4-карбоксиметиленоксикоричная кислота, обладающая гипотензивной, антиоксидантной и гипохолестеринемической активностью

 

Изобретение касается производйых карбоновых кислот, в частности 4-карбоксиметиленоксикоричной кислоты , обладающей гипотензивной, оксидантной и гипохолестеринемической активностью, что может быть использовано в медицине, Цель изобретения - создание нового более активного вещества указанного класса Синтез целевого соед1шения ведут реакцией п-оксикоричной кислоты с МО- нобромуксусной кислотой в присутствии водного раствора NaOH при кипении смеси (30 мин). Выход 80%, т.пл. 271-273°С, брутто-формула С nf «oOj. Новое соединение превосходит по гипотензивной активности папаверина гидрохлорид в 3,1 раза, по антиоксидантной активности витамин Ев 1,7 раза и кофейную кислоту в 1,3 раза, ю гипохолестеринемической активности цетами|})ен в 1,4 раза и кофейную кислоту в 1,2 раза при токсичности LD 3000 мг/кг. 3 табл. с (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧНжИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ПЛАНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (46) 15.07.91. Бюл. Р 26 (21) 4220658/04

j(22) 30.03.87 (7 1) Пятигорский фармацевтический институт (72) Н.Н.Гужва, A.Ë.Казаков, А.В.Симонян, В.А.Компанцев, М.С.Лукьянчиков, С.М.Дроговоз и M.Н.Ивашев (53) 547.586.73(088.8) (56) Эмануэль Н.М. Физико-химические основы применения фенолъных соединений в химии и биологии. В сб. Фенольные соединения и их биологические функции. Материалы 1»го Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям. М.: 1966, с. 311-331. (54) 4-КАРБОКСИМЕТИЛЕНОКСИКОРИЧНАЯ . КИСЛОТА, ОБЛАДАК6!АЯ ГИПОТЕНЗИВНОЙ, АНТИОКСИДАНТНОЙ И ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКОИ АКТИВНОСТЪЮ (57) Изобретение касается производных карбоновых кислот, в частности

„„SU„„1446712 (51)5 А 61 К 31/19 С 07 С 59/70

4-карбоксиметиленоксикоричной кислоты, обладающей гипотензивиой, антиоксидантной и гипохолестеринемичес" кой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание нового более активного вещества указанного класса.

Синтез целевого соединения ведут реакцией и-оксикоричной кислоты с монобромуксусной кислотой в присутствии водного раствора NaOH при кипении смеси (30 мин). Выход 807, т.пл. 271-273 С, брутто-формула

С,,Н, 0 . Новое соединение превосходит по гипотенэивной активности папаверина гидрохлорид в 3,1 раза, по антиоксидантной активности витамин

Е в 1,7 раза и кофейную кислоту в

t,3 раза, ho гипохолестеринемической активности цетамифен в 1,4 раза и кофейную кислоту в 1,2 раза при

Toксичности 1Л уу 7 3000 MF/KI

3 табл.

1446712

Изобретение относится к новым. про" изводным коричной кислоты формулы

10 обладающей гипотенэинной, антиоксидантной и гипохолестеринемической активностью.

Целью изобретения является изыс- 15 какие нового биологически активного соединения, обладающего более высо" ким антиоксидантным,гипохолестеринемическим и гипотензинным действием. 20

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь 1,64 г (0,0 моль) п-оксикоричной кислоты, 6 мл 4 и,. раствора гидроксида 25 натрия и 1,4 r (0,01 моль) монобромуксусной KHcJIQTbI нагревают при температуре кипения смеси в течение

30 мин, затем охлаждаюг и выливают в 100 г воды .со льдом, подкисленной 30

1,2 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой, -, кристаллизуют иэ этанола. Получают . 1978 г 4-карбокс етиленоксикоричной 35 кислоты.

Выход 80%, т. пл. 271-273 C.

УФ-спектр (А „„„„нм, 95% EtOH)

310 225. ИК-спектр (наэелиноное масло, см - ): 1 (ОН) 3350, 2850 40

4(0=0) 1740, . 1620, i (С=С) 1620.

Вычислено, %: С 59,45, Н 4,53.

С t1H 100 5е

Найдено, %: С 5 9,50; Н 4,50, Пример 2; Гипотенэинная а 1<тивность предлагаемого соединения изучена с использованием прямого метода измерения артериального дав1 ления в сонной артерии.

Опыты проводят на 18 беспородных белых крысах массой 1I80-220 r. Сис,темное артериальное данление измеря,ют в левой сонной артерии прямым способом. Каьчолю перед введением в артерию заполняют раствором гепа55 рина (1: 100) „Запись артериального давления проводят с помощью механотронного датчика 6ИДХ 10 на самописце H 338-4П, Для сравнения гипотензинного действия вновь скитеэиронанного соединения в тех же условиях нводят эталонный препарат папаверина гидрох м; кда. Животных наркотиэируют нембуталом (35

40 мг/кг, внутрибрюшинно). Изучаемое соединение .и эталонный преперат в подогретом виде (до 37 С) вводят подкожно и наблюдают их действие в течение 60 мин . Дозы- препарата и вещества подбирают с учетом среднесмертельной (LD, ), они составляют

1/60 от !.0 (исследуемое вещество

100 мг/кг, папаверина гидрохлорид

10 мг/кг) .

Результаты опытов обрабатывают статистически (табл. 1).

4-Карбоксиметиленоксикоричная кислота вызывает снижение артериального давления у животных на протя- женки всего наблюдаемого периода, достоверное снижение регистрируют начиная с 20-й минуты.

Гипотензивный эффект нового соединения более выражен по сравнению с эталонным препаратом. Например, на 30-й минуте после введения снижение системного артериального давления под влиянием папанерина гидрохлорида н 3,1 раза меньше, чем при введении 4-карбоксииетиленокси коричнсй кислоты.

Лнтиоксидантная активность изучена по методике И.Д.Стальной, Т;Г.Гарпшвили, Опыты проводят на бельг. мышах массой. 18-24 г с экспериментальным поражением печени.

Животным эа 1-1,5 ч до введения тетрахлорметана (н дозе 0,75 мл/ 100 в ниде 50%-ного масляного раствора) вводят исследуемое соединение (в дозе 30 мг/кг) и в качестне сравнения — витамин Е (в дозе 50 мг/кг) перорально.

Об антиоксидантной активности судят пс накоплению н гомогенатах печени конечного продукта перекисно го окисления липкдов (ПОЛ) - малонового диальдегида (ИДА). Уровень

МДА определяют по методике И.Д.Стальной, Т. Г, Гаришн или (1977 ) .

Результаты по иэученио антиоксндантной активности приведены в табл. 2.

Лнтиоксидантная активность 4-кар боксиметилепоксикоричной кислоты в

1,7 раза выше (при меньшей дозе нве дения), чем у витамина Е .и в 1,,3 ра

446712 сн= сн- Соон

Π— CH2 — COOH

Т а б л и а а 1

Влияние на системное артериальное давление (гипотенэивное действие) После введения веществ, Ж к исходному, И + м

Исходный уровень

30 мин 45-60 мин

20 мин

5 мин 10 мин

4-Кврбоксиметиленоксикоричная кислота !00 Mr/êã (1/60 оТ Ь05о) 133, 3+7, 2 -6,8+3,6 -7,5 3,9 -13, 8+3, 4 -19, 7+5, 5 -23, 8+6,8

Папаверии гидрохлорид iO мг/кг (1/60 от ЬП,) 123ь 6+5 ° 7 -1117+2,8 -7,6+2,1 -5,143,9 -6,3+4,7 -9,4ф5,1 за выше (при одинаковой дозе введения), чем у структурного аналога — кофейной кислоты.

Гипохолестеринемическая активность определена по методике гиперхолестерннемии, вызванной внутрибрю.шинным .введением крысам тритона

ЛК-1339 в дозе 222 мг/кг. У всех животных исследована сыворотка крови на содержание холестерина по методу Брегдана (1960) и триглицеридов по методу Neri В. и Frings С. (1973) . Полученные результаты приведены в табл. 3.

В результате исследования вь|яялено, что предлагаемое соединение превышает по действию препарат цетамифен в 1,4 раза и структурный аналсг - кофейную кислоту - в 1,2 раза ф

Острая токсичность исследуемого соединения определена на мышах при внутрибрюшинном введении.

1Ю, 3000 мг/кг, что свидетельствует о низкой токсичности предлагаемого соединения.

Таким образом, данное соединение обладает более выраженной гипотензивной, антиоксидантной и гипохолестеринемической активностью, чем известные препараты: гидрохлорид па-!

0 паверина, витамин Е и цетамифен и структурный аналог.

Формула изобретения

4-Карбоксиметиленоксикоричная кис-. лота формулы

I обладающая гипотен зивной, антиокси25 дантной и гинохолестеринемической активностью

1446712

Т а б л и ц а.2

Результаты испытаний антиоксидаитной активности

ИДА, 7

Доза, мг/кг

Колич ес тво живот

Вещество ных

4-Карбокснметиленоксикоричная кислота

48,6

29,2

Витамин Е

3,4-Диоксикоричная (кофейная) кислота

36,3

Таблица 3

Результаты испытания гипохолестеринемической.активности

Вещество

М снижения

4-Карбоксиметиленоксикоричная кислота

0,001 25,0

0,001 19, 1

183,0+1, 1

197,4+7 1

194,7+2,3 ° 0,001 . 20,2

244,0+26

П р и м е ч а н и е. И вЂ .среднее арифметическое знаэ чение 6 опытов измерения м — абсолютная ошибка измерений;

P — вычисленная величина вероятности различия, которая подтверждает достоверность опытов.

Тираж 459 Подписное

ВНИИПИ Заказ 3052

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Цетами@ен;

Кофеиная кислота

Контроль

Количест- Холестерин, мг Х во живот ных М+ м P