Æ-ного раствора цитрата натрия.
40 Кровь центрифугировали при факторе
100 х в течение 8 мин, собрали надосадочную жидкость и отделили РКР.
Определение агглютинации тромбо-. цитов.
45 К 0,2 мл приготовленной PRP добавляли 25 мкл испытуемого раствора различной концентрации и выдерживали смесь в течение 3 мин при 37 С, после чего добавляли к ней для инициирова5 ния агглютинации 25 мкл раствора инициатора ° PAF, коллаген и аденозиндифосфат в качестве инициатора добавляли в таком количестве, чтобы конечная концентрация их составляла
100 нг/мл, 1 мкг/мл и 5 мкмоль соответственно. Агрегацию тромбоцитов определяли с помощью агрегометра.
Эффективность испытуемых соединений оценивали по сравнению с использовав1442068
ОН
СН3о
СООН
ЕНЗО
Соединение Д
ОН
СН30
СООН
СН О
Соединение Е
СН30
СН30
СООН
OCHg
Из табл. 3 видно, что предлагаемые соединения оказывают гораздо более сильное антитромбоцитное дейст.ие, чем СоЦ „ .
Испытания на токсичность.
Для определения острой токсичности соединений Б-Е вводили орально самцам мышей вида ddy весом примерно
25-30 r. Определенная средняя смертельная доза. (ЬЭ ) составляла не менее SOO.ìã/êã. Соединения Б-Е вводили в хвостовую вену 10 мьппей в количестве 10, 30 и 100 мг/кг.
При этом все мыши выжили, что означает, что 1Ю, каждого из соединений не ниже 100 мг/кг.
Предлагаемые соединения оказывают тормозящее действие на активность фосфолипазы, а также антитромбоцитное действие. Поэтому на их основе могут быть приготовлены лекарства, такие как антитромбоцитные, совместимые с кровью препараты, а также лекарственные препараты для лечения и/или профилактики сердечных или воспалительных заболеваний, включая и ревматические заболевания. Это могут быть препараты для орального или шейся индифферентный средой, содержащей РВР.
Испытывали следующие соединения:
Соединения Б и В;
Соединение Г
Полученные результаты приведены в табл. 3. парентерального, например, внутримышечного, подкожного введения, в виде свеч. Дневная доза предлага5 емых соединений для взрослых может составлять 10-1000 мг, предпочтительно 50-500 мг, в зависимости от заболевания, состояния и возраста пациента.
На основе соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены самые различные формы лекарственных препаратов, например, таблетки, гранулы, порошки, капсулы, растворы для инъекций или свечи. Все эти препараты получают известными способами.
Так, например, твердые препараты для орального введения могут быть
20 получены путем смещения активного соединения или соединений с индифферентнымн составными частями лекарства и, при необходимости, связующими, дезинтегрирующими агентами„
26 смазывающими веществами, красителями и корректирующими добавками и последующего формования приготовленной смеси в таблетки, таблетки с оболочкой, гранулы, порошки или капсулы. - чр Примерами индифферентных составных частей лекарства являются лактоза, кукурузный крахмал, сукроза, сорбитол и кристаллическая целлюлоза. Примерами связующих являются поливиновый спирт, поливиноиловый эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагант, желатина, шеллаковый воск, оксипропилцеллюлоза, оксипропиловый крахмал и поливинилпирролидон. Примерами дезинтегрирующих агентов являются крахмал, агар, порошкообразный желатин, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, гидрокар бонат натрия, цитрат кальция, декстрин и пектин.
Примерами смазывающих добавок являютея стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и гидрированные растительные масла. 0 При получении предлагаемых лекарственных препаратов могут быть исполь. зованы фармацевтически приемлемые красители. Примерами корректирующих добавок являются порошок какао, экстракт перечной мяты, ароматичные кислоты, масло перечной пяты, камфора
Борнео и порошок корицы. Приготовленные описанным способом таблетки или гранулы могут быть покрыты оболочкой
1442068
Сн3О
Сн,о
37
9
40 где Х и Y имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соедиЭО нением общей формулы из соответствующего материала, например, сахара или желатина.
Препараты для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций могут быть приготовлены путем добавления к активному компоненту или компонентам вещества для задания нужного рН, растворителя или растворителей, диспергаторов, буферирующих добавок, стабилизаторов и консервирующих добавок и последующей обработки смеси обычным образом.
Пример 8. Капсулы, r:
Соединение Б 5 15
Иикрокристаллическая целлюлоза 80
Кукурузный крахмал 20
Лактоза 22
Поливинилпирролидон 3
Иэ вышеперечисленных компонентов готовят обычным образом гранулы, которые затем упаковывают в капсулы из твердого желатина, H p и м е р 9. Препарат для 25 инъекций, г:
Соединение В
Nikkol НСО-60
Кунжутное масло
Хлористый натрий
Пропиленгликоль
Фосфатный буферный раствор (0,1 И, рН 6,0) 100 мп
Дистиллированная вода до 1000 мл 35
Смешивают соединение В, Nikkol
НС0-60, кунжутное масло и половину от общего количества пропиленгликоля и нагревают смесь для растворения до 80 С. Фосфатный буферный раствор, 4q хлористый натрий и вторую половину пропиленгликоля, предварительно растворенные в дистиллированной воде, нагревают до 80 С и добавляют к перному раствору, получая л результате раствор общим объемом в 1000 мл.
Приготовленный водный раствор разливают в ампулы по 1 мл, ампулы запаивают и стерилиэуют при повышенной температуре.
Формула изобретения
Способ получения производных хинона общей формулы
X 3O - 3 Ся СН, ! 1 1 (ХдО -, (СН з- СН С вЂ” g)n — СН - СН С- COOH Y где Х вЂ” оксигруппа;
Y — метоксигруппа; п — целое число, равное 1-5, отличающийся тем, что соединение общей формулы
СН3 !
НО - (СН,— СН=С вЂ” СН,) дгде и -имеет укаэанное значение;
R - -водород или низший алкил в присутствии катализатора ФриделяКрафтса.
10 х
4«Ъ а
Ю
СеЪ
Ch а
С Ъ
4«Ъ
СВЪ
В
СЧ
3 о
0Ъ
В а
6 Ъ
° В Ф ° х х»
С«4 а
Ф ФЕ а
l6
33
ССЪ
С«\
В
333
СЧ O
СЧ
«ВЪ
В
4«Ъ л х
4Ч
СГС
СВЪ
В
1 о
О\ а е
° В о ф
° О о еО а
I6 .0
О
С0 о
° ° л х
4«Ъ
В
I6
0а
В
ССС
° В ф оФ
° е
Ъ.»
СеЪ
В
СЧ
° о л х
«0 л х
С«Ъ о ф а
0а
ССЪ е
О
an
° Ф х
ФЪ е ф л х
СЪ
В ф
ВФ
«СЪ ф
° В
7f
t» ф
6 еЪ
В и
l0
6Ъ
В
Ч3
° В о м ло и
«0
Ф
Ы
ССЪ
С0
В
Ф
° В х
С«Ъ
Ф
l6
40 л о
Се\
Ф
an
P.
С Ъ
CC
4"Ъ
0Ъ
4п оФ
4«Ъ
0а а
Се«
° В
Й
В,Ф
44Ъ
4 Ъ
СЧ ф. 6
° С
«е
4«Ъ
СЪ ев л
С«3
В
46
Се)
С0 а
° б ° а е е х
4«Ъ о
I6
ВФ еО
° о
В
С Ъ л
333
В ф
«О
О
«6 о л л
343
3» СС ф В
6 63
ВЪ ее
° ф
Х Csa е В а °
Фе
СО
Ое а х
С Ъ
Ch а
СеЪ
° В л х
СеЪ
° е
6I с е0 л
В
4"Ъ о л х
l6
«0
ВФ
° о
« °
Е
6 3 х
СЧ
CaI
СВС
Ф
Се»
° е л х
СВС
В
6l
ВФ еО
В ф
«0
СЧ еО а
ССЪ х
С Ъ
l6 м3 л л
° В л
Й
ВЪ и ф
О
В
СЪ
«0
В
ВЪ х
СЧ
63
СЧ
4 Ъ
В
С«Ъ
ВЬ
«s о
60 е«Ъ
Ев
Ф
С0
6 Э
3В
СЧ а 63
СЧ
Се«
Ф
4«Ъ
° » л« а
l6
° 0 оФ
С Ъ
С3а
В о
Еа е о х
an
Н е«
° Ф ло
Ы
С Ъ
В
С6
04
ССЪ о
4«Ъ
04
Ы
3»
I0
ВЪ х
В и ое
Ф
° «
«СЪ о ф
СЧ, 60
° В х
4 Ъ а ф е
4Ч
° В л х
4«С
В
6l
В
СЧ
В
° СЪ
С«Ъ о
СЪ
° Ф
Ф$
С»
ВЪ
Ф
°,Э е
4«Ъ о
ССЪ
С3
«О
° а х
64 ф еО
Со, Ф
СеЪ
° В л х
° е х
С«Ъ
6l е
С«е
Ъ
° а л х
СеЪ о ф л
an
Ф
Ю» евь х
С«Ъ
В
I6
4«Ъ
° е
В
СЧ
6l
«О
\ Ф о
С есЪ
В х
С«Ъ
° « ф х
О
СЧ
«
В
6s
«0
С о е ее л л х
СЪ
В
С0
)Ф ССЪ
С о «о о
an
Csa
О
ССЪ л.Л СВС
Ch 0a
В ° л
Се\
0Ъ
С Ъ л
Се)
СЪ
С л
С0
СЪ
В» с3а
СЪ л
«а о ж
С«Ъ
Ф о
Cs х а
«3
Ф о ве х а«а
° ее
О
СЧ Ф еее
«Ф Isa
40 Ве
С Ъ «.3 о ж
3 и
Ю
I0
С«Ъ
Ю л
С« е
С0
«СЪ
О
О
CO
СЪ
«6
«СЪ е
СЧ
С«Ъ! е
I 04 е
I s В и . л 333 4«Ъ е\ ф ве С Ъ ° « 4Ч ° Ф х о6 an Се» В N Ф ЕФ е е Л х я в 6 ф ВЪ В х Л е» 4J ° а М» И 4«Ъ х ф СеС о еО В л х 4«С Ф а6 С Ъ В ° В л х 4«4 6S .г С о . ° Ф х С«Ъ а С0 ССЪ ° е 1442068 ° В х 4«Ъ » ф С С«Ъ ° Ф м 3» С0 6 е 3 х СЧ а el СЧ, СеЪ В «е\ ло х СеЪ В ф о/ бЪ Ch В С«Ъ ° Ф л х С«С Ф ° Ь ос С3а Се« С«4 ф 4еЪ В «е ° В л% Ж ССЪ В l6 еае ф л 6Ъ СВС C«I I о 0Ъ В е о Х ео В 6l с 44Ъ о «В an л 60 Х а 4«Ъ еО а ° а « Х О ° ° ф 0 еа л 4п х еО «О В о есъ 46 ° е 0Ъ ФЪ Х о Ф е л ф 4«Ъ а В МЪ ф ог 6Ъ Л о СЪ 1442068! Таблица 2 Конечная Соединение 24 56 Con 10 100 Т а блица 3 Степень агглютинации, Ж Соединение РАУ Коллаген 12,9 21,4 21,6 Б 24,8 -36,8 69,6 38,4 100 24,2 51,6 200 4,5 В 9,0 23,8 26,0 13 5 39,3 100 21,3 51,5 200 45,4 т 3,03 28,1 10,7 75,8 32 5 100 200 23,0 45,4 5,0 5,9 6,7 15,8 100 26,3 49,0 200 50 8,1 Физиологический раствор поваренной соли Концентрация, мкмоль концентрация, мкмоль Активность фосфолипазы Р,, 7. Апеновиндифосфат 1442068 14 Продолжение табл.3 Степень агглютинации, Х Соединение Коллаген 100 12,8 30,2 14,0 200 59,8 23,1 CoQ 8,0 6,5 87 100 18,7 200 19,0 11,3 Составитель P. Марголина Техред А.Кравчук Корректор Л. Пилипенко Редактор Л. Пчелинская Тираж 370 Заказ 6298/58 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 онцентрация, мкмоль ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Аденовиндн4юсфат
