Способ получения производных бензойной кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ БЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К OATEHTY

3ИЫИЗНМ

","»1ЕЛ 3- ИййЧЕОГ

t . )ÁËÈÎÒ Екд

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027236/23-04 (22) 08.04.86 (3!) P 3515278.8 (32) 27.04.85 (33) DE (46) 07.01.89. Бюл. Ф 1 (71) Грюненталь ГмбХ (DE) (72) Вернер Фолленберг, Освальд Циммер, Герриет Лошен, Эрвин Кизеветтер и Ульрих Зайпп (DE) (53) 547.582.07(088.8) (56) Nature, New Biology, 245, 1973, 215.

J. Ned. Chem 20, !977, 371. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОпНЫХ

БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ .(57) Изобретение относится к эфирам карбоновых кислот, в частности к получению производных бензойной кислоты формулы

С= С-(СН, 6- С= С-СН(ОЯ,1 -Rg 3 (I) где R» — Н или циклогек сил; R < — Н или ацетил; R — группа формулы-COOR где R 4- С -Сз-алкил или R y — группа

; формулы-СО-N-(Н») (К ), rpe R > — Н

С„-С у-алкил, R»; — С „-С -алкил или

„.SU ÄÄ 1450734 A 3

»5!! 4 С 07 С 67/343, С 07 D 295/18, С 07 С 103/78, 69/76

R>и R — группа-(СН ) р,-Р=4,5 или б,или

R — группа формулы-СО-N-(CH ) (OR ), где R ., — Н, метил или ацетил, или R — группа формулы-tQ-N

/ 1 где Y — О или группа, N-СН . Цель разработка способа получения новых соединений, обладающих тормозящим действием по отношению к 5-липоксигеназе. Получение целевых соединений ведут из соединения формулы HC=-С вЂ” (СН ) —

-СС-СН-(OR»)-R»(II) где R, имеет указанное значение, Р 8 — Н или тетрагидропиранил-2-группа, и соединения формулы (1 R ) 3 R з) С»Н4 где R имеет указанное значение; R > — Br или Л, Я в присутствии находящегося при температуре реакции в жидком состоянии вторичного или третичного амина, комплексного палладиевого катализатора из группы, состоящей из хлорида или ацетата бис-(трифенилфосфин)-палладия (Ir) или тетракис-(трифенилфосфин)- мм палладия (0 02-0,04 моль на 1 моль соединения формулы II) и йодида меди р (I) (0,02-0,05 моль на 1 моль соеди- ю кения формулы II) с последующим отщеплением остатка R1, если он не

Н, у образовавшегося соединения и при желании с введением ацетила (в значении остатка R<) для перевода в соединение формулы Е. 1 табл, 1450734.В5

-СО N

20 где R

R и или R u где P

R3 где Кт водород или С,-C - алкил;

С -С -алкил

1 S

R вместе — группа-(СН, число, равное 4,5 или 6, сНЗ группа формулы- Со- :-о, водород, метил или ацетил, 25 или R — группа формулы CO N

l 1 тиллития, перемешивают еще 60 мин в охлаждающей ванне и затем добавля1 где 7 — кислород или группа. 0>i3gp ют по каплям сначала 16,3 мл 1,6-диундека-1,9-диин.

К 1,32 г комплекса ацетиленид лития — этилендиамин прибавляют 7,5 мл абсолютного диметилсульфоксида под атмосферой высушенного азота, перемешивают 30 мин при комнатной температуре. В охлажденную до 8 С смесь при. о

8 — 9 С медленно по каплям добавляют

3,01 r полученного в примере (1 А) бромистого соединения, затем удаляют

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения новых производных бензойной кислоты общей формулы Н . (,= C-(CV>); C=- С-С -Rl; (r)

8 Оя

10 где R< — водород или циклогексил;

R - водород или ацетил;

R3 — группа формулы-COOK где R — С. -С -алкил, или R — груп- па формулы 15

Цель изобретения — разработка способа получения производных бензойной кислоты, обладающих тормозящим действием по отношению к 5-липоксигеназе.

Получаемые продукты представляют собой (если это специально не оговорено) маслянистые жидкости. "H-ЯМРспектры снимаются при 60 мГЦ на при- 40 боре WP-60 фирмы Bruker. Химический сдвиг спектроскопических резонансных частот измеряется в массовых долях.

Использующийся раствор н-бутиллития представляет собой 1,б-моляр- 45 ный раствор н-бутиллития в н-гексане,, однако, можно использовать и растворы других концентраций и/или растворы с использованием других растворителей.

Контроль за протеканием реакций осуществляется с помощью тонкослойной хроматографии с использованием готовых пластин HPTLC с силикагелем

60 F 254 фирмы Е.Merck, Darmstadt.

Использующаяся подвижная фаза обозначена (DC:...).

Для колоночной хроматографии в каФ. .честве неподвижной фазы используется (если это не оговорено) силикагель

60 (0,040-0,063 мм) фирмы MachereyNagel.

Для высокопроизводительной жидкостной хроматографии в качестве неподвижной фазы используется выпускаемый фирмой Macherey-Nagel силикагель под названием "Nucleosz. С 18 (10 мкм)"

Если не оговорено, под петролейным эфиром имеется в виду петролейный эфир с интервалом температуры кипения 50-70 С.

Соотношение компонентов растворителей для всех хроматографических исследований указано- в частях объем/

/объем.

Пример 1. M.ïðîïèëîâûé эфир

3-(11" -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)бенэойной кислоты.

А. 1-Бром-9-(тетрагидро-2 -пиранилокси)-ион-7- ин.

В раствор из 5,0 r 3-(тетрагидро-!

2 -пиранилокси)-1-пропина в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана при (-78)-(70) С под атмосферой высушенного азота в течение 45 мин по каплям добавляют 22,31 мл раствора н-бубромгексана, затем 32 мл абсолютированного триамида гексаметилфосфорной кислоты. Через 5 ч охлаждающую ванну удаляют. Когда реакционная смесь нагревается до О С, добавляют 75 мл насьпценного раствора хлорида аммония, экстрагируют эфиром и несколько раз промывают экстракт раствором хлорида аммония, а затем насьпценным раствором хлорида натрия. Из осадка от упаривания высушенного над сульфатом натрия раствора после хроматографии на колонне смесью н-гексана и эфира в соотношении 10:1 получают 8,23 r указанного в заглавии соединения.

ЯИР- Н (CDClg): 1,16-2,43 (м, 14Н);

3,20-3,50 (м, 2Н); 3,52-4,10 (м, 2Н);

4,61-4,90 (м, 1Н).

Б. 11-(Тетрагидро-2 -пиранилокси)1450734 охЛаждающую баню и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Прибавляют 5 мл насыщенного раствора хлористого аммония, многократно

5 экстрагируют эфиром, промывают объединенные экстракты по два раза насыщенными растворами хлористого аммония или хлористого натрия и затем сушат над сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме в результате хроматографии на колонне остатка смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 1:1 получают 2,34 r указанного соединения формулы (I).

ЯИР- Н (СЭС1>): 1, 10- f, 73 (м, 14H);

1, 74-1,99 (t, 1Н); 2, 01-2, 47 (м, 4Н);.

3,40-4, 10 (м, 2Н); 4, 11-4, 33 (м, 2Н);

4,67-4,87 (м, 1Н).

В. Сложныи н-пропиловыи эфир 3- 2<> 11 -(тетрагиДро-2 -пиранилокси)ундека-1,9 -диин-i -èë )-бензойной кислоты.

К 2,67 r йодбензоилхлорида приливают 2 мл н-пропанола и выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем раствор подают на фритту, покрытую слоем силикагеля 60 (О 063-0,200 мм) и элюируют смесью петролейный эфир:эти- ловый эфир 8:1. Элюат концентрируют в вакууме, созданном масляным насосом. Получают 1,89 г сложного н-пропилового эфира 3-йодбензоиной кислоты.

ЯМР- Н (СПС1g) 0,87-1,23 (м, ЗН);

1,50 2,10 (м, 2Н); 4ь10 4 40 (м, 2Н);

6,93-8,37 {м. 4Н) .

1,92 r этого эфира и f 50 г продукта примера Б растворяют в 1Р мл абсолютированного триэтиламина и доI бавляют 0,057 г йодида меди (I) и 0,126 r хлорида бис-(трифенилфосфин)-палладия (II).

После осуществления взаимодействия смесь разбавляют этиловым эфиром, 4 фильтруют и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток обогащают на хроматографической колонке со смесью н-гексан:эфир 3:1, причем получают

2,18 r соединения формулы (Е).

ЯМР- Н (CDC1>): 0,70-1,23 (м, ЗН);

1,23-2,56 (м, 20H); 3,20-4,40 (м, 6Н);

4,56-4,93 (м, 1Н); 7,07-8,07 (м, 4Н) .

Г. н-Пропиловый эфир 3-(11 -гидроксиундека-1,9 -диин-i -ил)-бенэойной кислоты.

В раствор 1,00 r полученного в примере 1В соединения в 20 мл метанола добавляют 0,066 г пиридинийтолуол4-сульфоната. В течение 2 ч при темо пературе ванны 55 С перемешивают при пропускании высушенного азота. Затем выпаривают под вакуумом. Из остатка после хроматографии на колонне смесью летролейного эфира и эфира в соотношении 2:i получают 0,746 r соединения формулы (I) .

ЯИР- Н (СПС1з): 0,80-1,20 (м, ЗН);

1,27-2,60 (м, 1Н); 3,93-4,40 (м, 4Н),"

7,10 8,03 (м, 4Н).

Пример 2. 3-(11 -Оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)-N-метилбензогид(! роксамовая кислота.

А. 3-Йод-N-метилбензогидроксамовая кислота.

8,39 г 3-йодбензоилхлорида раство- . ряют в смеси из 30 мл тетрагидрофурана и 15 мл воды и при перемешивании при 0 С порциями прибавляют 2,22 г

N-метилгидроксиламина. Дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3 ч. Затем многократно экстрагируют эфиром. Экстракт дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:2 и оставляют в холодильнике. При этом образуется.6,45 r соединения формулы (I) в виде белых кристаллов, которые плавятся при 97-99 С, HMP- H (CDC1 ): 3,35 ($, ЗН);

6,90-7,87 (м, 5H).

Б. 3-(11 -Оксиундека- l,9 -диинI р S ( l -ил) -N-метилбензогидроксамовая кислота.

0,17 r ундека-2,10-диин-1-ола, 0,287 г 3-йод-N-метилбензогидроксамовой кислоты, 0,015 г хлорида бис(трифенилфосфин)-палладия (II) и

0,004 г йодида меди (I) подвергают реакции аналогично примеру 1В. В результате очистки сырого продукта посредством HPLC с применением смеси метанола, воды, тетрагидрофурана и фосфатного буфера в соотношении 65:

:35:5:2, имеющей рН 5, в качестве элюента получают 0,23 r соединения

Формулы (I) в виде воскообразной массы.

ЯМР- Н (DMSO-éñ): 1,27-1,85 (м, 8Н); 2,00-2,57 (м, 4Н); 3,20 (S, ЗН); 3,87-4,13 (м, 2Н); 4,73-5,00 (t, 1Н); 7,17-7,57 (м, 4Н); 9,80 (S, 1Н), !

H p H M e р 3. Пиперидид-3-(j f оксиундека-1,,9 -диин-1 -ил)-бензойi ( нои кислоты, 1450734

А. Пиперидид-3-йодбензойной кислоты.

0,90 r 3-йодбензоилхлорида прикапывают при перемешивании и охлаждении в ледяной бане к 6,8 мл пиперидина..

Оставляют на 3 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме и хроматографируют остаток на силикагеле 60 (0,063-0,200 мм) смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 1:1. Получают 0,97 г соединения формулы (I).

SIMP 4i (СЭС1э):.1,40-1,80 (м, 6H);

3,20-3,70 (м, 4Н); 6,85-7,73 (м, 4Н) .

Б. Пиперидид-3-(11 -оксиундека-! 15

1,9 - диин-1-ил)-бензойной кислоты.

По аналогии с примером 1В подвер-. гают реакции 0,12 г ундека-2,10-диин-.

1-ола, 0,23 r пиперидида 3-йодбензойной кислоты, 0,01.1 r хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (II) и 0,003 г йодида меди (I).. Путем хроматографии на колонне сырого продукта смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:3 получают 0,198 r соединения формулы (Т).

ЯМР- Н (CDC1 y): 1,23-1,90 (м, 15H)

2,03-2,57 (м, 4Н); 3,17-3,80 (м, 4H);

4,07-4,30 (м, 2Н); 7,07-7,43 (м, 4Н).

Пример 4. Этиловый эфир 3-! 30 .-(11 -оксиундека-1,9 -дини-1-ил)-бен-! зойной

А. Ундеха-2,10-диин-1-ол.

К 3,24 г дека-1,9-диина в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана при

-40 С при перемешивании под потоком 35 о высушенного азота в течение часа по каплям прибавляют 59,4 мл раствора н-бутиллития, дополнительно перемешивают в течение 1 ч и при этом повышают температуру до 0 С, добавляют 40

6,00 r параформальдегида и нагревают до температурной флегмы. DC: смесь петролейного эфира и.эфира в соотношении 3:2. После окончания реакции разлагают насыщенным раствором хло- 45 ристого аммония и многократно экстрагируют эфиром. Эфирные фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают путем хроматографии на колонне смесью 50 петролейного эфира и эфира в соотношении 3:2. При этом образуется 8,27 г соединения формулы (I) в жидком виде которое в холодильнике постепенно застывает и затем имеет точку плавле- 55 ния 25 С.

ЯМР- H (CDC1 ): 1,27-1,80 (м, 9Н);

1э85 2э00 (tý 1Н): 2,00-2 ° 40 (м, 4Н); 4,10-4,30 (t, 2Н).

Данный продукт можно также получить путе»» отщепления тетрагидропиI ральной группы от полученного в примере 1Б вещества.

В. Сложный этиловый эфир 3-(11 оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)-бечзой-! ! ной кислоты.

По аналогии с примером 1В подвергают реакции 0,205 r ундека-2,10-диин-1-ола и 0,345 r сложного этилового эфира 3-йодбензойной кислоты при каталитическом действии 0,018 г хлорида бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) и 0,005 г йодида меди (I). После хроматографии на колонне смесью н-гексана и эфира в соотношении 1:1 получают 0,315 r соединения формулы (I).

ЯМР- Н (CDClg): 1,10-1,80 (м, 12Н);

2, 00-2, 60 (м, 4Н); 4, 03-4, 50 (м, 4H);

7,03-8,00 (м, 4H)..

Пример 5. N,N-Диметиламид ! I

3-(11 -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)бензойной кислоты.

А. N,N-Диметиламид-(3- 11 -(тетрагидро-2"-пиранилокси)-ундека-1,9 диин-1 -ил )-бензойной кислоты.

1,581 r N,N-диметиламида-3-йодбензойной кислоты (полученного из 3-»»ор,— бензоилхлорида и диметиламина по аналогии с примером ЗА) и 1,427 г продукта из примера 1Б растворяют в

7,2 мл абсолютного триэтиламина и прибавляют 0,054 г йодида меди (I) а также 0,121 г хлорида бис-(трифенилфосфин)-палладия (II). DC петролейный эфир: этилацетат 3:4. После окончания реакции разбавляют эфиром, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на колонне смесью петролейного эфира и этилацетата в соотношении 3:4. Получают 1,93 r соединения формулы (I).

ЯМР- Н (СВС1)): 1,27-1,39 (м, 14Н);

2,03-2,60 (м, 4К); 3,03 (м, 6Н)р

3,23-4,03 (м, 2Н)р 4,03-4,13 (м, 2Н);

4,60-4,90 (м, 1H); 7,04-7,47 (м, 4Н).

Б. N,N-Диметиламид-3-(11 -оксиундека-1,9 -диин-1-ил)-бензойной кислоты.

Действуют по аналогии с примером

1Г. Из 0,824 г продукта из примера 5 в 20 мл этанола и 0,055 r пиридинийтолуол-4-сульфоната после хроматогра»Ри»» на колонне смесью петролейного, эфира и этилацетата. в соотношении 3:4 получают 0,571 r соединения формулы (I).

Пример 7. Действуют аналоично примерам 1-6 и из соответствую-их исходных материалов получают слеующие соединения.

А. Амид 3-(11 -оксиундека-1,9 — иин-1 -ил)-N-метил-.П-метоксибензойой кислоты. Выход 71Х от теории).

SIMP- Н (CDClp): 1,33-1,85 (м, 9H); ,00-2,60 (м, 4Н); 3,27 (S ЗН); ,47 (Яэ ÇH); 4 ° 00 4э30 (м 2Н) ,93-7,60 (м, 4Н).

Б. Пирролидид 3-(11 -оксиундека-! ,9 -диин- 1 -ил)-бензойной кислоты, ыход 62,5Х от теории. ЯМР- Н (СРС1э): ,33-2,50 (м, 17Н); 3,15-3,70 (м, 4H); ,07-4,23 (м, 2Н); 7,10-7,47 (м, 4Н).

В. N-(3-(11 -оксиундека-1,9 -ди1 н-1 -ил)-бензоил j-гексаметиленимин.

ыход 66,6Х от теории. SIMP- Н (СРС1э): ,33-1,95 (м, 17Н); 2,00-2,50 (м, 4Н); ,10-3,70 (м, 4Н); 4,05-4,20 (м, 2Н); ,95-7,30 (м, 4Н).

Г. Н-пентиламид 3-(11 -оксиундека,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты.

1ход 87,2Х от теории. ЯМР- Н (СРС13): ,63-.2,53 (м, 21H); 3,07-3,53 (м, H) 3,93-4,13 (м, 2Н); 5,60-6,11 м, 1Н); 6,83-7,53 (м, 4Н).

Д. 3-(11 -Оксиундека-1,9 -диин-ил)-бензойной кислоты-(И,N-ди-(нропил) )-амид. Выход 89,бХ от теории.

MP- Н (CDC1 )): 0,41-2,63 (м, 22Н); ,73-3,60 (м, 4Н); 3,93-4,27 (м, 2Н); ,83-7,40 (м, 4Н).

Е. 3-(11 -Оксиундека-1,9 -диин-ил)-бензойной кислоты-(N-метилN-ацетокси)-амид. Выход 73,1Х от еории. ЯМР- Н (CDC1 p): 1,35-1,80

Mэ 9Н); 1,93 (S ° ÇH) 1,90-2э53 м, 4Н); 3,25 (8, ЗН); 3,93-4,23 м, 2Н); 6,95-7,40 (м, 4Н).

Ж. Н-Пропиламид-3-(11 -оксиундека,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты.

45 Выход 86,5Х от теории. ЯМР- Н (CDClg:

0,70-2,53 (м, 17Н); 3,11-3,51 (м, 2H) 3,92-4,20 (м, 2H) 5,51-6,13 (м, 1Н); 6,90-7,61 (м, 4Н).

3. 3-(11 -Оксиундека-1,9 -диин1 -ил)-бензойной кислоты-(И,N-ди(изопропил)) -амид. Выход 82,9Х от теории. ЯМР- Н (СРС1 ): 1,16-2,51 (м, 24Н); 3,37-3, 73 (м, 2Н); 3,934,17 (м, 2Н); 6,83-7,27 (м, 4Н).

Пример 8. А. Растворяют

1,0 r продукта из примера 7 в смеси из 10 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1,13 мл пиридина и затем в условиях охлаждения ледяной водой по капl f

ii) 3-(11 -Циклогексил-11 -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)-N-метилбенI i f зогидроксамовой кислоты. Выход.

52,5Х от теории. SIMP- Н (CDC1>):

0,75-2,05 (м, 20Н); 2,05-2,60 (м, 50

4Н); 3,33 (S, ÇH); 3,93-4,20 (м, 1Н); 7,13-7,57 (м, 4Н) °

iii) 3-(11 -Циклогексил-11 -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты-(И -метил)-пиперазид. Выход

61,3Х от теории. ЯМР- Н (СРС15):

0,90-2,03 (м, 20H); 2,05-2,53 (м, 1 1Н); 3, 30-3, 73 (м, 4H); 3,87-4, 15 (м, 1H); 7,05-7,37 (м, 4Н).

7 1450734 ЯМР- Н (СРС19): 1,30-1,93 (м, 8Н);

2,04-2,60 (м, 4Н); 3,02 (S, 6Н);

4,04-4,37 (м, 2Н); 7,10-7,51 (м, 4Н).

Пример 6. А. 13 42 г дека- д .5

1,9-диина растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. В охлажден- . д ный до температуры (-78)-(-70) С н раствор добавляют в течение 1 ч по каплям 32 мл раствора н-бутиллития, 1р 2 перемешивают еще 60 мин в охлаждаю- 3 щей бане и затем в течение 15 мин 6 прибавляют по каплям к полученному таким путем раствору монолитиевого соединения дека-1,9-диина раствор 15

7,4 мл циклогексилальдегида в 15 мл

1 абсолютного тетрагидрофурана. В те- 4 чение 5 ч дают нагреться до 0 С и о затем разлагают насыщенным раствором .хлористого аммония в объеме 50 мл. 20

Смесь экстрагируют эфиром, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После хроматоI графии на колонне остатка смесью 25 1 петролейного эфира и эфира в соотношении 3:1 получают 7,22 г 1-цикло- 0 гексилундека-2,10-диин-1-ола. 2

ЯМР- Н (CDC1 y): 0,75-2,40 (м, 25H); (3,90-4,20 (м, 1Н). 30

Б. По аналогии с примером 1В в 1 присутствии хлорида бис-(трифенилп фосфин)-палладия (ЕЕ), йодида меди.(Е) Я и триэтиламина его подвергают реакции 2 с соответствующими производными З5 6

3-йодбензойной кислоты и таким путем получают следующие соединения. 1

i) Морфолид 3-(11 -циклогексил11 -оксиундека-1,9 -диин-1 -ил)— т бензойной кислоты. Выход 69 6Х от 4p ( теории, ЯИР- Н (CDCl g): 0,87-2,07 ( (м, 20Н); 2 03- 2,60 (м, 4H); 3,35- . (3,87 (м, 8H) 3,90-4,23 (м, 4Н);

7,07-7,43 (м, 4Н).. 1

Воздействие испытуемых вещестз на активность циклсоксигеназ исследовали с помощью микросом семенного пузырька овец, суспендированных в буфере фосфата калия (50 ммоль), рН 7,0 ( в присутствии 2,2 -азино-ди- (3-этклбензотиазолинсульфоновой кислоты-(6)) путем инкубирования с испытуемым

9 145073 лям добавляют 1,06 мл уксусного ангидрида. После этого дают нагреться до комнатной температуры. Через 20 ч выпаривают в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на колонне. смесью эфира и петролейного эфира в соотношении 2:1. Получают 0,968 r н-пентиламида 3-(11 -ацетоксиундекаI

1 9 -диин-1 -ил)-бензойной кислоты

В

10 в виде белых кристаллов с температурой плавления 52 С.

ЯМР- Н (CDC1 ):.0,67-1,93 (м, 17Н); 2,06 (S, 3H); .1,98-2,67 (м, 4Н); 3,11-3,56 (м, 2Н)„ 4,43-4,67 (м, 2Н); 5 80 6 27 (м, 1Н); 6 937 67 (м, 4Н).

Б. Действуют как в примере 8А, но берут продукты примеров 7Д и 7Е и получают следующие соединения.

i) t(N,N-ди-(н-пропил)J-амид-Зг 20 (11 -ацетоксиундека-1,9 -диин-1 — ил)-бензойной кислоты. Выход 90,0% от теории. ЯМР Н (СПС13)е Оу432 51 (м, 22Н); 2 09 (SÄ 3H); 2 733,47 (м, 4Н); 4,33-4,59 (м, 2Н);

6в83 ?127 (мэ 4H) °

ii) (N-Метил-N-ацетокси)-амид-3(11 -ацетоксиундека-1,9 -диин-1 — ил)-бензойной кислоты. Выход 87,3% от теории. ЯМР- Н (CDC1 ): 1,301р,75 (м, 8Н); 1,97 (S, 3H); 2,03 (S, ЗН); 2,0-2,5 (м, 4Н); 3,33 (S, ЗН) „ 4,5-4,65 (м, 2Н); 7,13-7,4? (м, 4Í).

Пример .9. N N-диметиламид- 35

3-(11" "оксиундека-1,9 -диин-1 -ил) бензойной кислоты.

Процесс проводят аналогично примеру 5А, но вместо бис-(трифенилфосфин)-палладий (II) хлорида использу- 40 ют 0,135 г бис-(трифенилфосфин)-палладий (11) ацетата, получая в результате такой же .продукт, как и в примере 5А, с выходом 1,797 г. От этого продукта аналогично примеру 5А отщеп- 45 ляют тетрагидропиранил-2-группу. При этом образуется 1,225 г целевого соединения, П р и,м е р 10. Пиперидид-3-(11 оксиунцека"1,9 -диин-1 -ил)-бензои- 50 ной кислоты.

В условиях примера 1В проводят

: реакцию между 0,33 г ундека-2,10диин-1-ола и 0,63 r пиперидида 3-йодбензойной кислоты в присутствии 55

0,093 г тетракис-(трифенилфосфин)палладия и 0,011 г йодистой меди (Х).

Полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве подвижной фары смесь н-гексана и эфира в соотношении 1:3. В результате получают 0,5 г целевого соединения, характеристики Н-ЯМР-спектра которого

I совпадают с характеристиками продукта в соответствии с примером ЗБ.

Для определения тормозящего действия íà 5-липоксигеназу in vitro выращивались базофильные лейкемические лейкоциты крыс. После достижения концентрации клеток примерно 10 клеток на 1 мл в 400 г питательной среды их отделяли путем центрифугирования.

Остаток суспендировали в 50 мМ буферном растворе фосфата калия с рН 7,4, получая в результате суспензию с концентрацией клеток 1,5 10 клеток на

1 млю

Пс 1 мл приготовленной. таким образом суспензии смешивали с индометацином (10 мкМ),и хлористым кальцием (2 мМ) и выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре в присутствии или отсутствии одного из испытуемых, соединений с меченной радиоакт: тивным изотопом арахидоновой кислотой и ионофором кальция А 23 187. После подкисления до рН 5 образующиеся под действием 5-липоксигеназы метаболиты арахидоновой кислоты экстрагировали этилацетатом и разделяли с помощью тонкослойной хроматограции, используя подходящую для лейкотриенов подвижную фазу.

Распределение радиоактивности по отдельным метаболитам определяли с помощью тонкослойного сцинтиллографа. Процентное отношение количеств образующихся под действием 5-липоксигеназы продуктов (5-НЕТЕ и LTB +) к количеству или концентрации суммарной радиоактивности соответственно испытуемого соединения формулы (I) дает величину ХС о(т.е.„ концентрацию,при которой происходит 50%-ное торможение действия 5-липоксигеназы).

Значении ХС z для соединений, полученных по указанным примерам, даны в .таблице.

1450734

12 веществом и арахидоновой кислотой и фотометрического измерения при 420 нм.

При этом было обнаружено, что значения ЕС> для торможения циклооксигеназ более чем в 50 раз, частично более чем в 400 рав превышает значения

IC для торможения 5-липоксигеназ, т.е. что испытуемые вещества вызывают весьма специфическим образом линь торможение активности липоксигеназ.

На основе данного благоприятного воздействия на метаболизацию ненасы5

10 щенных жирных поликислот, в частности бензойной кислоты формулы I вызывают в организме человека или млекопитающих многочисленные ценные физиологические эффекты, например противоаллергические, антианафилактические, противовоспалительные, противоастматические, понижающие кровяное давление и стимулирующие кровоток (коро25 нарное и церебральное кровообращение), уменьшение агрегации лейкоцитов или образования лейкоцитарных тромбов и т.д. Так как новые соединения формулы I являются в химическом и метаболическом отношении достаточно стабильными и стойкими при хранении ( для терапевтического применения,то они пригодны для применения в каче30

35 стве лекарственных средств, например, как противоаллергические, антианафилактические, противовоспалительные, противоастматические, противогипертонические, противотромботические

40 средства, средства для профилактики или терапии ишемического инфаркта миокарда, нарушений коронарных и/или церебральных артерий и т.д.

Получаемые новые производные бензойной кислоты обладают низкой токсичностью, которая проявляется лишь при применении гораздо большей дозы, чем лечебная или профилактическая.

Поэтому их можно давать человеку или животному как таковые или в подходящей фармацевтической форме, которая содержит в качестве активного вещества одно или несколько соединений формулы Е.Предписанное пациенту количество активного вещества меняется в зависимости, например, от веса па50

55 тормозящего воздействия на образование метаболитов арахидоновой кислоты

5-липоксигеназ, например 5-оксипероксиэйкозатетраеновой кислоты (5 HPETE), 5-оксивйкозатетраеновой кислоты (5-НЕТЕ) или SRS À, новые производные 20 циента, способа применения, показания и степени тяжести заболевания.

С учетом этих факторов содержание активного вещества на разовую дозу составляет в основном 0,01-50 мг, а именно в лекарственных формах для парентерального применения 0,01

10 мг, в лекарственных формах для орального или ректального применения 0 1-50 мг.

Лекарственные средства для парен— терального применений могут представлять собой,,как растворы, так и суспензии, но могут также применяться и легко реконституируемые сухие препараты.

Вполне пригодными формами применения являются также распылители для внутриносового или орального применения или введения веществ через бронхи.

Для многих случаев применения в профилактических или терапевтических целях целесообразно использовать также применяемые орально лекарственные формы соединений формулы I например таблетки, драже, капсулы, грануляты, капли и соки или сиропы, а также свечи и лекарственные формы, применяемые через кожу (например, пластыри, содержащие активные вещества в растворенном виде, при известных обстоятельствах с добавлением средств, стимулирующих проникновение через кожу, или т.п.), Эти лекарственные формы, применяемые орально, ректально или через кожу, предпочтительно изготовляются так, чтобы активное вещество выделялось из них замедленно с тем, чтобы таким образом в течение длительного периода (например, 24 ч) обеспечить равномерное снабжение пациента активным веществом.

Все указанные лекарственные формы сами по себе известны, и так как соединения формулы I являются химически весьма стабильными, их введение в эти лекарственные формы не представляет для специалиста никаких проблем. При изготовлении этих лекарственных средств следует подходить с особой точностью к выбору вспомогательных материалов, т.е. веществносителей, красящих веществ, веществ, корригирующих неприятный вкус лекарства, связывающих веществ, средств взрывания таблеток и так далее, и в особенности при изготовлении лекарственных форм, применяемых парентеl3

14507 водород или циклогексил, водород или ацетил группа формулы — СООК4, С г Сз алкил где R —

RgR э где К4—

Продукт в соот

Продукт в соот»

ТС,, мкМ

Imago, мкМ ветствии ветствии с примером с примером

1,0

4,4

2,3

2 4

7Е .а

7,5

10,0

1,6

6Б1 (6БЙ

7,0

0,5

10,3

8Б1

68iii

9,4

0,62

8Б11

g ) 3

5,8

ВНИИПИ Заказ 6981/58 Тираж 370

Подписное

Произв,.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 рально, следует обращать внимание на стерильность и, если они находятся в жидком виде, на изотопию.

Таким образом предлагаемый споI

5 соб позволяет получить новые производные бензойной кислоты, химически и метаболически достаточно стабильные для терапевтического применения и оказывающие специфическое тормозящее действие по отношению к 5-липоксигеназе.

Формула изобретения, 15

Способ получения производных бенэойнай кислоты общей Формулы

C= С-(СН )5- С- =С- СН В1 — (1) 83 ORg

Р5 или R> — группа формулы — СО > 6 где R> — водород или С, -С з-алкил; 30

R 6 С; -С -алкил или К и К вместе — группа — (СН ) р-, где Р— число, равное 4,5 или 6, сн или R — группа формулы -CQ-N ОR 35 где R — водород, метил или ацетил, или R - группа Формулы -CQ M

/ \

40 уде Y " кислород или группа Я-СН3

0 т л и ч а ю шийся тем,- что соединение формулы

НС= С-(СН2)5- С=С-CH 81 р Ш 4Б 8 где R имеет указанное значение;, R — водород или тетрагидропиВ ранил-2-.группа, подвергают при комнатной температуре взаимодействию с соединением. формулы

34 14 где Кэ имеет указанное значение, R - бром или йод, в присутствии находящегося при температуре реакции в жидком состоянии вторичного или третичного амина, комплексного палладиевого катализатора иэ 1руппы, состоящей из хлорида или ацетата бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) или тетракис-(трифенилфосфин)-палладия, .взятого в количестве

0,02-0,04 моль на 1 моль соединения формулы II и йодида меди (I) взятого в количестве 0,02-0,05 моль на 1 моль соединения формулы II c образованием в результате соедийения формулы

С=С-(CH ) -С=-С-СН-8<

26

R3 ОЩ где К,,R и R > имеют указанные значения, которое затем путем отщепления остатка R 8 (если он не означает водород) и при желании введения ацетила (в значении остатка R<) переводят в соединение формулы I.

Способ получения производных бензойной кислоты Способ получения производных бензойной кислоты Способ получения производных бензойной кислоты Способ получения производных бензойной кислоты Способ получения производных бензойной кислоты Способ получения производных бензойной кислоты Способ получения производных бензойной кислоты Способ получения производных бензойной кислоты 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к нитрилам карбоновых кислот, в частности к производным 2-циано-2-фенилуксусной кислоты формулы: СН-СН-СН СН-СН 6м, где МC(CN)Rj-C(0)-NR,Ri,, а R, и Rj - водород, или R и RI вместе с атомом азота образуют морфелиногруппу; Rj низший алкнл С,-С, которые обладают рострегулирующей активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве
Наверх