Способ получения производных гидантоина

 

Изобретение касается замещенных гетероциклической системы, в частное ти производных гидантоина-Общей формулы : ОС-TSl-CCHo ln- Z II . RZ где X и . и R п Z различны и каждьй - водород или галоген;, одинаковы или различны и каждый - Н или низший алкил; 2-7; группа: NRjR при Rj R -низший алкил, или NR R -i- N R npH Rj-CgHj., или ОН-группа, или низшая алкоксигрупnHj которые обладают антиаритмическим действием. Цель - создание новых веществ ук азз-нного класса с другим видом активности. Их синтез ведут введением группы: -(CE)-Z в соответствующее замещенное гидантоина с помощью реакции последнего сначала с галоидуглеводородом: У-(СЦг)ц -У,: где У - галоид, в присутствий гидрида щелочного металла в среде органического растворителя, а затем с соответствующим амином: HZ, где Z - см. вьше, в присутствии карбоната кальция в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта. Токсичность последних 200-400 мг/кг, активная доза 12,5- 50 мг/kr. 7 табл. i (Л Ji СП ел О

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ (21) 4027225/ 23-04 (62) 3856860/23-04 (22) 02.04.86 (23) 29.01.85 (31) 13442/84 (32) 30.01.84 (зз) Р (46) 15.12.88. Бюл. Ф 46 (71) Эйсай Ко. Лтд (JP)

ОС вЂ” М вЂ” (СН2 — 7, Il

Xi

Я1

R2 Э р3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (72) Норио Минами, Масаюки Матукура, Коитиро Уеда, Сатору Танака и Тосидзи Игараси (Л ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, M.: Мир, 1973, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГИДАНТОИНА (57) Изобретение касается замещенных гетероциклической системы, в частнос". ти производных гидантоина общей формулы:

„„SU„„1445559 А 3 (50 O C 07 D 491/06/ А 61 К 31/415 где Х и Х вЂ” различны и каждый(Я. водород или галоген;.

R, и Rz — одинаковы или различны и каждый — Н или низший алкил; п = 2-7;

2 — группа: NR R< при R =

=R -низший алкил, или

Р 3 5п

R -"Сбнс или Он-группа, или низшая алкоксигруппа; которые обладают антиаритмическим действием. Цель — создание новых веществ указанного класса с другим видом активности. Их синтез ведут введением группы: -(СН )„ -Z в соответст- фр вующее замещенное гидантоина с помощью реакции последнего. сначала с С галоидуглеводородом: У-(СН )„ -У,. где У вЂ” галоид, в присутствий гидрида щелочного металла в среде органического растворителя, а затем с соответствующим амином: HZ где Z - -см. выше, в присутствии карбоната кальция в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта. Токсичность последних LD

=200-400 мг/кг, активная доза 12,550 мг/kr. 7 табл.

1445559

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, обладающих антиаритмическим действием при очень. низкой токсичности.

Цель изобретения — получение новых производных гидантоина, обладающих, активностью,не характерной для этого ряда соединений.

П р и и е р 1. 2,2-Диметил-б-фтор- 10

1 -13-(4-оксипиперидино)-пропил(спи" (I ро)хроман-4,4 -имидазолидин1-2,5— дион. ! а. 2,2-Диметил-б-фтор-1 -(3-бромпропил(спиро)хроман-4,4 -имидазолидин (-2,5 -дион.

1,0 r (25 мМ) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) добавили в раствор б,б r (25 мМ)

2,2-диметил-б-фторспиро(хроман-4,4—

1 имидазолидин}-2,5 -диона и к раствору t0,1 г (50 мМ) 1,3-дибромпропана в 70 мл диметилформамида при 15о

30 С. Смесь 5 ч перемешивали при комнатной температуре. Реакционную жидкость вылили в лед/воду. После экстрагирования этилацетатом полученный в результате слой этилацетата промыли водой и высушили затем над сульфатом магния. Растворитель отогнали при низком давлении. 12,7 r остатка очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявитель, дихлорметан / этанол) и получили 6,95 r (72,2%) целевого продукта. Т.пл. 190-192 С.

Вычислено, %: С 49,87; Н 4,71;

N 7,27.

С Н,8ВгГИ О

Найдено, %: С 49,63; Н 4,59;

N 7,15. " 3 3 40

ЯМР (CDCl>)5 1,32(ЗН, с); 1,50 (ЗН, с); 2,02(1Н, д J=16 Гц); 2,24 (2Н,к, J=B Гц); 2,60 (1Н,д J=iá Гц);

3,40 (2Н, т, J=S Гц); 3,74 (2Н,т, Г=8 Гц)р 6,36 (1Н, с); 6,45-7,10 (ЗН, м).

Ь. 2,2-Диметил-б-фтор-1 -(3-(4оксипиперидино)пропил(спиро)хроман-44 -имидазолидин) -2,5 -дион. ((6,0 г (15,6 мМ) бромистого соединения, полученного в примере 1а, 3,15 г (31,2 мМ) 4-оксипиперидина, 4,31 r (31,2 MN) карбоната кальция и раствор небольшого количества

Йодида калия в 70 мл диметилформа- 55 о мида перемешивали 5 ч при 90 С.

Реакционную жидкость вылили в воду и экстрагиравали этилацетатом. Полученный слой этилацетата промыли водой, а затем высушили над сульфатом магния, Растворитель отогнали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этанолэтилацетата. Получили 5,85 r (92,6%) целевого продукта, который затем преобразовали в его хлористоводородную соль обычным способом. Т.пл. хлористоводородной соли 211-213 С (свободная форма

195-197" С) .

Вычислено, %: С 62,20; Н 6,96;

N 10,36.

С 21 Н 3& FN 04 °

Найдено, %: С 61,92; H 7,01;

N 10,25 °

ЯМР (СПС1 ) : i 3? {3H,с); 1,52 (ЗН, с); 1,60-300 (14Н, м) р 3,62 (2Н, т, J=8 Гц}; 3,45-3,80 (1H, м)р 6,507,10 (ЗН, м).

Примеры 2-76. Используя метадику примера 1 (а-b), бь(ли получены целевые соединенйя I, приведен(алые в ч абл. 3 и 4.

Промежуточные соединения, полученные на стадии примера 1а, показаны в табл. 1 и 2.

Результаты следующих фармакологических испытаний показывают эффективность предложенных соединений.

Экспериментальный пример.

1. Вызванная хлороформом аритмия (мыши).

Мыши помещались в устройство, заполненное газообразным хлороформом.

После смерти желудочковый пульс считали по записи электрокардиограммы.

Антиаритмическую активность проверяемого соединения определяли на основе эффекта облегчения тахикардии. Летальную, токсическую и минимальную эффективную дозы каждого соединения определяли введением экспериментальных даз при обычном соотношении 2, Соединения испытывали введением двумя способами, т.е. перорально и внутривенно. Из полученных результатов сделан вывод об относительном пероральном воздействии этих соединений.

Время выдержки получали из наблюдаемых медицинских эффектов, когда менялся временной интервал между введением соединения и обработкой мышей хлороформом.

В табл. 6 приведены результаты (эффективная доза при аритмии и летальная доза) экспериментов, когда проверяемое соединение вводили мышам

1445559 перорально за час до обработки их хлороформом (в качестве сравнительных стандартных медицинских препаратов использовали хинидин, дизопирамид и фенитоин).

Из табл. 6 видно, что антиаритмическая активность соединений по изобретению значительно превышает активность сравнительных соединений, а кс- 1 эффициент безопасности предлагаемых соединений (отношение летальной и эффективной доз) выше коэффициента безопасности сравнительных соединений.

Воздействие предложенных соединений длится от 3 до 6 ч после перорального введения.

2. Вызванная аконитином аритмия (мыши).

1ышам ВВОдили токсическую дозу аконитина и исследовали вызванную этой дозой желудочковую экстасистолу. Если при помощи внутрибрюшного введения мышам вводили О, t мкг/кг аконитина, то в общем случае желудочковая тахи- 25 кардия возникала через 20 мин. В настоящем эксперименте проверяемое соединение в дозах по примеру I вводили мышам перорально и после определенного времени вводили инъекцией аконитин.З

Использовалось появление аритмии и желудочковую экстрасистолу считали из электрокардиограммы для определения антиаритмической активности.

В табл. 7 приведены результаты испытаний, при которых проверяемое соединение или сравнительное стандартное лекарство (хинидин или диэопирамид) вводили перорально эа час до внутрибрюшной инъекции 0,1 мг/кг аконитина.

Эффективная доза, приведенная в табл, 7 это та доза, которая необходима для лечения вызванной аконитином желудочковой тахикардии с тем, чтобы обеспечито отношение нормального синусового ритма к желудочковому пульсу

1:1. Большинство проверяемых соединений проявляет свое действие в количествах, значительно меньших, чем количество хинидина или дизопирамида.

Когда эти соединения использовались в количествах больших, чем эффективное количество (см. табл. 2), то вызванная аконитином желудочковая аритмия нормализовалась до восстанов" ления нормального синусового ритма.

Этот эффект длится почти 6 ч после перорального введения.

3. Острая токсичность (крысы).

Испытания на острую токсичность на крысах (пероральное введение) проводили при использовании типичных соединений по изобретению, т,е, 6( хлор-2,2-диметил-1 -(3-(4-оксипипери-.

V дино)пропил(спиро)хроман-4-4 -имида( золидин1-2 -3 -дион (соединение I) ( и 2,2-диметил-б-фтор-1 -(3-(4-оксиI, пиперидино)пропил(спиро)хроман-4-4 имидазолидин)-2,5 -дион (соединение 2).

Результаты испытаний сведены в табл. 5.

Результаты описанных испытаний доказывают, что предложенные соединения имеют замечательную длину антиаритмической активности, низкую токсичность и большой коэффициент безопасности и они могут использоваться как предпочтительные антиаритмические агенты.

Антиаритмический механизм соединений изобретения исследовался на базе воздействий на потенциал действия и потенциал покоя извлеченного миокарда морских свинок и свиней при помощи микроэлектродов. Установлено, что предложенные соединения снижают скорость нарастания потенциала действия, хотя они не оказывают никакого влияния на потенциал покоя. В частности, когда электрическая стимуляция сильная, тормозящее действие на потенциал действия также сильное.

Это свойство обычно для антиаритмических агентов класса 2 (хинидин, дизопирамид). Этот факт указывает, что механизм и болезни, для которых соединения изобретения являются эффективными (т.е. наджелудочковая и желудочковая аритмия), одинаковы для этих соединений и антиаритмических агентов класса 2.

Одним из фармакологических свойств соединений изобретения является то, что они по существу не тормозят сокращение миокарда. Это свойство применяют при использовании этих соединений в качестве антиаритмических агентов. Например, хинидин и дизопирамид уменьшают способность сокращения миокарда в несколько paw больше того, что необходимо для реализации антиаритмических воздействий. Однако указанные соединения не оказывают влияния на способность сокращения миокарда даже в количестве, 0C — Й-(СН2)„- Х

x,íN 1о

1 Ri .о в 3

5 144 которое в 10 раз превышает эффективную дозу для антиаритмии.

Описанные соединения эффективны для лечения и профилактики различных типов аритмии, таких- как желудочковая аритмия и предсердная (надо желудочковая) аритмия. При их использовании в качестве антиаритмических агентов они вводятся перорально или парентерально (внутримышечно, подкожно или внутривенно). Дозировка меняется в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жестко не ограничивается. В общем случае дозировка должна быть 1-1000 мг/сут,предпочтительно 100-300 мг/сут, для взрослых.

Эффективные дозы полученных соединений приведены в табл. б и 7.

Формула из обретения

Способ получения производных гидантоина общей формулы где Х, и Х различны и каждый - водород или галоген;

R(и R — одинаковые или различные и каждый — атом водорода или низшая алкильная группа, и — . целое число от 2. до 7;

Z - -либо группа формулы где R> и R одинаковы и означают низший алкил, 5559 6 либо вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу. формулы где К вЂ” фенил или группа формулы

OR где R — водород или низший алкил, отличающийся тем, что соединение формулы

ОС вЂ” 1ЧН

i t

)(, HN СО 1

Х2 О R> где Х,, Х, R, R, имеют указанные

20 значения, подвергают взаимодействию с соеди-. нением формулы

y=(CH ) y

2 где У галоген и - имеет указанные значения, в прйсутствии гидрида щелочного металла в среде органического раст. ворителя и полученное соединение формулы где Х, Х, R<, R и У имеют укаэанные значения, вводят в реакцию с соединением форму

40 лы HZ, где Z имеет указанные эначе" ния,; в присутствии карбоната кальция в

-среде органического растворителя с выделением целевого продукта.

)445559

ОС вЂ” Х- (СН21 — Br

>, Н1 со! 1 г О Я2

Таблица сн сн 4

7,02

6-F Н

7,01

6-С1 н

6,97 сн сн

4 53

7,02

48, 10

52,56

52,27

5,64

5,60

6,81

6,54

211-213

6-С1 H

Н.

45,26 3,80 7,62

5 16

6-Cl Н

6,52

172-174 50,31

Сн, Сн, 3

50,47 5, 15

6,45 сн сн

6-F Н

4,37 7,51

5,66 $,55

48,.73

97,5-99,5 53,40

6-F Н сн сн

53,42 5,67

6,52

183-186 49, 12 б-с1 Н.6, 74

4,85 сн сн

49,37

4,89

6,57

6-с1 н

181-184 50 31

5,16

6,52

ССНН3

СНЗ

6,48

50,19 5,17

6,31

6- С1 Н

120,5-122 51,42

5,45 сн сн3

51,37 5,37

6,39

125-126 52,47 5,73

СН 7

6-с1 н

6,12

5,81

6,07

5,16 6,52

6-С1 Н с2н5 с ну 3

5,08

6,51 Верхний столбец — вычислено; нижний - найдено.

7-ОСН 8-СН СН СН 3

144-146 5),14 5,05

51,38 5; 16

191-194 47,84 4,52

181-183 45, 01 3, 78 7, 50

201-203 48,54 4,35 7,55

52,57

171-173 50,31

50,27

1445559

Таблица2 о

Т.пл., С

Элементарный анализ Х>

Т" ) х к, Э б-с1 н

146-148 52, 50 4, 70 8, 16 сн н

52,65 4,77

8,08

143 145 55в14 4ю94

55,32 4,98

204-206 53,80 5,08

6-F. Н

8,57 сн н

8,43

6-Cl н сн сн.

7,84

53,93 5,12

7,73

*Верхний столбец - вычислено, нижний - найдено.

1445559

° м л

-т -т

° в 3/Ъ о о ю -м мЪ

С Ъ С»1

В jig» о о

Ф мЪ

Ф С"Ъ

Ф Ф о о

С1Ъ

СЧ

СЧ мЪ ф °

1 о о

° 1 СВЪ ° О»Ф СЧ

В ° \, Ф

ОЪ Che CIl

МЪ Л Л Со МЪ О Ф С Ъ e en e О Ф I МЪ СЪ

e e e а О мъ сч сч . — сч сч с ъ сч О л

a a c a a a a * «» a a «» в а

МЪ . МЪ МЪ МЪ МЪ МЪ 1О 1О О 1О Ф С> О Ф ММЪl МЪ

lO с Ъ 1 с Ъ а

Ф С» ф 3» 00

Ь Ю л Ю

С Ъ С"Ъ мъ мъ мъ мъ мъ л -э

С1Ъ С1Ъ

СЧ ° мЪ МЪ о а мЪ сЧ

° 1

Ф ф м м мЪ о а

В Ю л Ф мЪ

Ф C4 CO мЪ мЪ

Ю Ф

° е СЧ мЪ мЪ

С"Ъ мЪ С»

В Ф

° С 1 мъ мЪ

00 а л

СЧ

1 л

С

СЧ

C) С1Ъ л 1О

СЧ СЧ

1 1

ОЪ СЧ О 1О

СЧ СЧ о о о о о о

С»

СЧ

1 1

1 ч.

М.мс

6 o" б 8Г 6 й

СС

1 Ф

1 и

ФС и

1О гС и

I а

I P

I И

1СЧ к

$1 ф

5 о

Х в о к

1 4 и о

СС

Р1 чг и.й ч

Р1 И

Ð1 о

УУ е о

III

111

С й

СС о

СС ФЧ

Р1 РС

Р Ф

v 0 и и

Р1 Щ

С» Ih о о

v и е м м ° С

Р1 Р1

l0 и и и

Ю о„ а

° 4

0 е

СС

Р1

Ю.о

)С\ Ю1 о о

If м

Х а

1 С М и СО, ВВ м

СС СС

Р1 ° ICI

СС

С0 и и

1445559 и 0h

Ch Ch

Ifl а а

° o o

41 е» ° а 0 Л л О а ° а о о о о

M N л гф О О л о о

° е»

1О (3\ е» ю и

° A л о

° в с 1 N о — о О а е л °

01 О\ ° и а л (»)

О\ «

R л

° е» сО 00 о

° а л л л.

Vl л л а

О а 00

С ) N»Ф 01 л л а л л л г а Ч « л а О О

«» 00

N N CO л Ъ . л л к0 е

Л М аЧ

О\ Л 00 л а чэ t л Ч л е

° ° 00 л л

О О а

0.

N ° л л л

N N и ф е» 00 Ch е л л а а а

С0 W»0 N

О Е Е Ч0

Ф3 Ch л о л а

° л

О О л а О О Ill

CO N о о а л О

1. 1 о л 4 л л а л . »

00 ф с1 <«1

Ют и О О с

Ch Ф Ф л а а сО а О о

03 о

00 и Е

Я м о м

Ф ее

Ф

40 о е»

01 0 о ее в

u u

0 л и )0

О 0

00 3 с

О л

СЧ

СЧ

r Ч0

, м

,а е ь

1

СЧ

СЧ с»1 Я

Ь А

РЪ Ch

СЧ

Р4

h: ф о

«

Ф о" л

« « л в м 0; 0« 00 о о у

«е ° «I

Ф«)

6 u" 6:6 6 6 6 6

»« (»

00

I0I . 0e Вц Ь»

4 4 А 4

О ° «I " Î

« о а

0 о

«

С»

0»

ICI о

У» о с0

° ч

0 е« u л ж и

00 I t4

Ф ф

u < u.е в .л ф r Ch е» ° а «» чФ

1445559

СЪ

0Ъ

О 0Ъ о

° — Ссъ Оа

4СЪ ссъ о а A о о л о

ССЪ а

° °

О\ с/Ъ О а

4 сч съ л ° .э

СО Л ЧЪ . л л а а СЧ .Ог О\ О\ л

СЧ 441

Ф CIa м а а

Са4 СЧ

° °

Л СЧ

СЧ 00

° *

ССа Оъ а

° 4»

Ф ° а а

»» г сЧ О со м г В аО 4 с сч О со

0Ъ О Л

В В а

О i» ъО О Ф гСЪ

ССЪ 0Ъ

О

Оъ а а

4О О

CO оЪ

0Ъ г»

С аО л

О\

44Ъ

an сЪ

СО г В сО ъО

ЪО С»

О СЪ

Л °

ССЪ ССЪ м

Оъ С74 а В

ЪСЪ ССЪ

3 3 3

Сг\ СЧ Саа о сО 1 in г В

Со Л ОЪ ОЪ О

0Ъ СЪ 44Ъ 0Ъ

0Ъ М м м а В

»

an an

Ф

О сгъ О

ССЪ О

00 л О г/Ъ

an м м

* а

Оа

00 00 а

° О

44Ъ ЪСЪ л

00 ЧЪ

В В

ЗЪ Ф

СЪ an

ОЪ

00 а О

4 Ч0

В В В

an in

0Ъ 44Ъ

»4 и

tL а4 и

О1 о

Э и

0О м о

СЧ

СЧ о

СЧ

Сг\

\"Ъ

I с Ъ о

Ю

СЧ

CO

ОЪ

СО м

СЧ

1 е

СВЪ

СЧ

Оа

С»

СО сс

СЧ

СЧ

С Ъ

СЧ

СгЪ

СЧ

44Ъ

С"Ъ

СЧ

ОЪ

С Ъ

С Ъ

ССЪ

СЧ

* г» г»

44 44 о ж

Е и

Ж и

О ж

44 о

14Ъ м и - с".1 о о о

4 и

Ьг

Са1

СЧ

1 (1 40

О о в

СС

ы

О, сс

Ц

IC

СЪ

I 1

1 я

I CaC

I о

Ф

РС

144

Ф о и. о

СВ

ВС

Саг

44 ж

i4 о о

Ф

СО

144 а0

ИГ о и о са

Х

С44

ы3 и к

0а4 а0

44

IL о д

С44 о ж о

44 и фг

Ю а х о о к

4а и к

14 и о

44 ж

М и. о о

Ь Ъ

Рс

18

1445559 о

4 Ъ

©

Ф с 1"а л е

14 л

CIl

° Ill еО ф

Ф л

Ф» е»

OO Ф OO ф 1 л л гс Л л

° »» м м с 1 1 л

ЧУ Ю

Щ л л ф

",. и1 м о ф

М

IO о

И из

ФЧ

О и1 м

Ф (Ъ

М н

» х

44 ф4

Фм

М

ФФ

Д .ф л Ф h

° Ol О\ I»1 lV л л л » ф о ф сй 0

N ° Ос е»

° е1 МЗ л ° л л

Ф

Й сч ф ф

У И юъ с 3

Й

O O <Ч л ф е e v ф М cv л л л л и д е

Я 3 Е Э 1 1 Е

° 4 о

Ы е М о

19

1445559 о -о с1

И acl - с

Ф л ° л ф ф СО сО 00

,0 °

О О о ° л с о сЧ л

О л О л сс л л ° .

СО CO Ф сс Ch сЧ

О О Л л л л

° О б ссЪ сЧ 00 сЧ

Ф В О О

00 1Ч о м

° a л

О О о ф а сО а

О о

1О сО л ф с 1 с 1 л а О О

1О сЧ сЧ л

О сО м е» О Ф»

° ° ф ° сс1 Е

Ю 00 л

° Э о °

О Е

ЕЧ

Фс

A 4

О О О сО 1О О сп ф

* Ф

Я1 Ф м

°, сь. сЧ сЧ

eIa л с \ Оа

° ф

О\ сЧ

° I

1О

Л О н

* В сЧ О О

Ivr о х и

III лс

Ы х о с ICa о х сс л л л х х

I» са сс о v с

v х

° 9

\ са и и о м 3 сЧ О

Ь J 5

0О л Ос л сч

% сЧ сч

1 1 1

an cc л сЧ

° CV сЧ сЧ сч !

О\

Ф сЧ

1 1:1

1-с

I ь

0d

0 I

ОО О

I

1 и

1 м м М ccl м

I !

I м

В, Л 1 о

Ф х и о

II х сс и о м м о

М Оа Е М г

° * ° I В л

CO Г» Л ф CO сс о

Р х

Фс

v е л х

v х

Рю

Ф х со о х лс и и х

Ф сс и

a" а л о о х сс

v с

Ф н о

22

1445559

33 м о а

О1 ф ..Ф ф

1 л *

Cl ф

Ф 4Ч е- ЧР

1Ч с4» ch а. в л л

Оъ О\ Ch Ф1 ф с и»3 g ф р л а в а * в а б 6 Ю Ch б ф Щ

° и б1 ф Ф N ф i»» 4 Ф N Ф ь e е и ь и и о л * л л в л л а в

33 Е 33 Е 33 a r» л

О eV g Л g 33

° Л л л а в

Я

Ь Е Л 3 о и и и. и ф с и Ф ° ф

Л О О C3 е л в в в а ° в а

Оi ю и и .Ф м ch и и и и а ф

Ж и

3 3

333 Ж и И и о

Cl с

»Ф

33 о

О ф

OCI о с4

i л о

Ф»3

Ю и

1 л и о . о ф и О и

% .3 ф3 4 и и и

333 333

I33 i33 Р3 м М э ф О и 1 ф ч- w » и

Ф сз Ф Ф ), 3 Ch О Ф Ф 43 а Л а: а л ° И 3 Л 33 ф Л u0 л. Ю Ф Ф и оо и л в л а а и 3 е о 3 3 о

Ф, Г и а а3

333 333 н

33 О

° ° о

Ф

Р ° .М

Ф

333

Д

М

С7 в о

333

Ф

333 юь

1445559

24 с л m n .- с а с в «О «о N ° л л « ° л Р свв Ф Ф с0 cl

N с!

N «О в! о « ° з л i О Q °

Ф Ch в- в- С1« вы л

v л о

«Ь О «Ф 41 Ф л л л л с«! с«1 о о °

° ° !1в 11«фс ф

° О с«В c ( л е с!в ф«

N с4 Ф л °

«Ю ю 4 я м

«Ф ва !М «О чю и а ю Ф о

» л л е

° Ф 60 е = о л л л

«ав с!

° л сс! щ л ° 1 ю е ю

CI«Я ф л л л вФ С! «Ф л

° л л л

1» в е .8 ф лФ, л !» Р g сс! 4 . с» о а

С! N Д

4 вс! сув л л л л

Св! 1 Л ф и ю е а В Я Я л л

«II с«! ф л л л

1» Л

Л ссв с! л I

° Ф ф

O о

° !

U вв м

° О,Я

t ф

Ф о е

1««« /в! ь

О

ОО всв

1» л ! м сч

° л

I л л е сч

1 !! ! «

1, 1

Ф

6 И В 9 9 м !

th «Ф сс1 «сс! th вв«!

: а а 6 If If 6 6 II: а а

3 и

О

Рв

И

Ф лв ф

Ф

О

Ф ф

Ы и й

В. р ф ф

Ф и й

«"л

t4 ф ф

I1I

Ф о v v е о ав и

Ф о

1445559

26

ВО

О Л О Э а ф а СЬЪ о

° - е o л 4Ъ о а е е

ВО е

МЪ О а ° о.

° ВЪ а. л

М. б о

44 В» о

4Ъ Л а а б е ф ф

441 Ol Д

44 б a

Ф е е Ф Cl Ф ВО Ф

ВО М 44Ъ 4В! 441 а а ° В а

Е OI Е Е Е

ВО Ю ВО

Ф !" а б б

ВО Ф 4О

ФФ 44Ъ В- ВО 44Ъ МЪ

Е Е Е.О л а б а а б * а

ВО ВО О Л Л ВО О л

ФФ

° »

g о о

° Ь б б

О 4О ВО

et I» Л

4Ч - ЕЧ а а б л л

Е 4»

МЪ О

A а л л

° ° М Ъ о а ° л л е е

CII 441

Ф а

° Ф I»

ВО О ВО

Ф ф ф ф

CII C»I

ЧЗ ВО

О О

МЪ ВО МЪ

ФВ а б е е

° О ВО ВО

4ВЪ а

ВО л

О МЪ о о

ВО О ь» Фа сч а а

Ф!!

° O ВО

МЪ 44Ъ

Ф» !»

° В 44

Ol

МЪ ВО

° е е

4Ч 44\ 4ВЪ а а б ф Ф» °

Ol 4Д

44Ъ Я

Ь ь

III

Р3

° Ю O

° 4 ФВ

OI С4

Ф Вб

° 4 ФЬ

u v и л л

4»

Ф

4 » е

44Ъ

ВО

СВЪ

СЧ!

СВ4

444

ОВ ф

I л

СЧ

4 Ъ

0 ь!

ЬВ

443 М4 44

v и и и и

° В х и

144 1!4 ФЬ РЬЬ

1 I !

444 ВО О ВО lO ф л Ф Е Ь м

4»

МЪ

4»

О !

»

f е

° О

g

Й ь бВ х

44 б х

Ф

М

Р х

ЬЬ

ФВ х

М м и

МЪ

ВО

° М

Itl о

4. х

4 и

РГ

44 и о

М и

44 и

Ф о х

4 и м и

М ь х Ф4

O

° В ,v

27 !

1 ю

A г

Ф(О а

С )

С Ъ

1 Cl

1 о !.к

1 о !

Ф 1

Х 1

Э I

Я о е

5 к о

1 !

la

1

I с

1445559

Ц о о

Ф Ю о о

Р1 00 сЧ сЧ 1

iо ЧР I

1 т о и

СЭ ж е

СЭ! о (445559 30

Табпица5

Соединение

930

0 858 () 860

780 спытуемое

200

12,5 сн

200 сн

CH

400 сн сн

12„5

CCHH

400

Сн 3 с гн5 сн

Сн сн3

400 .

25

400

6-С1

8-С1 Сн

12,5

400

СН

CHэ

200

400

CzH с,н, 6-F Н

ЛД, мг/кг

0C — -(Cog„-Z

Х, Н СО (В1

Х> О В2 соединение

i 2H5

2 (, " <3 v

-С,Н снз

СН3 ,.сн,. .СН3

-И . сн, -м" -он

3 — я ОН

-х ) он з з - OH

Т а б л и ц а 6

1445559

6-F

400

Н

Хинидинсульфонат

200

800

Дизопирамидфосфат

600

Фенитоиннатрий

>800

100

Таблица 7 (А) l (В) НЗ сн

Общая формула (А) 10

40

6-F

Общая формула (В) 6-С1

6-Bl

>80

6-СН Н сн, сн, 3 .ОСИ

3 ос — м-(сн, „-хД-он с н4 со Н3 снз

32

Продолжение табл.6

34

1445559

Продолжение табл.7

6-С1

8-С1

80

Хинидннсулъфат

Дизопирамидфосфат

Составитель Г.Жукова

Редактор М.Келемеш Техред N.Õoäàíè÷ Корректор М.Демчик

Заказ 6517/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПЦ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5 и

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4