Способ получения производных 4 @ -(1 @ -алкен-1 @ -ил)-2 @ , 5 @ -дигидрокси-3,3 @ ,4,5,6,6 @ -гексагидро-2н-циклопента (в) фурана
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к пoлfyчeнию производных 4j5-(l -алкен- -1 -ил) -2,5 о -дигидрокси-З, За (ь, 4,5,6, 6а(1-гексагидТ о-2Н-цик опента (Ь) Фу рана формулы (1) 5 OZ, 0- 1 ,cf где или алкил или . защитная группа, такая, как триалкилсилильная или тетрагидропиранильная группа, X - алкенильная группа С-f- Cg,, возможно замещенная метильной или фенильной группой и/или оксигруппой, которая может быть защищена триалкилсилильной .или тетрагидропиранильной группами, которые являются промежуточными продуктами в синтезе простагландина . Цель - разработка способа получения новых соединений. Получение их ведут из соединения формулы (I), где Zi - только метил-, Z,- указано вьше, кроме Н и бутиллития, в присутствии трифторида бора в среде инертного органического растворителя , а затем вводят во взаимодействие с электрофильным реагентом формулы R ,-CO-R, где R, - Н, R , - низщая алкильная группа, возможно замещенная ОН-группой, которая может быть защищена триалкилсштильной или тетрагидропиранильной группами или , а фенильная группа, с последующими восстановлением полученного продукта амальгамой натрия в среде метанола и удалением защитных групп действием водного ацетонитрила в присутствии сильной неорганической .кислоты. О) 4 4;; vi to 00 к
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (1а (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К. ПАТЕНТУ
О .-021
==L
1, х
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 3984282/23-.04 (22) 06.12.85 (31) P-250792» Р-250794 (32) 07.12.84 (33) PL (46) 23.12.88. Бюл. М 47 (71) Польска Акадэмия Наук, Институт Хэмии Органичнэй (PL) (72) Барбара Ахматович, Анджей Роберт Даневски, Станислав парчах, Яцек Панковски и Ежи Виха (PL) (53) 547.714.71.07(088.8) (56) Corey E.I. et al. J.Amer. Chem.
Soc., 91, 56 75 (1969) .
Kovacs С. eX al . Tetrahedron Le tters, 1970, р. 311. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
4P-(! -АЛКЕН-1 -ИЛ)-2$,5J-ДИГИДРОКСИ-3,3ар,4,5,6,бар-ГЕКСАГИДРО-2Н-ЦИКЛОПЕНТА. (Ь) ФУРАНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 41 -(1 -алкен-l-ил)-2,5 -дигидрокси-3,3аp,4,5,6, ба -гексагидро-2Н-цику опента (Ъ) фу рана формулы (I) 021 х
Изобретение относится к новому спо- собу получения производных 4р-(1 -алкен-1 -ил)-2,5d-дигидрокси-3,3ар, 4,5,6,бар-гексагидро-2Н-циклопента (b) фурана общей формулы (Ю 4 С 07 D 307/935, С 07 С 177/00 где Z Н или С,-С алкил, Z — Н или, защитная группа, такая, как триалкилсилильная или тетрагидропиранильная группа, Х вЂ” алкенильная группа С - С8„ возможно замещенная метильной или фенильной группой и/или оксигруппой, которая может быть защищена триалкилсилильной или тетрагидропиранильной группами, которые являются промежуточными продуктами в синтезе простагландина Ф d. Цель — разработка способа получейия новых соединений. Получение их ведут из соединения формулы (I), где Z „- только метил; Z — указано выше, кроме Н и бутиллития, в присутствии трифторида бора в среде инертного органического растворителя, а затем вводят во взаимодействие с электрофильным реагентом формулы шая алкильная группа, возможно замещенная ОН-группой, которая может быть защищена триалкилсилильной или тетра гидропиранильной группами или R, — Н, а R — фенильная группа, с последующими восстановлением полученного продукта амальгамой натрия в среде метанола и удалением защитных групп действием водного ацетонитрила в присутствии сильной неорганической .кислоты.
1447282
С0ОН
40 сн(ан)сн сц
О О с, сн, 45
С28Н O Si2 (512,9) 50
55 где Z — во,цород ипи С -С алкил;
7. — воцород или защитная груп-па, такая, как триалкилсипильная или тетрагндропиранильная группа, являющихся важными промежуточными продуктами в синтезе простагландинов, в частности простагландина Ф, Цель изобретения - создание нового 10 способа получения ключевых промежуточных продуктов формулы (I) для синтеза простагландинов, являющегося простым, технологичным способом с повышенным, выходом целевых продуктов. 15
В примерах 1-10 приведены формулы 1-7.
ОН оН
25 формула 1
1 . ак тивация
О !!
Я
СН ВО Аг СН-В
30 Z0А 80 20 формула 3, формула 5 формула 2
СН-СН-СН вЂ” CHZ Зб
1 а о
С ,, сн сн формула 6 формула 7
П Р и м е Р 1. В раствор .рац 4р(бензолсульфонилметил)-5o({t-б диметилсилилокси)-2- -метокси-3 Зад, 4,5,6,6ар-гексагидро-2Н-циклопента(b) фурана (формула 3 Ar = — C Hs, У. СН-ОСН, Š— $1(t-C
2-(t-бутилдиметилсилнлокси-) -гент-! наль (формула 4, R „= Н; R q == СН-(0$1(г.-С Н g) (СНэ) -и С Н „) (260 мг, ) ммоль). Температуру реакционной смеси повышают до -18 С в течение
1,5 ч, причем эта температура поддерживалась в течение следующих
16 ч. По истечении этого времени добавляют раствор хлористого аммония в тетрагидрофуране, смесь экстрагируют хлористым метиленом (3* 10 мл) и соединенные экстракты промывают рассолом, высушивают ()д$0 ), причем растворитель выпаривают. Получают сырой 4р-(1 -(бензолсульфонил)-2 $ -гидрокси-3 -(t-бутилдиметипсилиокси)-1 -октило)-5 -(t-бутилдиметилсилилокси)-2 -метокси-3,3àр, 4,5,6,6ар-гексагидро-2Н-циклопента (Ъ) фуран (формула 5, Ar С Н;, CH(0H) CH (0S 1 (t СфНя) (СН3) )
-и С Н,„,У=СНОСН,Z =Si (t-С Н) (СН ) ) (990 мг), который растворяют в метаноле (8 мл) и обрабатывают в атмосфере аргона 6Х-ной амальгамой натрия (5 r) в течение 2 ч.
Прозрачный раствор декантируют с остальной амальгамы, разбавляют водой температурой О-5 С и экстрагируют бензолом. Органический экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия (рассолом) и высушивают (Na Получают целевое соединение (600 мг,807) в форме густого сиропа, спектр Н щ)Н (ppm): 5,5 (м, 2Н, виниловые протоны), 5,1 (м 1Н, С -Н); 4,93,4 (м, 4Н ); 3,25 (р.s,ÇH,ОСН )1 0,9 ($, 18H, Si-С-СН )", 0,85 {p, ЗН СН, СН ), Аналитическую пробу дистиллируют при 180 С (0,2 мм Hg) Рассчитано, Е: С 65,56 Н 11,0) Найдено,X: С 65,72 ; Н 11,29. Пример 2, Получение 4р-(!в -октен-1 -ил)-5o(-(t áутилд пчетилсилилокси) -2 $-ме токс и-3 3 а р, 4, 5, 6, ба р-гексагидро-2Н-циклопента (Ъ) фурана (формула 2, Х = -СН = -и С Н 3, Y = СНОСН, Z — Si(t С4Н g) (СН з) Операции такие же, как и в примере 1, до момента добавления эфирата трехфтористого бора, а затем по ис1447 282 С Н 4<0 Si (334,6) 5 течении 10 мин по каплям вводят гептайаль (формула 4, R, Н, R = =n-С,Н < ) (130 мг, 1,1 ммоль) . Температуру реакционной смеси поднимают до -20 С в течение 1,5 ч, причем эту о 5 температуру поддерживают в течение 16 ч. По истечении этого времени добавляют раствор хлористого аммония в тетрагидрофуране и смесь экстрагируют хлористым метиленом (3(10 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом, высушивают (MgSOq) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Получают сырой 4р-(1 !. †(бензолсульфонил)-2 (-гидрокси-1 -октил)-5a(-(t-бутилдиметилсилилокси)-2- -метокси-3,3ар,4,5,6,6а -гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (формула 5, Ar= C)H), В -СН(ОН)-и С Н,,, Y = СНОСНЭ,20 г = Si(t-с„Н9)(СН,),) (700 ), KoTOрый растворяют в метаноле (5 мл) и обрабатывают в атмосфере аргона 6%ной амальгамой натрия (3 г) в течение 2 ч. Прозрачный раствор деканти- 25 руют с остальной амальгамы, разбавляют холодной водой и экстрагируют бензолом. Органический экстракт промывают рассолом и высушивают (MgS04), после чего растворитель выпаривают 3!! под уменьшенным давлением. Получено сырое целевое соединение (480 мг,96 ) ( в форме густого сиропа; спектр Н %Ж(ррах): 5,5 (м, 2Н, виниловые протоны) 3 5,2 (м, 1Н; С Н) > 3,25 (р,s, ЗН, ОСН ); 0,9 (в, 9Н, Si-С-СНз). Аналитические пробы дистиллируют при 160 С (1 мм Hg) Рассчитано, : С 78,95; H Найдено, : С 78,80; Н 12,82.Пример 3. Получение 4р-(2 -фенилэтен-1 -ил)-5a -(t-бутилдиметилсилилокси)2 (,-метокси-3,3ар,4,5,6,ба!!- 45 -гексагидро-2Н-циклопента (Ъ) фурана (формула 2, Х = -СН = СН-Cr Н, Y СНОСН > Е = Sr.(t С4Н9) (СН 3) ) Операции такие же, как и в примере 1, до момента добавления эфирата трехфтористого бора, а затем по истечении 10 мин по каплям вводят бензойный альдегид (формула 4, R z = Н, R = С Н ) (110 мг, 1,1 ммоль). Температура реакционной смеси повышалась до -20 С в течение 1 ч, причем эту температуру выдерживают в течение 8 ч. После этого добавляют раствор хлористого аммония в тетрагидро- . фуране и смесь экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстрак ты промывают рассолом, высушивают (MgS04) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Получают сырой 4р-(1 -бензолсульфонил)-2 (-гидрокси-2 -фенил-1 -этил-5с -(t-6y.— (I тилдиметилсилилокси)-2!,-метокси-3, Зав,4,5,6,6ар-гексагидро-2Н-циклопента (Ъ) фуран (формула 5, Ar С Н, В СН(ОН)С Н, Y СНОСН3 Z = Si(t-С4Н >) (СН ),,) (500 мг), который растворяют в метаноле (5 мл) и обрабатывают в атмосфере аргона б -ной амальгамой натрия (3 г) в течение 3 ч. Прозрачный раствор декантируют с остальной амальгамы, разбавляют холодной водой и экстрагируют бензолом. Органический экстракт промывают рассолом и высушивают (MgS04), после чего растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Получают целевое соединение в форме. густого сиропа. Аналитическая проба хроматографируется и сушится в высоком вакууме. Рассчитано, : С 70,54, Н 9,15. С Н дО 81 (374,6) Найдено,%: С 70, 30 ; Н 9,20. Пример 4. Получение 4р-(2 -фенилэтен — 1 -ил) -5o(- (t-бутилдиметилI силилокси) -2 -метокси-3, 3а р, 4, 5, 6, ба! -гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фурана. В раствор рац 4р-(бензолсульфонилметило)-50 -(t-бутилдиметилсилилокси)-2 -метокси-3 Зар,4,5,6,бав-гексагидро — 2H-циклопента (Ь) фурана (формула 3 Ar = С Н, Y = СН-ОСН, Z = — Si(t-C4H ) (СН ) ) (427 мг, ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), перемео шиваемого при -78 С, в атмосфере ар- гона добавляют н — бутиллитий (1,4 М в гексане, 0,8 мл, 1,1 ммоль), а затем по каплям вводят бензойный альдегид (120 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при -60оС в течение 3 ч, после чего оставляют при комнатной температуре на 16 ч. По истечении этого времени добавляют насьпценный водный раствор хлористого аммония (0,5 мл), смесь экстрагируют хлористым метиленом (Зх10 мл), объединенные экстракты промывают рассолом и высушивают (MgSO4). После выпаривания растворителя под уменьшенным давлением получают сырой 41 (-(! 1447282 -бензолсульфонил)-2 (--гидрокси-2 -фе- в I нил-1 -этил-5е1-(t-бутилдиметилсилил- - ( окси)-2! -метокси-З,Зар,4,5,6,6а!ь-гексагидро-2Н-циклопента (b) фуран (фор- (5 мула 5, Ar С К, В -СН(ОН)С Н » 7 СНОСНз Е S>(t-С4Н э) (СНЗ) )»: 7 который очищают хроматографией на си- С ; ликагеле с применением при элюировании смеси гексана и этилацетата в соотношении 3:1. Очищенный продукт (399 мг, 75X) выявляет в инфракрасной. области спектра максимум абсорбции при т 3500 см (фильм) и в спектре %NNR м следующие сигналы,(СПС13)ррш .0,85 (m, 15 r 9Н);1,0 — 2 7 (м, ОН) q 3 2! (s, ЗН); ч 3,95-4,25 (м, IН), 5, 0-5,2 (м, I H); 7,1-8,2 (м, IОН) а 50 указанный продукт растворяют в 20 метаноле (5 мл) и обрабатывают в атмосфере аргона 6Х-ной амальгамой натрия (3 r),в течение 3 ч. Прозрачный раствор декантируют с остальной амальгамы, разбавляют холодной водой и экс-25 трагируют бензолом. Органический экстракт промывают рассолом и высушивают (М $0 ), после чего растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Получают целевое соединение (150 мг) ЗО тождественное с описанным в примере 3. Пример 5. Получение 4р-(2 — -метил-1 -октен-1 -ил) -5Ы-("-бутилдиметилсилилокси) -2 -метокси-3, 3ар 4,5, 6, ба!ь-гексагидро-2Н-циклопента (Ъ) фура- Э5 на (формула 2, Х = -СН = С(СН 3) С ЬН 3, Y = CH0CH3» Z -= -Si(t-С !Н >) (CH3)IJ) . Операции такие же, как и в примере 1, до момента добавления эфирата трехфтористого бора, а затем по исте- 4р чении 10 мин по каплям вводят октанон-2 (128 мг, 1 ммоль) Температура реакционной смеси повьппается до +20 С в течение около 1 ч и добавляют раствор хлористого аммония в тетрагидро- 45 фуране. Полученное разбавляют хлороформом (50 мл)» промывают рассолом, сушат (MgSO ) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (520 мг) хроматографируют на силикагеле с применением для элюирования хлороформа. Получают 4р-(1 — -(бензолсульфонил)-2 (-гидрокси-2 — -метил-1 -октил)-2 g-метокси-3,3а!3,4 5,6,бар-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (формула 5, Ar = С Н, В -С(ОН)(СН3)-и С Н1 » Y = СНОСНЗ, Z Si(t С Н ) (СН ) ) (170 мг, ЗОБ)» выявляющий следующие свойства: спектр 8 инфракрасной области 1!„„: 3500 0H), 300 и 1125 ($0 С Н3 ), 1250 и 260 (CH3Si и пС НуSi), 1110-1050 С-О-.С, С-О-Si) см Спектр HNMR (CDC13),(ррш):.8,00,31 (м, 5Н, аромат, Н), 5 1 0 (м, 1Н, Н); 4 51 (м, 1Н, С»,С,Н); 4,11 (м 1Н, H) 2,85 (м, 1И, С < Н) 1,61 и ,63 (два синглета, ЗН, SiCH3);; ,74 (s, 9Н, SiCCH3) . Описанный продукт растворяют в меаноле (2 мл) и обрабатывают амальгаой натрия (6X Na) в атмосфере арона при комнатной температуре в теение 14 ч. По истечении этого времеи раствор декантируют с остатков мальгамы, разбавляют гексаном (30 мл), промывают насыщенным раствором хлористого аммония и рассолом, сушат (MgS0 ) и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (84 мг) хроматографируют на силикагеле (2 r) с применением для элюирования смеси толуола и гексана в соотношении 4:1 . Получен целевой продукт (72 мг) в форме масла, спектр в инфракрасной области 1250 (CH3Si пС+Н 31), 1!70, !!50, 1060 (С = .С, Si-О) см б Спектр "Н NMR (CDCl >), (ppm): 0,83 (м, 9Н, ССН,) 1,68 (м, ЗН,С =C-СН ) 3,33 и 3,29 (s, ЗН),: ОСН 3); 3,69 (и, 1Н, СД ), 4,41 (м IH, С Н):, 4,80 (м, IH, С = СН), 5,07 (м, IH, С, H). Масс-спектр высокой степени разделения для С <3H<403Si рассчитывается: М = 396,3060; нейдено M 396,3060. Пример 6. Получение 41 -(3 4 — изопропилидендиокси-1 -бутен-1 1 I I -ил) -5d-(t-бутилдиметилсилилокси) -2 -метокси-3,3а р,4,5,6, бар-гексагцгро-2Н-циклопента (Ь) фурана (формула 2, Х = группа с формулой 6, Y = CkIOCH3, Z = Si,(t-.С„Н3)(СН,),). Операции такие же, как и в примере 1, до момента добавления эфирата трехфтористого бора, а затем по истечении 10 мин по каплям вводят раствор (S) 0,0 -изопропилиденглицеральдегида (!62 мг, 1,25 ммоль) в бензоле (0,3 мл) . Реакционную смесь выдерживают при -60 С в течение 2 ч, а затем температуру повьппают до О С в те-. чение 1 ч. По истечении этого времени добавляют насьпценный водный раст14472 Q вор хлористого аммония (0,5 мл), смесь экстрагируют хлористым метиленом (3"10 мл), соединенные экстракты промывают рассолом и высушивают 5 (MgSO<) . Растворитель выпаривают и остаток (620 мг) хроматографируют на колонне с силикагелем (60 r) с применением для элюирования смеси гексана и этилацетата в соотношении 3:1, Получают, 4Р-(3,4 -изопропилидендиокси-2 -гидрокси-1 $ --(бензолсульфонил)-бут-1 -ил)-5о(-(t-бутилдиметилсилилокси)-2 -метокси-3,3ар,4,5, б,ба! -гексагидро-2Н-циклопента (Ь) Фуран (формула 5, Ar = С Н, В = группа с формулой 7, Y = СНОСН, Z Si(t-С4Нз)(СН ) ) (484 мг) в форме бесцветного масла; М „, : 3400 (ОН)см В раствор вьппеуказанного соедине- 20 ния (426 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл), перемешиваемый в атмосфере аргона, при -78 С добавляют н-бутиллитий (I 4 М в гексане, 1,1 ммоль) 25 Перемешивание продолжают 30 мин, после чего добавляют бензоилхлорид (0,126 мл, 1,09 ммоль) . Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч, добавляют 3-(диметилами- 30 но)-1-пропиламин (0,1 мл), затем воду и экстрагируют хлористым метиленом (Зк!0 мл) Соединенные экстракты высушивают (MgSOz), растворитель выпаривают, а остаток наносят на колонну с силикагелем. Вымывание колонны смесью гексана и этилацетата 3:1 дает бензоильное производное в форме бесцветного масла (500 мг).Это соединение растворяют в тетрагидрофу- 40 ране (6 мл), в атмосфере аргона, добавляют 67-ную амальгаму натрия (1 r) и после охлаждения смеси до -20 С метанол (2 мл). Полученное перемешивают 3 ч при -20 С. По исте- 45 чении этого времени добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония (0,5 мл), воду и смесь экстрагируют хлористым метиленом (3 10 мл) . Соединенные экстракты высушивают 50 (MgSO@), растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонне с силикагелем с применением для элюирования смеси гексана и этилацетата 6 ;1. Получают целевой продукт (180 мг 55 527), тождественный с этанолом. Пример 7. Получение 4р-(3 — -(t-бутилдиметилсилилокси)-1 -октен-1 -ил)-5d-(t-бутилдиметилсилилокси)— 82 1О -2 -метокси-3,3ар,4,5,6,6ар-гексагидро-2Н-циклопента (b) фурана (формула 2, Х= -CH = CH-CH(OSi(t-С4Н ) (СНЗ) )" -С,Н„, Y — СНОСН,,Z Si(t-с„н,)(СН,), ) . По способу, описанному в примере 1, получают 4р-(I (-бензолсульфонил)2 (-гидрокси-3 (†(t-бутилдиметилсилилокси)-2!",-метокси-З,Зар,4,5,6,6ар-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран (формула 5, Ar = C H» В = СН(ОН)СН (OSi(t-С Нз) (СН ) );, С Н 1„, Y СНОСНз Z = Si(t С Нg) (С H ) ) ° В раствор вышеуказанного соединения (671 мг, 1 ммоль) в пиридине (15 мл), перемешиваемый в атмосфере о аргона, при температуре — 10 С добавляют метансульфохлорид (О, 3 мл, 4 ммоль) и смесь 16 ч выдерживают при +5 С. Затем реакционную смесь концентрируют примерно до 1!5 объема, разбавляют толуолом (10 мл) и промывают охлажденной 37-ной соляной кислотой, рассолом.и насьпценным раствором NaHCO,. Раствор высушивают MgSO@ и растворитель выпаривают. Остаток (700 мг) хроматографируют на силикагеле (10 r) с элюированием смеси толуола и этилацетата 98:2. Получают метансульфонат (600 мг 807), Это соединение растворяют в абсолютном метаноле (7 мл), причем в раствор, перемешиваемый в атмосфере аргона, добавляют порошкообразную Na 67.-ную амальгаму натрия (2,2 г) в течение примерно ЗО мин. Охлаждающую баню устраняют и после достижения реакционной смесью комнатной температуры (около 1 ч) добавляют насьпценный раствор хлористого аммония (3 мл), а затем воду. Смесь экстрагируют толуолом (3"1 О мл), соединенные экстракты осушают MgCO и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток (415 мг) хроматографируют на силикагеле (1 0 г) с элюированием смесью толуола и этилацетата 98:2. Получено целевое соединение (344 мг, 857.), тождественное с этанолом. Пример 8. Получение 4р-(2 — -фенилэтен — 1 -ил)-5a-(t-бутилдиметилсилилокси)2 -метокси- 3,3ap — 4,5,6, бар-гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фурана .(формула 2, Х = -СН = СН вЂ” С6Н, Y = CHOCH» Z — Si (t-С,Н ) (СН з) ) . 1447282 12 ба/ -гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фуран, полученный по примеру l, (! 97 мг, 0,4 ммоль), растворяют в смеси ацетонитрила и воды (2:1, 2 мл), добавляют соляную кислоту и смесь оставляют при комнатной температуре на 16 ч. Затем смесь концентрируют под уменьшенным давлением, добавляют 1р толуол и отделяют органический слой, Водный слой экстрагируют толуолом (3>5 мл). Соединенные органические экстракты промывают рассолом, высушивают (MgSOq) и растворитель вы15 паривают под уменьшенным давлением, Остаток (150 мг) наносят на колонну с силикагелем (12 r) и колонну промывают смесью толуол — хлороформ— метанол (10:5:1), причем получают це20 левой продукт (97 мг, 90X). Сцектр ИК с1„,„„,: 3350 (ОН), 1650 (С С); 1100— 1000 (С-О) см Спектр Н ЯМР: 3,95 (м,2Н, СНОН) ; 4,42 (м, l Н, С,„Н) 5,28 (м, IН, С Н); 5,55 (м, 2Н, С = СН). Пример 10. Получение простагландина Ф, (формула I). Соединение, полученное в примере 9 (97 мг, 0,36 ммоль), растворяют в диметил30 сульфоокиси (1 мл) и раствор добавляют в раствор илида, приготовленный следующим образом: раствор натриевой соли диметилсульфоокиси (dimsyl sodium) в диметилсульфоокиси (1,7 М, 1,2 мл, 2 ммоль) по каплям добавляют в раствор бромистого трифенил (4-карбокси-бутило)фосфония (443 мг, ! ммоль) в диметилсульфоокиси (1 мл) . Полученное перемешивают 1 ч при ком@0 натной температуре и 1 ч при 50 С затем разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 20 мл) .Водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этил45 ацетатом (2"20 мл), Соединенные органические экстракты промывают рассолом, высушивают и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением ° Остаток (500 мг) наносят на колонну 5р с силикагелем (0,0 — 0,08 мм Мерк, 25 r) и колонну элюируют смесью толуол — хлороформ - метанол 17:5:2, причем получают рац 15-эпи-ПГФ (30 мг) и рац ПГФ (28 мг), тождест55 венные с этанолом. 11 По способу, описанному в примере 3, получают 4Р-(1 (--(бензолсульфонило)-2 (-гидрокси -2 -фенил-1" -этил-5 -(t-бутилдиметипсилилокси)-2(-метокси-3,3а!ь,4,5,6,6ар-гексагидро-2Н-циклопента (b) фуран (формула 5, Аг - C68$ В -СН(ОН)С Н, Y СНОСН3, Z * Si(t-С,1Нg) (СН ) ) (500 мг) . В раствор вьппеуказанного соединения (475 мг, 0,89 ммоль) и 1,10 фенантролеина (1 мг) в тетрагидрофуране (3 мл), перемешиваемый при -78 С, в атмосфере аргона добавляют н-бутиЛолитий (1 M в гексане) вплоть до появления темной окраски. По истечении 30 мин по каплям вводят бензоилхлориц (0,13 мл, 1,112 ммоль),, устраняют охлаждающую баню до достижения комнатной температуры (в течение 3 ч), Затем добавляют 3-(диметиламино)-1-пропиламин (0.,1 мл), смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом (3xl 0 мл),, Соединенные экстракты высушивают (MgSO<) растворитель выпаривают, а остаток наносят на колонну с силикагелем (400 меш). Промывают колонну смесью гексана и этилацетата (5:I) и выпаривают растворитель, дают бензоильное производное.в форме бесцветнсго масла (550 мг). Этот продукт растворяют в тетрагидрофуране (6 мл), в атмосфере аргона, добавляют амальгаму натрия 6Х (1 r), смесь охлаждают до -20 С, а затем добавляют метанол (2 мл), Перемешивание при -20 С продолжают 3 ч, после чего добавляют насьпценный водный раствор хлористого аммония (0,5 мл). Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом (3"10 мл), Соединенные экстракты высушивают (MgS04), растворитель выпаривают, а остаток хроматографируют на колонне с силикагелем с применением для элюирования смеси гексана и этилацетата.(15:1) . Получают целевой продукт (178 мг) в форме бесцветного масла, тождественный с подлинным этанолом. Пример 9. Получение 4 р-(3 — -гидрокси-I -октен-Р -ил)-24,5d-дигидрокси- 3,3а1,4,5,6,6ар-гексагидро-IН-циклопента (Ь) фурана (формула 2, Х = -СН = CH(0H)-С Н „, Y - СНОН,, Z = Н). 4 1ь,{3 -(t-Бугилдиметилсилилокси)-1 -октен-1 -ил) -54-(t-бутилдиметилсилилокси)-2a(-метокси-3 Зар,4,5,6, Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты технологически упрощенным спо1447282 14 :. осн, собом за счет исключения реакции Виттига с выходом до 36Х. Способ получения производных 4р-(! -алкея-1 -ил) "2 $, 5I-дигидрокси — 3,3ap,4,5,6,6à -гексагидро-2Н-циклопента (Ь) фурана общей формулы 15 R,-СО-К„ Составитель И, Федосеева Редактор Н. Лазаренко Техред М.Ходанич Корректор Л.Пилипенко Заказ 7565 Тираж 370 . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгороц, ул..Проектная, Формула изобретения 5 где Z — водород или С,-С -алкил; Z — водород или защитная группа, такая, как триалкилсилильная или тетрагидро- 20 пиранильная группа,. Х вЂ” алкенильная группа С -С, возможно замещенная метильной или фенильной группой и/или оксигруппой, которая может быть защищена триалкилсилильной или тетрагидропиранильной группой, отличающийся тем, что сульфонильное производное общей фор- З0 мулы z,o" где Š— имеет указа;.ные значения, KpoMe Z > — Водород, подвергают реакции с бутиллитием в присутствии трифторида бора в среде инертного органического растворителя, а затем — с электрофильным реагентом общей формы где R — водород; R — низшая алкильная группа, возможно эамещенная гидроксильной группой, которая может быть защищена триалкилсилильной или тетрагидропиранильной группой, или R 1 водород 3 R — фенильная группа, с последующим восстановлением полученного продукта амальгамой натрия в среде метанола и удалением защитных групп действием водного ацетонитрила в присутствии сильной неорганической кислоты.
