Способ получения @ , @ -дифенил-4-арил-4-окси-1- пиперидинбутанамид-n-оксидов или их стереоизомеров

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению с/ ,о -дифенил-4-аршт-4окси-1-пиперидинбутанамид-Ы-оксидов формулы или их стереоизомеров, где Alk - СН -СНгили (СНз)-; R и R, - С ;,-С -алкил j Ar - фенил, возможно имеющий до 2 заместителей, выбранных из галоида и трифторметила, которые обладают фармакологическими свойствами . Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанными свойствами. Получение ведут N-окислением 10-50%-ным раствором или 3-хлорпербензойной кислотой исходного соединения в реакционно-инертном растворителе. 1 табл. § О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

И

РЕСПУБЛИК ЕМ i

1 :)К!ю

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

О R, 1

С вЂ -R г

С вЂ” АИ вЂ” N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTPM (21) 4028251/23-04 (22) 08.10,86 (31) 786566 (32) 11. 10. 85 (33) US (46) 07. 12.88. Бюл. Р 49 (71) Жансен Фармасетика Н.В. {BE) (72) Лауренс Валс (%.) и Людвиг

Пауль Кауманс (BE) (53) 547.822.3.07 (088.8) (56) Патент США 9 3714159, кл. С 07 d 87/46, 544-130, опублик.

1973.

Общая органическая химия./Под ред.

Н.В.Кочеткова..М. Химия, 1985, т.8, с. 18. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ o(, Ы-ДИФЕНИЛ-4i -АРИЛ-4-ОКСИ-1-ПИПЕРИДИНБУТАНАМИД-NОКСИДОВ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению Ы,Ы-дифенил-4-арил-4„SU„„34 3798 ц 4 С 07 Р 211/04//А 61 К 31/445 окси-1-пиперидинбутанамид-N-оксидов формулы или их стереоизомеров, где Alk

СН -0Hz — или -СН СН(СН )-; К, и Rz

С 1-С -алкил; Аг — фенил, возможно имеющий до 2 заместителей, выбранных из галоида и трифторметила, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель — разработка способа получения новых соединений, обладающих указанными свойствами. Получение ведут N-окислением 10-50%-ным раствором HzOz или 3-хлорпербензойной кислотой исходного соединения в реакционно-инертном растворителе. 1 табл.

1443798

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений — производных пиридина, в частности к способу получения соединений общей формулы

О и .81

С г ои

Q С вЂ” A1k N

At

10 или их стереоизомеров, где Alk — СН -СН - или -СН -СН(СН }--

R< и R — С -С -алкил;

Ar - фенил, возможно имеющий до

2 заместителей, выбранных из галоида 20 и трифторметила, обладающих антидиарейным действием.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Смесь из 26 5 г

4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-, Ы-дифенил-1-пиперидинбутанамида, 30

17, 1 г 30%-ного раствора перекиси . -1 0 водорода,. 200 r метанола и

315 r метилбензола перемешивают сначала в течение 20 ч при 60 С и затем в течение 96 ч при 70 С. Реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии (ЖХВД вЂ” жидкостная хроматография высокого давления )на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлор-4р метана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком (90:9:I по объему).

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из

I смеси 2,2 -оксибиспропана и небольшо-45 го количества метанола. Продукт отфильтровывают и сушат в кране для сушки с метилбензолом в течение

30 мин при температуре перегонки с обратным холодильником, подают 2,0 г (7%) транс-4-(4-хлорфенил)-4-оксиN,N-диметил-d,d-дифенил-1--пиперидинбутанамид-N-оксид, т.пл. 149,7 С.

Пример 2. Смесь из 21,5 r

4-(4-хлор-3-(трифторметил)-фенил)-455 окси-N,N-диметил-Ы, d-дифеиил-1-пиперидинбутанамида, 8,6 г 30%-ного раствора перекиси водорода и 260 г 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение 24 ч при 80"С. После охлаждения на ледяной бане осажденный продукт отфильтровывают и сушат, получают

10,4 г (46%) (А)-4-Р4-хлор-3-(трифторметил)фенил )-4-окси-N,N-дифенил1-пиперидинбутанамид-N-оксид, т,пл.

185,3 С.

Пример 3. Смесь из 20 r 4- 4хлор-3-(трифторметил)фенил1-4-оксиN,N-диметил-4,o(-дифенил-1-пиперидинбутанамида, 8 r 30%-ного раствора перекиси водорода и 240 г 4-метил-2пентанона перемешивают в течение 24 ч при 80 С, Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Осажденный продукт отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (90:

:10 по объему). Собирают вторую фракцию и злюент выпаривают. Остаток далее очищают путем капиллярной хроматографии (ЖХВД) на силикагеле, используя смесь гексана, трихлорметана, метанола и гидроксида аммония (45:50:5:0,05 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане. Продукт

/ отфильтровывают и высушивают, получают j,2 г (В)-4- Г4-хлор-3-(трифторметил)фенил 1-4-окси-N„N-диметил-Ы,olдифенил-i-пиперидинбутанамид-N-оксидсесквигидрат, т.пл. 152,9 С.

Пример 4. К перемешиваемому раствору из 133,0 г 4-(4-хлорфенил)4-окси-N N-диметил-, Ы-дифенил-1-пиперидинбуч анамида в 2000 r 4-метил2-пентанона добавляют 57,0 r 30%-ного раствора перекиси водорода. Все вместе перемешивают в течение 20 ч

0 при 80 С. После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровывают (фильтрат 1 отставляют в сторону) и кипятят в 4-метил-2-пентаноне. Нерастворившуюся часть отфильтровывают и фильтрат вместе с фильтратом 1 выпаривают. Остаток очищают с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Собирают вторую фракцию и элюент выпаривают. Остаток очищают дважды: сначала с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана, метанола и гидроксида аммония (90:9:1 по

10

55 з 144 объему) в качестве элюента, и затем с помощью капиллярной хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана, гексана, метанола и метанола, насыщенного аммиаком (45:45:9:

:1 по объему) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и элюент выпаI ривают. Остаток перемешивают в 2,2 оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 2,3 r цис-4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-d d-дифенил-1-пиперидинбутанамидN-оксид, т.пл. 146,6 С.

Пример 5. Смесь из 23 г 4-(4хлорфенил)-4-окси-И,N-диметил — 4,с(дифенил-1-пиперидинбутанамида, 12 г

50Х-ного раствора перекиси водорода, 200 r метанола и 320 г метилбензола с перемешивают в течение 24 ч при 60 С.

Реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией (ЖХВД) над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммонием (90:90:1 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси

2,2 -оксибиспропана и небольшого коt личества метанола. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в распылителе с метилбензолом и получают t,5 г (67) транс-4-(4-хлорфенил)-4-окси-N-диметил-, -дифенил-1-пиперидинбутанамидN-оксида. Точка плавления 150 С..

Пример 6. В перемешиваемый раствор из 20 г 4-(4-хлорфенил)-4окси-N,N-диметил-d,a — дифенил-1-пиперидинбутанамида и 260 г 4-метил-2пентанона добавляют 19 г 10Е-ного раствора перекиси водорода. Весь раствор перемешивают 96 ч при 80 С.

После охлаждения в течение ночи осадок отфильтровывают и обезвоживают.

Остаток очищают капиллярной хроматографией (ЖХВД) над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана, метанола и метанола, насыщенного аммонием (90:90:1). Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Продукт отфильтровывают, обезвоживают и получают 1,3 части (5X) транс-4-(4-хлорфенил)-4-оксиN-N-диметил-c(,d, — 1-пиперидинбутанамидN-оксида. Точка плавления 150 С.

Пример 7. B охлажденный (О С) и перемешанный раствор из 20 r 4-(4хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-d,Ыдифенил-1-пиперидинбутанамида и 200 г

3798 4 трихлорметана добавляют смесь из 10 г

3-хлорпербензойной кислоты и 300 r трихлорметана. Таким образом, полученную смесь перемешивают 4 ч в ледяной ванне. Реакционную смесь перемешивают 4 ч в ледяной ванне. Реакционную смесь последовательно промывают раствором карбоната калия и водой, после чего органический слой разделяют, выпаривают, обезвоживают и получают 2,1 части (9X) транс-4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-d cl-1-пиперидинбутанамид-N-оксида. Точка плавления 150 С.

Фармакологические испытания.

Испытание с касторовым маслом на крысах. 5 самок крыс линии Nistsr на ночь привязывают. Кождому животному внутривенно вводят испытуемое соединение в нужной дозе. Через час каждому животному дают 1 мл касторового масла перорально. Каждое животное содержат в отдельной клетке и спустя

2 ч после введения касторового масла отмечают наличие или отсутствие диареи. Величину ЭД „, определяют как такую дозу в мг/кг веса тела, при которой диарею не отмечали у 50Е испытуемых животных.

Величина ЭД, для предлагаемого соединения и для известного 4-(4хлорфенил)-4-окси-N,N — диметил-А, — дифенил- l-ïèïåðèäèíáóòàíàãïùà (лоперамида) приведена в таблице.

Испытание на возникновение эф- фекта поджимания хвоста у крыс.

5 самок крыс линии Wistar на ночь привязывают. Каждому животному вводят внутривенно необходимую дозу испытуемого соединения.

Обработанных таким образом животных помещают в клетки для индивидуального содержания в неподвижном состоянии.

После введения испытуемого соединения

5 см нижней части хвоста погружают в чашку, наполненную водой с постоянной температурой 55 С. Через 10 с после погружения наблюдают типичную реакцию — поджимание хвоста. Величины ЭД О в мг/кг веса тела определяют как такую дозу испытуемого соединения, которая подавляет у 50Х испытуемых животных возникновение типичной реакции — отдергивания (поджимания) хвоста в течение времени более 10 с. Упомянутые величины ЭД t;< полученные для соединения изобретения и для 4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,N1443798

О R1

П

С вЂ” N — Я

С вЂ” А1k 5

Испытание

Специфическое

Граница беэопасИспытание на эффект поджимания хвос

Соедин нение с касторовым маслом

ЭД, мг/кг противодиарейное дейности противодиарейта, мг/кг ствие ного действия

ЭД 7ЛД

Лоперамид

29,8

2,83 5,92 62,3

0,095

)20 28 3 135

)95

0,21 диметил-М9d-дифенил-1-пиперидинбутанамида (т.е. лоперамида) также приведены в таблице.

Из этих величин ЭД, можно заклю5 чить9 что предшествующее соединение подавляет возникновение типичного рефлекса — поджимания хвоста, в то время как соединение (I) не показывает такой активности. 10

Определение токсичности.

Самкам крыс линии Wistar в/венно вводят испытуемое соединение в различных дозах. Величины ЛД определяют как такую дозу в мг/кг веса тела, 15 которая летальная для 503 испытуемых животных. Упомянутые величины ЛД

9O полученные для соединения изобретения и для .4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,Nдиметил-o(9d-дифенил- 1-пиперидинбутан- 20 амида (т.е. лоперамида), приведены в таблице. Исходя из этих величин, можно заключить, что соединения предлагаемого способа демонстрируют более низкую токсичность. 25

Определение границ безопасности и противодиарейного специфического действия.

Границу безопасности для противодиарейного действия определяют как 30 соотношение величин 3Щ,9 к ЭД 5о в испытании с касторовым маслом. Про-тиводиарейное специфическое действие определяют как отношение

ЭД sî, полученное В испытании с поджиманием хвоста, к величине

ЭД 5 9 полученной В испытании с касто ровьм маслом. Эти величины также приведены в таблице.

Как граница безопасности для про- 40 тиводиарейного действия, так и специфическое противодиарейное действие соединений изобретения превосходит те же показатели для предшествующих соединений.

Формула и э обретения

Способ получения 19с(-дифенил-4арил-4-окси-1-пиперидинбутанамид-Nоксидов общей формулы или их стереоиэомеров, где Alk — группа -СН9 — СНz- или

СН вЂ” СН(СНЗ)

К1 и В. 2 (С 1 ) алкил9

Ar — фенил, возможно имеющий до 2 заместителей, выбранных иэ галоида и трифторметила, о т л и ч а и шийся тем, что производное пиперидина общей формулы подвергают N-окислению IO-50K-ным раствором Н90 9 или 3-хлорбенэойной кислотой в реакционно-инертном растворителе.