Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производных синергестинов общей ф-лы 0 -N сн2СНз НГ сн о 3 о н где Y-H, Ы(СНз)г , R-пиперидиламиноили пиперидилтиогруппа, находящиеся в положении.3 или 4 и замещенные в некоторых случаях по азоту в цикле алкилом, или алкиламино-, алкилоксиили алкилтиогруппа, монозамещенные S(0), алкиламино-, одной или двумя диалкиламиногруппами, в некоторых случаях замещенными диалкиламиногрзшпой, триалкиламмонием или 4- или 5-имидазолилом, или одним циклом, выбранным из пиперазино- (в некоторых случаях замещенного алкилом), пиперидино-, 2-, 3- или 4-пштеридш1а или 1- или 2-пирролидинила (в некоторых случаях замещенного по азоту цикла алкилом) при использовании,,5-С4 -апкила, прямого или разветвленного, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих фармакологическую активность. Цель - создание .новых, активных и растворимых в воде веществ указанного класса. Синтез новых соединений ведут реакцией соединения общей ф-лы R -Н с соединением общей ф-лы Oy-N О Т СНз о . О, ., Д т 0 .-.;,- Н О где R имеет значения, указанные для R; Y - имеет указанные значения; Z - галоид, диалкилфосфорилоксигруппа или-0-5(0)2 R O-C(O)R . , R -фенил, замещенный низшим алкилом; R -низший алкил. Вьщеление целевого продукта ведут в свободном виде лли в виде необходимой соли. Новые вещества проявляют активность в отношении золотистого стафилоккока при минимальной ингибирующей концентрации 1-30 мкг/см , лечебной дозе СД-д 4-180 мг/кг и токсичность LDjo 340-1000 мг/кг. 2 табл. I СО « 4:а сл ел оа Ы

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБ ЛИК (5ц 4 С 07 В 498/14

ГбСУД " СТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ / . - .

Н ПАТЕНТУ

1 х х

СНгСН О

) .! о г

О

ОН (21) 3984289/23-04 (62) 3760756/23-04 (22) 06. 12.85 (23) 12.07.84 (31) 83 11 705 (32) 13.07.83 (33) FR (46) 15.12.88, Бюл. И - 46 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Пьер Корбе, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547 89(088 8) (56) Bull $ес. Chem. Fr. r. 585 91

1968. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СИНЕРГИСТИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производных синергестинов общей ф-лы

СН где Y-H, И(СН ) ; R-пиперидиламиноили пиперидилтиогруппа, находящиеся в положении.3 или 4 и замещенные в некоторых случаях по азоту в цикле алкилом, или алкиламино-, алкилоксиили алкилтиогруппа, монозамещенные

S(0)> 0Н, алкиламино-, одной или двумя диалкиламиногруппами, в некоторых

„„ЯО „„1445560 А 3 случаях замещенными диалкиламиногруппой, триалкиламмонием или 4или 5 — имидазолилом, или одним цйклом, выбранным из пиперазино- (в некоторых случаях замещенного алкилом), пиперидино-, 2-, 3- или 4-пиперидила или 1- или 2-пирролидинила (в некоторых случаях замещенного по азоту цикла алкилом) при использовании,Я -С -алкила, прямого или разветвленного, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих фармакологическую активность. Цель — создание .новых, активных и растворимых в воде веществ указанного класса. Синтез новых соединений ведут реакцией соединения общей ф-лы R --H с соединением общей ф-лы где R имеет значения, указанные для

I .R; Y — имеет указанные значения;

Z — галоид, диалкилфосфорилоксигруппа или О-S(0) R или О-C(0)R у! 2

R -фенил, замещенный низшим алкилом, R -низший алкил. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде .или в виде необходимой соли. Новые вещества проявляют активность в отношении золотистого стафилоккока при минимальной ингибирующей концентрации 1-30 мкг/см, лечебной дозе СД „

4-180 мг/кг и токсичность LD

340- 1000 мг/кг ° 2 табл.

1445560

Изобретение относится к синтезу новых соединений, в частности к синтезу новых производных синергистинов общей формулы

ОН где Y — водород или диметиламиногруппа;

R — 3- или 4-пиперидиламино или

3- или 4-пиперндилтио, в некоторых случаях замещенные по атому азота цикла алкильным радикалом, алкиламино, алкилокси или алкилтиогруппа, замещенные одной гидроксисульфонильной, алкиламино, одной или двумя диалкиламиногруппами, в некоторых

30 случаях эамещенной диалкиламиногруппой, триалкиламмонием или 4- или 5-имидазолилом или одним циклом, выбранным среди пиперазино, в некоторых случаях замещенного 35 алкилом, пиперидино, 1-пирро лидинила, 2-, 3- или 4-пиперидила и 2-пирролидинила, в некоторых случаях замещенного по атому азота алкильным ра- 40 дикалом, при условии, что алкильный радикал содержит

1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, или их фармацевтически приемлемых 45 солей.

Соединения формулы проявляют фар-, макологическую активность.

Целью изобретения является получе- 50 ние новых производных синвргистинов, обладающих тем преимуществом, что они растворимы в воде в виде солей в используемых терапевтических дозах, сохраняя основной спектр активности.

Следующие примеры, приведенные не для ограничения, показывают, как изобретение может быть осуществлено на практике. Спектры ЯМР продуктов, приведенных в примерах, представляют основные характеристики, которые являются общими для всех продуктов, и конкретные характеристики, которые свойственны каждому из продуктов в зависимости от заместителей У,R„ a R .

В примере 1 дано отнесение всех протонов в молекуле, в следующих примерах упоминаются только конкретные характеристики, принадлежащие меняющимся радикалам. Все протоны обозна чены согласно нумерации, указанной в общей .формуле СН

СН ЧИ

ЗУ

2а

ЯЯЕЕ (.Щ Н2СНЗ

О 1 ИяЕ

СН" зб ьр о

И

1 6 1Н

ЕН6

Все спектры сняты при 250 МГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги выражены в миллионных долях (плм) по отношению к сигналу тетраметилсилана. Использованные сокращеиия: с = синглет; д =: дублет, т = триплет, мт = мультиплет; м = массив, дд = двойной дублет, ддд = удвоенный двойной дублет, .дддд = удвоение удвоенного двойного дублета.

В примерах 2-7 в скобках даны со ответственно: химический сдвиг, форма сигнала, интеграция (число про-тонов, в некоторых случаях с процен том иэомеров) и отнесение протонов, В примерах поц имйульсной хроматографией понимают методику очистки, характеризующуюся тем, что ис пользуют короткую хроматографическую колонку и работают при среднем дав ленни (50 кПа), применяя окись крем.ния с гранулометрией 40-64 мкм.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как простой эфир, например тетрагидрофуран, спирт, например зтанол, или хлорированный растворитель (налример, метиленхлорид или хлороформ) при темпе ратуре около 20 С. Реакцию проводят в щелочной среде, например в присут-;

1 ствии щелочного гидрида или щелочно-:

1445 го алкоксица (например, этоксида натрия или третично бутоксида калия).

)))

Когда R не является замещенным алкскси или гетероциклокси, можно также работать в нейтральной среде при 0-50 С в одном из указанных о растворителей или в кислой среде (например, в уксусной кислоте или в смеси уксусной кислоты и каталитических количеств трифторуксусной кислоты ) в присутствии или в отсутствие о растворителя при 0-50 С, предпочтио тельно около 20 С.

) lI

Когда R содержит алкиламиногруппу, способную вступать в реакцию, последнюю предпочтительно защищать любым известным способом, который не затрагивает остальную часть молекулы.

Кроме того, когда исходный продукт содержит вторичную аминогруппу, в некоторых случаях может быть необходимо защищать ее перед реакцией.

Защищающий радикал удаляют после реакции. В этом случае используют обыч- 2): ное средство защиты, применяемое для защиты вторичной аминной функции, которое не затрагивает остальную часть молекупы и может быть легко удалено. Особенно выгодно использовать в качестве защищающего радикала трифторацетил, затем он.может быть удален с помощью водного раствора щелочного бикарбоната, такого как бикарбонат натрия или калия.

Соединения могут быть очищены

35 известными методиками — кристаллизация, хроматография или последовательные экстракции в кислой и основной среде. Иэ-за чувствительнос40 ти синергистинов к щелочной среде очевидно, что под щелочной средой понимают среду, способную высвободить вещество-основу из его соли, полученной присоединением кислоты, т.е, среду рН которой не превышает 7,5-8.

Соединения, в которых R является радикалом, содержащим аминную функцию, могут быть переведены в

)соль присоединения кислоты при действии кислоты в среде такого органического растворителя, как спирт, кетон, сложный эфир или хлорирован— ный растворитель. Соль осаждается, в некоторых случаях после концентрирования раствора, ее отфильтровывают или декантируют. Соли прис оедив нения кислоты также могут быть получены в виде водных растворов при доЯМР-спектр (ррм)

11,65

8,70

8,40

7,85

7,45

7,27

7,17

7,05

6,60

6,47

5,87

5 83

5,24

5,03

Форма Распределение с (широкий) д

Л дд (широ. кий) м м м

) д система АВ д д ддд д м ддд

ОН

6NH

1NH

1 Н, 1 Н + 1) Н

6 + 66+ 6E

46+ 4Е

2NH

1 ба

5a+ 4а

5Я<

4 базлении водного раствора соответствующей кислоты к соединению.

Соединения, в которых R является радикалом, замещенным одним или двумя оксисульфонильными радикалами, могут быть превращены в соли металлов или в соли присоединения азотис-, тых оснований по методике, аналогичной приведенной для солей присоединения кислот, но при замене кислоты гидроксидом металла или азотисным основанием.

Пример 1. К раствору 0,87 г

1 †(2-меркаптопропил)4-метилпиперазина в 50 см этанола, содержащего

0,34 r этилата натрия, прибавляют раствор 5, 2 r 56- (4 — метилфенил) сульфонилоксиметилен пристинамицина I A в 50 см метиленхлорида. Реакцион3 ную смесь 16 ч перемешивают при т) "мо пературе около 20 С, потом разбавляют

500 см метиленхлорида и 100 см дистиллированной воды. После перемешивания водную фазу 2 раза экстрагируют 50 см всего метиленхлорида.

Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С.

Остаток очищают импульсной хроматографией (элюент: хлороформметанол

97,5-2,5 по объему). Объединяют фракции. 33-80 и концентрируют их досуха при пониженном давлении (2,7 кПа, O при 30 С. Таким образом получают

1,25 г 5g j1-метил-3-(4-метилпиперазинил)-пропил -тиометиленпристинамицина i< в виде бежевого порошка плао

У вящегося при 195 С.

1445560. (ррм) Форма

4,85

4,80

4,53

3,53

3 40

3,25

3,25

2,90

2,90

2,50 дд м

10 дд м дд с, м с

2,40а 2,20

2,30

1,8 а 1,45

1,30

1,25

1,25 а 1,05

0,9

0,70 м м д д м т дл

Распр едел ение

1а

2а

За

Зс, 5S

4NCH

38, 4Й(СН )

4/3 сцг сн — сн ы н-сн, сц,-сд, 58+ 5(3

И-СН

ЗЯ

2Р + 2I3Õ+ 3_#_I

1I

-СН-СН, З,+Зр, 2

5 3, Готовят 10_#_.-ный водный раствор

5b f3- (4-метил-1-пиперазинил) -2-пропил 1-тиометиленпристинамицина 1

Д (продукт AAN) в виде гидрохлорида: продукт AAN 0Ä03 г, 0,1 н. соляная кислота 0,3 см 3.

1 — (2-Иеркаптопропил) -4-метилпиперазин может быть получен при нагревании при 100 в течение 16 ч смеси I9 см пропиленсульфида и 29 см N- Må3 3 тилпиперазина. Таким образом получают 32 r бесцветного масла перегоняюо

Э щегося при 105 С при 1,3 кПа., 5с-(4-Иетилфенил)-сульфонилоксиметиленпристинамицин 1> может быть получен по следующей методике. 40

К раствору 2,7 г 5f-оксиметиленпристинамицина 1> в 30 см метиленхлорида прибавляют при температуре около -30 С 0,42 см тризтиламина, пОтОМ 0 57 г Ц -ТОлуОлсульфОнилхлО- 45 рлда. Затем реакционную смесь перемешивают 2 ч при температуре около

20 С, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С.

Полученный остаток очищаю г импульс- 50 ной хроматографией (элюент:метиленхлорид — метанол 96 — 4 по объему).

После концентрирования досуха фракций 4-6 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 получают 2,2 г -(4-метилфенил).-сульфонилоксиметиленпристинамицина 1А в виде белого о порошка, плавящегося при 265 С.

ЯМР-спектр: 0,50 (дд, 1Н, 5/3 )*,2,35

6 (с, ЗН, 2 СН З ЗО (дд,. 1Н, I

Я ), 5,25 (д, 1Н, 5 ); 5,30 (дд, 1Н, 5 f, 7,35-7,90 (система АВ + M, Н Ц

so )-сн, 8Н, 4g +4с,, H 7,85 (дд, 1Н, 1 Н6).

5(-Оксиметиленнристинамицин 1 может быть получен следующим образом.

При перемешивании прибавляют

420 см водного раствора О, 1 н. соляной кислоты 10,6 г 5о -диметиламинометиленпристинамицина 1 . Полученный раствор перемешивают 3 ч при темперао туре около 20 С. Затем прибавляют по каплям 30 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия таким образом чтобы получить рН около 4.

Отфильтровывают выпавший в осадок продукт, 3 раза промывают 30 см всего дистиллированной воды. После сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около

20 С получают 9,5 г 5в -оксиметиленпристинамицина 1 в виде бежевого порошка. Этот продукт имеет достаточное качество, чтобы его можно было использовать в последующих стадиях. Однако Он может быть очищен следующим образом.

9,5 г 5Е сырого оксиметиленпристинамицина i растворяют в 50 см этилацетата, полученный раствор выливают на 100 r силикагеля, находящегося в колонке диаметром 2,8 см.

Элюируют сначала 400 см этилацетата и удаляют соответствующий элюат, затем элюируют 1600 см 3 этилацетата и концентрируют соответствующий элюат досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 6,35 8-оксиметиленпристинамицина 1 в виде белых крисо таллов, плавящихся при 220 С.

5INp-спектр: 0,69 (дд, 1Н, 5P ), 2,43 (д, 1Н, 5P, ); 3,40 (д, 1Н,5f ), 4,0-4,2 (м, ЗН, 4а+5Е,+5оа); 8,55 (с, 1Н,,=СН-ÎH), 11 63 (с, широкий, 1Н, -СН-ОН).

Н р и м е р 2. Работают по методике примера 1, но исходя из 5,2 r

5 в †(4-метилфенил)-сульфонилоксиме1445560 тиленпристинамицина 1„, 0,6 г 1-диметиламинопропантиола-2 и 0,34 этилата натрия, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлоро5 форм — метанол 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций

16-38 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1 r

5()-(3-диметиламин-2-пропил)тиометиленпристинамицина 1 в вице желтого порошка, плавящегося при 172 С. . Спектр ЯИР: 0,65 (дд, 1Н, 5/З );

1, 10 (д, ЗН, -СН-СН); 2,30 (с, 6Н-N (СН ) ); 7,60 (с широкий, 1Н,-СН-S-),15

7,85 (дд, 1Н, 1 Н ).

Готовят 5 -ный водный раствор

5 — (3-диметиламино-2-пропил) -тиометиленпристинамицина 1 (продукт AAÎ) в виде гидрохлорида: продукт AAO 20

0,03 г, 0,1 н. соляная кислота 0,3 см

3, з дистиллированная вода до О,б см

Пример 3. Работают по методике примера 1, но исходя из 6,3 r

5() †(4-метилфенил)сульфонилоксиметиленпристинамицина 1р, 1,05 r 5-диэтиламинопентатиола-2 и,0,408 г этилата натрия после очистки импульс1 ной хроматографией (элюент; хлороформ— метанол 97,5 — 2,5 по объему) и кон- ЗО центрирования досуха фракций 47 — 65 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,32 r 5()-(5-диэтиламино-2-пентил)-тиометиленпристинамицина 1и в виде бежевого порошка, d плавящегося при 185 С.

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5P );

1,20 (т, 6Н, -М(СН СН ) ); 1,40 (д, ЗН, -gH-СН ), 1,70 (с широкии, 4Н, СН/СН) < -СН И), 2,65 (к, 4Н, 40

- н(сн -сн1) ); 5,50 (дд, 18, 5E,)»

7,65 1с широкий, 1Н, -Сн-8-), 7,85 (дд, (н, 1 н,).

Готовят 10 -ный водный раствор

5() - (5-диэтиламино-2-пентил)-тиомети- 45 ленпристинамицина 16 (продукт APP) в виде гидрохлорида; продукт AAP

0,05 r, 0,1 н. соляная кислота 0,5 см .

5-Дизтиламинопентантиол-2 может быть получен по методике примера 32 для получения 3-диметиламино-2-метилпропантиола, но исходя из 4,0 r

N,N-диэтил-4-ацетилтиопентанамина-1 и 0,046 г натрия. После очистки импульсной хроматографией (элюент: этилацетат-метанол 70-30 по объему) и концентрирования досуха фракций

16-24 получают 2,0 r 5-диэтиламинопентантиола-2 в виде желтого, масла.

N,N-g x -4-ацетилтиопентанамин 1 может быть получен по методике примера 32 для получения N,N-диметил-З-ацетилтио-2-метилпропиламина, но исходя из 32 r N,N-диэтил-4-хлор-пентанамина-1 и 15,2 r тиоуксусной кислоты. Таким образом получают 4,31 r продукта в виде желтого масла, Пример 4. Раствор 7,6 г

5 S ((4-метилфенил) †сульфонилоксиметилен) -пристинамицина 1 в 60 см тетрагидрофурана охлаждают до темперао туры около -10 С. Туда медленно прибавляют при этой температуре.растl вор 0,65 r 2-диметиламиноэтанола в

60 см тетрагидрофурана, содержаще3

ro 0,35 r 50 -ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле.IIo окончании прибавления дают смеси медленно нагреться до температуры около о

20 С. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при этой температуре, потом разбавляют 500 см метиленхлорида

9 и 2 раза промывают 50 см насыщен3 ного раствора хлористого аммония. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент: хлороформ-метанол

95-5 по объему). Объединяют фракции

12-17 и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при о

25 С. Таким образом, получают 1,5 r

58 -(2-диметиламиноэтоксиметилен)-пристинамицина 1д в виде бежевого порошка, плавящегося при 160 С.

Спектр ЯМР: 0 65 (дд, 1Н, 5pр), 2,3 (с, 6Н, -N(CH ) ), 2,65 (м,2Н .

-СН И-); 3 42 (дд, 1Й, 5 ); 4,15 (т, 2Н, -ОСН -); 5,15 (д, !Н, 5E, ), 7,45 (под ароматикой, 1Н, С-СНО-), 7,80 (дд, 1Н, 1 Н6) .

Готовят 1 — ный водный раствор

56 -(2-диметиламиноэтоксиметилен)пристинамицина 1о (продукт AAÎ) в виде гидрохлорида: продукта ААО

У.

0,03 г, 0,1 н. соляная кислота 0,3 см дистиллированная вода до 3 см

Пример 5. К раствору 0,5 г

5о5 -(4-метилфенил)сульфонилоксиметилен-пристинамицина i в 25 см эта9 иола прибавляют 0,12 г 4-амино-1-метилпиперидина при температуре около

20 С. После 16 ч перемешивания при этой температуре реакционную смесь разбавляют 100 см метиленхлорида, 3

1445560

Исходный продукт (Ъ =И(СН ) )

Z---ОСОСН

Продукт определен ранее в примере

Условия реакции

СН СООН

20 С, б ч

Е ОРО(ОС Н ) СН СООН9

20 С, 20 ч два раза промывают 100 смз всего дистиллированной воды, Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении (2 7 кПа) при 30 С. Остаток пео 5

Э

Ф ремешивают с 15 см этилового эфира. о

После фильтрования получают 0,42 r

Использованные продукты могут быть получены следующим образом:

-50 -ацетоксиметиленпристинамицин 1

c *

К раствору 1,8 r 5 9 --оксиметилен- 20 пристинамицина 1 в 20 см метилен3 хлорида, содержащему 0,2 г триэтиламина, прибавляют при температуре около -20 С О, 14 см ацетилхлорида, с затем оставляют при температуре около 20 С.

Реакционную смесь перемешивают в течение ?О ч при этой температуре, потом концентрируют досуха при пониженном давлении.(2,7 кПа) при 30 С, полученный остаток очищают флашхроматографией (элюент:этилацетат).

После концентрирования досуха фракций 4-7 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,7 г

50 -ацетоксиметиленпристинамицина 1 в виде желтого порошка, плавящегося при 160 С.

Спектр ЯИР: 0,60 (дд, 1H,:5/3 );

2,25 (с, ЗН: -СО-СН), 2,45 (д, 1Н,40

5 P, ), 3,45 (дд, 1Н: 5E ); 5, 25 (дд 1Н,: 5Z), 545 (д, 1H: 5с), 7,10 - 7,45 (м, 8Н: 6g + 68+ бЯ +

+ 1 Hq + 1 Н + -СН-О), 7,85 (дд, 1Н. 1 Нб) ° 45

5 -Диэтоксифосфорилоксиметиленпристинамицин

Работают по аналогичной методике, но исходя из 1,8 r 58-оксиметиленпристинамицина 1 и 0,34 г диэтилхлорфосфата, после очистки импульсной хроматографией (элюент: этилацстат — метанол) (90-10 по объему) и концентрирования досуха фрактчй 6-14 при пониженном давлении {2„7 кПа) при 30 С получают 0,8 r 68 -диэтоксио фосфорилоксиметиленпристинамицина

1р в виде желтого порошка, плавящегося при 150 С.

5 g- (1-метил-4-пип еридил) -аминометиленпристинамицина 1д в виде белого о порошка, плавящегося при 208 С.

Пример 6. Работают по указанной методике, получают следующие производные синергистина:

Спектр ЯМР: 0,55 (дд, 1Н : 5P ), 1,30 (тд, 6Н : -РО (О-СН -СН. ) );

2,40 (д, 1Н: 5P, }; 3,40 (дд„1Н: 56 )", 4 25(ддд„4Н: — РО/O-СН СН) 5,25(д, 1Н, 5<)g 5ь 40 (д, 1Н: 5F-, ); 7, 10- 7, 55 (м, 8Н: 6 + бо + б + =СН-О + .1 Н +.1" Н ), 7,85 (дд, 1Н х 0,85: 1,Н 1-й изо-.,: мер), 8 (дд, 1Н х 0,15: 1 Н 2-й изомер), 5 — оксиметиленпристинамицин 1р, может быть получен, как в примере 1.

П р и и е р 7. Работают по методике аналогичной примеру 5„ но перемешивают в течение 20 ч, исходя из 5g -хлорметиленпристинамицина 1д, получают 5 8 †(3-диметиламинопропил)— тиометиленпристинамицин 1 в виде бео жевого порошка, плавящегося при 170 С,, Спектр ЯМР: О, 70 (дд, 1Н: 5p ), 1,90 (м, 2Н: -S-СН СН СЫН N ), 2,20 (с, бН: И(СНз) ), 2,40 (д, IH: 5 В, ), 2,90 (м, 2Н: -СН Ы }", 3,45 (дд, 1Н:

5C<) 9 7ф 65 (широкии с, 1Н: =СН-S-) °

Готовят 1Х-ный водный раствор

5 F -(3-диметиламинопропил)тиометиленпристинамицина 1> (продукт AZ) в виде гидрохлорида: продукт AZ 0,03 г, О, 1 и. соляная кислота 0,3 см дисУ, тиллированная вода до 3 см

Исходный продукт может быть получен следующим образом.

Через раствор 1,3 см трифенилфосфита в 25 см метиленхлорида пропускают поток газообразного хлора до получения стойкой желто-зеленой окраса о ки при температуре от -20 до -15 С.

Затем добавляют 6 капель трифенилфосфита для обесцвечивания раствора„ затем 4,1 г оксиметилен-5-пристинамицина 1д при поддерживании темперао о туры между -20 С и -15 С. Перемешивают полученный раствор в течение 1 ч

1445560

)2 при — 15ОС затем добавляют по капУ

3 лям раствор 0,4 см пиридина в 25 см метиленхлорида. Перемешивают реакционную смесь 30 мин при температуре о 3 около 20 С, затем добавляют 0,46 см концентрированной соляной кислоты (oL = 1,19) и 50 см метиленхлорида.

Смесь промывают 4 раза в целом 100 см дистиллированной воды, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при о

30 С. Остаток очищают импульсной хроматографией (элюант : этилацетат); 15 после концентрирования досуха 7 и 9 фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С, получают 1,2 хлорметилен-5-пристинамицина 1 в виде бежевого порошка с т.пл. = -190 С. 20

Спектр Я11Р: 0,55 (дд, 1Н и 5P ), 245 (д, 1Н, 5(), 345 (дд, 1Н5E ), 5 30 (д, 1Н, 5 oL), 5,45, (д, 1Н, 5Е,), 7,15 а 7,60 (м, 8Н: 6 + 68+ 6й +

+ 1 Н + 1 Н +=СН-С1), 7,85 (дд, 1Н, 1 Н,).

Работая по той же методике, могут быть получены следующие продукты (см. табл.1). В следующих таблицах, если нет специального указания, ради- 30 кал У является диметиламиногруппой.

Известно, что синергистины, полученные ферментацией, представляют собой очень ценные для медицины продук- 35 ты для лечения многих заболеваний, вызываемых грамположительными (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки) и грамотрицательными (в вице гемофилус, гонококки, 0 менингококки) бактериями, Однако эти продукты имеют тот недостаток, что они нерастворимы в водной среде и могут быть введены только оральным путем, обычно в виде таблеток,драже или пилюль, Учитывая эту нерастворимость, невозможно использовать известные синергистины, когда больной не в состоянии глотать, а именно в педиатрии и реанимации, тогда как спектр активности этих продуктов дает четкое указание на это в большом числе случаев, например при коматозных сепсисах.

Новые продукты согласно изобретению обладают значительным преимуществом из-эа их растворимости в воде в виде солей в используемых терапевтических дозах, сохраняя основной спектр автивности синергистинов, а именно они являются активными

in vitro против золотистого стафилококка Смита при концентрациях 0,1125 мкг/мл.

Обычно они малотоксичны. ЛД „обычно превышает 300 мг/кг на мышах при подкожном введении.

Для тепапевтического применения можно использовать новые продукты как таковые, т.е. в виде основания, но для применения в виде водного раствора, что является их основным преимуществом, особенно выгодно использовать их фармацевтически приемлемые соли, т.е. нетоксичные при используемых дозах.

В качестве фармацевтически приемлемых солей можно привести соли присоединения минеральных кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, или органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, изетинаты или замещенные производные этих соединений. В качестве фармацевтически приемлемых солей можно также привести четвертичные аммонийные соли, когда R является триалкиламмонийным радикалом, эти соли соответствуют анионам приведенных солей. В качестве фармацевтически приемлемых солей можно также упомянуть соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, соли щелочноземельных металлов, такие соли кальция или магния, соли аммония и соли присоединения органических азотистых оснований: этаноламина,диэтаноламина,триметиламина,триэтиламина,метиламина,пропиламина,диизопропил. амина,N,N-диметилэтаноламина,бензиламина,дибензиламина,дициклогексилбензиламина, N-бензил- Р -фенетиламина, N,N -дибензилэтилендиамина, бензгидриламина, аргинина, лейцина, лизина или N-метилглюкамина.

Фармакологические исследования.

Бактериостатическая активность

in vitro.

К серии пластин, содержащих известный объем (20 см ) подходящей культуральной среды (arap ИиллераХинтона),,прибавляют 1/10 этого объема геометрически прогрессирующих (отношение-2) разбавлений испытуемо-.

1445560!

-МН (СН ) ИНСН

-ИН(СН ) И(СгН )

-МН(СН ) М (СН )

-ынсн,сн-ж(сн,1

2. с 3

-CH-(СН,),N(C Н»

С%

-(н(н,1,- Д

Таблица 1

Бежевый порошок, плавящийся при 180

1%-ный водный раствор

Желтый порошок, плавящийся при -150 С

57-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плавящийся при 174 С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, т.пл. 155 С

6,67-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плавящийся при 160 С

17.-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Оранжевый порошок, плавяо щийся при -175 С

107.-ный водный раствор в виде гидр охлорида

Бежевый порошок, плавящийся при 160 С

17-ный водный раствор в виде гидр охл орида о

Желтый порошок, т.пл. 183 С

17.-ный водный раствор в виде гидр охл орида

I о

Желтый порошок, т.пл. 170 С

1%-ный водный раствор

Желтый порошок, плавящийся при 162 С

1445560

18.

-NH

21

24 (CHR)ЗЯ(щз)2

-NH(CBg) ìÄ

1 снз

3 2 Н СН2) N -LH

М(СНЗ 2 Н (СН2)22 211

11(СНЗ)х S-(CH2)ь(С2Н ) J

Продолжение табл. 1

1%-ный водный раствор в виде гидр охлорида

Бежевый порошок, плавящийся при л172 С

1%-,íûé водный раствор в виде гидр охлорида

Бежевый порошок, плавящийся при 1б0 С

1%-.ный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, т. пл. 177 С

1%-.ный водный раствор в виде гидрохлорида

Бежевый порошок, плавящийся при 195 С

5%.-HbM водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, т,пл. 150 С

10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, т.пл. 138 С

10%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плавящийся при 150 С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Ь

Бежевый порошок, плавящийся при 192 С

1%-ный водный раствор в виде гидр охлорида

Бежевый порошок, плавящийся при 140 С

Продолжение табл. 1

1445560

10%-ный водный раствор в виде гидр охл орида

-N(CHg) -5-CH -СН вЂ” СН 1Ч(СН, о 2(Н3 (2 Б кевый порошок, т . пл °

СН3

1%-ный водный раствор в виде гидр охлорида

3 2 C+2 С N(C+3) 2 Бежевый порошок, плавящийся (Н СН при

3 3

1%.-ный водный раствор в виде гидр охл ор ида

S N СН

3 С3

СН2СН, (СН2)2Я (СН2)2 N(CH )

СН> ( 29

Бежевый порошок, плавящийся при 180 С

1%-ный водный раствор в виде гидр охл ор ида

1 — S-(CH 1 N

1 2.

Бежевый порошок, ллавящийся при 215 С

0,6% — ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плавящийся при 170 С

1%-ный водный раствор в виде гидр охл орида

Бежевый порошок, плавящийся при 175 С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Желтый порошок, плавящийся при 160 С

1%-ный водный раствор

Бежевый порошок, плавящийся при 190 С

-S CH/CHg N(CHQ)g /2

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

S (CH2)2 N N CÍ, Бежевый порошок, плавящийся при 170 С

1%-ный водный раствор в виде гидрохлорида

1445560

36

Пример

18,5

180

Пример

750

5 и 6

340

Соединение для сравнения

Пристинамицин

Активность in vitro золотистый стафилококк, ИИК мкг/см .

Токсичность (мыши), И. омг/кг подкожно

1000

Продолжение табл. 1

Бежевый порошок, плавящийся при 190 С

103-ный водный раствор в виде гидрохлорида

Охровый порошок, плавящийся при 150 С

17,— ный водный раствор в виде гидрохлорида

О

Желтый порошок, т,пл. 280 С

57.-ный водный раствор

Таблица 2

Активность in vitro, золотистый ста@илококк

CMHTG (мыши) у

СД MI /KI подкожно