Способ получения производных бензоатных эфиров 3- оксиморфинана

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности : способа получения производных бензоатньсс эфиров 3-оксиморфинана общей формулыjj.p г-0 . где Z - группа формулы -С(0) .jXY, Y-H, 4- или 5-С f-4 Злкоксигруппа, X - OR , R С(0)-С,- -алкил или С .-алкил, К-циклопропилметил, циклобутилметил, ОН, R - ОН или 0, которые могут быть использованы в медицине в качестве болеутоляющих средств или антагонистов наркотиков. Цель - повышение биоусвояемости 3- -оксиморфинанов при оральном введении . Процесс ведут реакцией 3-оксиморфинана и ацилирующего агента - ZC1 в присутствии основания (триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 3) в среде апротонного растворителя при . Новые соединения позволяют повысить биоусвояемость ,3-оксиморфинанов у собак при оральном введении в 1,7-70,34 раза. 5 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ rNT СССР (21) 3920678/23-04 (22) 04.0?.85 (31) 627923, 733464 (32) 05.07.84; 14.05.85 (33) US (46) 07. 01. 89. Бюл. У (?1) Е.И.Дюпон Де Немур энд Компани (US) (72) Элай Габриель Шами (US) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) Патент США У 3254088,. кл. 260-285, 1966.

Патент ФРГ Ф 2323192, кл. С 07 D 489/02, 1973.

„„Я0„„1450 (51) 4 С 07 D 221/28 489/02 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОАТНЫХ ЭФИРОВ 3-ОКСИИОРФИНАНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинана общей формулы

N-8 .в, О -О 4 где Z — группа формулы -С(О)-С Н ХУ, Y-Н, 4 — или 5-С g -алкоксигрупйа, Х вЂ” OR, R — -С(О)-С q -алкил или

С, -алкил, R-циклопропилме тил, циклобутилметил, R „- ОН, R — ОН или

О, которые могут быть использованы в медицине в качестве болеутоляющих средств или антагонистов наркотиков.

Цель — повышение биоусвояемости 3-оксиморфинанов при оральном введении. Процесс ведут реакцией 3-оксиморфинана и ацилирующего агента—

ZC1 в присутствии основания (триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, Na CO g в среде апротонного растворителя при 0-20 С. Новые соединения позволяют повысить биоусвояемость ,3-оксиморфинанов у собак при оральном введении в 1,7-70,34 раза. 5 табл.

1450742

Изобретение касается способа получения новых производных бензоатных эфиров 3-оксиморфинанов общей формулы Н В

О

П

С-О

10 где Y — водород или 4-, или 5-алкокси группа с числом атомов углерода от 1 до 4, 15

Х вЂ” 0R, где R — СО-алкил С -С, или С,-С4-алкил, R — циклопропилметил или циклобутилме тил, R - ОН или =О, которые могут использоваться в качестве болеутоляющих средств или антагонистов наркотиков.

Цель изобретения — биоусвояемости 25

3-оксиморфинанов при оральном введении.

Используемые обозначения представляют собой следующие соединения: налбуфинз (-)-17-(циклобутилме- 30 тил}-4,5d -эпоксиморфинан-3,6Ы,14-триол или его соль, налтрексон: (-}-17-(циклопропил.метил)-4,5о -эпокси-3,14-диоксиморфинан -6-он или его соль, налоксон: (-)"17-аллил-4,5o(-эпокси-З, 14-диоксиморфинан-6-он или его соль, бупренорфин. (-)-17-(циклопропилметил)-а -(1,1-диметилэтил)-4,5-эпок- 40 си-18, 19-дигидро-3-окси-6-метокси-а -метил-.6, 14-этеноморфинан-7-метанол или его соль.Пример 1. Налбуфин-3 (ацетилсалицилат)

О (I (Х2-СНБО, Y " Н).

В круглодонную колбу заливают

35 мл хлористого метилена и растворяют в нем 3,57 r (0,01 моль) налбуфина. Затем добавляют 1, 11 г (0,01 1 моль) триэтиламина и охлажда" ют раствор до 0-5 С. После этого к содержимому колбы добавляют по кап55 лям при интенсивном перемешивании раствор 2,18 г (0,011 моль) ацетилсаI лицилоилхлорида 0" 25 мл хлористого о метилена в атмосфере азота при 0-5 С.

После окончания добавления ледяную баню удаляют и реакционную смесь пе- ремешивают в течение 5 ч при температуре окружающей среды. По данным тонкослойной хроматографии (силикагель, смесь этилацетата и ге .сана в соотношении 3:1) образуется целевой продукт со следами налбуфина.

Реакционную смесь промывают 10%-ным раствором карбоната натрия и затем водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Твердый остаток растирают с эфиром, фильтруют и высушивают на воздухе. В результате получают 4,6 r налбуфин-3-(ацетилсалицилата) с т.пл. 165о

168 С. По данным тонкослойной хроматографии образуется целевой продукт с R 0,22, содержащий примеси с R 0,01 и 0,09.

Полученный продукт подвергают очистке с помощью жидкостной хроматографии под давлением в колонке диаметром 50 мм и длиной 300 мм, заполненной силикагелем с размером зерна 15-25 мкм. Продукт растворяют в хлористом метилене и заливают в колонку. Элюирование осуществляют. смесью гексана и ацетона в соотношении 70 .30. В результате получают

3,6 г очищенного продукта с т. пл. о

172-173 С. На тонкослойной хроматограмме имеется одно пятно, R О, 22.

По данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии полученный продукт имеет чистоту выше 99%.

Аналогичным образом, но с.применением других исходных, могут быть получены следующие соединения (табл, 1).

Пример 15. Налоксон-3-(ацетнлсалицилат)-гидрохлорид (формула I где R = СН СН=СН, R, = ОН, Rg = 0, Х = 2-Сн СО . Y = Н).

Проводя процесс по примеру 1, из

10 ммоль налоксона получают 4, 1 r налоксон-3-(ацетилсалицилат) †гидрохлорида с т.пл. 262-263 С.

П р.и м е р 17. Налтрексон-3†(ацетилсалицилат)-гидрохлорид (формула I, где R = СН - g, R„= ОН, R = О, Х = 2-СН СО Y = Н).

Проводя процесс по примеру t из

10 ммоль налтрексона получают 3,9 r налтрексон-3-ацетилсалицилат-гидрохлорид с т.пл. 247-248 С.

В табл..2 приведены характеристики соединений согласно примерам 15

5074

1О

20

35

45

3 14 и 16, а также других соединений, которые могут быть получены предлагаемым способом.

Предлекарства З-.оксиморфинанов формулы (I) в соответствии с изобретением могут вводиться в целях болеутоления различными способами,обеспечивающими контактирование активного компонента с чувствительными центрами в организме млекопитающего. Они могут вводиться любыми существующими известными способами введения фармацевтических препаратов как в виде индивидуальных анальгетиков, так и в композиции с другими терапевтическими агентами. Они могут вводиться сами по себе, однако целесообразно вводить их вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Выбор того или иного носителя определяется исходя из способа введения и стандартной фармацевтической практики.

Предлекарства по предлагаемому способу могут вводиться орально в виде твердых форм, например в виде таблеток, капсул, или порошка, или в жидкой форме, например в виде эликсиров, сиропов и суспензий.

Целевые соединения представляют собой предлекарства лекарств налоксон, налтрексон и налбуфин, находящиеся в продаже. Поскольку первые два из этих лекарств представляют собой антагонисты наркотиков, а налбуфин — одновременно агонист и антагонист наркотиков, который не зарегистрирован в качестве наркотика, как, например, морфин и другие чис. тые агонисты наркотиков, токсичность этих лекарств, исходя из коммерческих лекарств, является .низкой.

Биологические испытания.

Результаты проведенных испытаний свидетельствуют о том, что новые соединения формулы (I) no предлагае" мому способу повышают биоусвояемость

3-оксиморфинанов при оральном введении композиции.

Методы.

Для оценки эффективности предлекарств 3-оксиморфинанов по предлагаемому способу проводят опыты по определению скорости их гидролиза в человеческой плазме и плазме крыс, а также биоусвояемости 3-оксиморфинанов у собак и крыс при оральном введении им предлекарства. Концент

4 рацию 3-окси-морфинана определяют с помощью аналитической высокоразрешающей хроматографии. Детектирование осуществляют с помощью электрохимического датчика, реагирующего на фенольную гидроксильную группу (в 3-положении) и, следовательно, не реагирующего на предлекарства с защищенной группой в этом положении.

Концентрацию плазмы определяют после экстракции растворителем.

Гидролиз плазмы.

Предлекарство добавляют в свежей плазме (не позже, чем через 24 ч после изъятия) в таком количестве чтобы концентрация его составляла

0,28 мкмоль, выдерживают плазму при

37 С и определяют скорость появлео ния в ней лекарства.

Биоусвояемость 3-оксиморфинанов при оральном введении.

Крысам и собакам вводят внутривенно и орально 3-оксиморфинаны и орально предлекарство формулы (I).

Как правило, предлекарства вводят в виде водных растворов, приготовленных непосредственно перед введением. Отдельные собаки получают лекарства или предлекарства в твердой форме. Отбирают плазму и замораживают ее до определения концентрации

3-оксиморфинана. Для Каждого животного определяют площадь под кривой зависимости концентрации 3-оксиформинана в плазме от времени (AUC).

Биоусвояемость 3-оксиморфинана (F) рассчитывают по формуле

РО . ч

AUC РоБе

AUC 1ч, РоЯе ГР

F означает количество (%) лекарства, перешедшего в плазму. Относительную биоусвояемость (RB) определяют путем сравнения биоусвояемости 3-оксиморфинана при оральном введении предлекарства (F а о ) с биоусвояемостью орально введенного лекарства (F,„ ) аго

Г

gt.vo

Результаты опытов с налбуфином.

Как показали опыты по биоусвояемости налбуфина при оральном введе55 нии и скорости гидролиза предлекарства в плазме in vitro, собаки оказались ближе к человеку, чем крысы и обезъяны.

14507

С1

С=О т-© х

О

ll

С-О

Таблица 1

0Н

Х

Пр

1 2-СН.CÎ Н

2 2-ИН Н

3 4-СН CONH Н

172-173

Основание

НС1-соль

254

212-214

218-21 9

Основание

То же

В табл, 3 приведены результаты по биоусвояемости (7) налбуфина при оральном введении у различных млекопитающих. По биоусвояемости налбуфина при оральном введении собаки

5 (5,4Е) ближе всех других подопытных животных к человеку (147) .

В табл. 4 приведены периоды полураспада при гидролизе налбуфин-аце10 тилсалицилата в качестве предлекарства налбуфина в плазме t 1/2 (ч) различных млекопитающих. Период полу-. распада в плазме собак ближе по величине к периоду полураспада в плазме человека.

С учетом результатов, приведенных в табл. 3 и 4; можно сделать вывод, что наиболее характерным критерием при доклинической оценке предлекарств является биоусвояемость их при оральном введении у собак.

В табл. 5 приведены значения относительной биоусвояемости (RB) у собак различных предлекарств 3-оксиморфинанов по предлагаемому способу.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных бензоатных эфиров 3-окснморфинана обшей формулы ЗО

42 6 где У вЂ” водород, 4- или 5-алкокси с числом атомов углерода от

1до4, Х вЂ” OR, где R — СО-алкил С„-С или С,-С4 алкил, R — циклопропилме тил, циклобутилме тил, R„ — ОН, R, — ОН =О, отличающийся тем, что срответствующий 3-оксиморфинан в апротонном растворителе подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом общей формулы где Y и Х имеют указанные значения, в присутствии основания, такого как тризтиламин, N-метнлморфолин, пиридин, карбонат натрия при температуре от

0 -С до комнатной.

Приоритет по признакам: от 05.07.84 R — циклобутилметил, ОНю от 14.05.85 — все остальные значения радикалов.

1450742 8

Продолжение табл.1

1 2

5 4-СН О

НС1"соль

НС1-соль

6 9 2-СН О

5-СН,О

5-СН 0 з-сн о

Основание ди-НС1-соль

8 З-NH, 9 3 СнзО

10 2-СНБО

11 2-ОН

4-СН О

Основание

4-СН 0

То хе., Н

12 2-СН Ин

НС1-соль

Н !

Основание/

HCl-соль

R2 Х

Т, л., оС

=0 2-ЫН2

14 СН 2СН=СН 2 ОН О 2-NH 2

НС1-соль

233

2-CHgC02 HCl-соль

262-263

=О

16, СН2 -4

СН, -4

18 СН

2-NH

ОН О

2-СН СО2 HCl-соль

247-248

ОН

2-NH2 Основание 225-227

=О

ОН

13 СН, СН=СН 2 ОН

15 СН СН=СН 2 OH. 234 (раэл.)

211 (раэл.)

140-142

216-218

132-134

162-164

158-159

202 (раэл. ) Основание 206-207, Основание 1 & 1-182

1450742 10

Таблица 3

Млекопитающие

Обезъяны

0,9, +1,6

Человек

«20 мг налбуфина/кг, + 4 мг налбуфина/кг, 45 мг в виде таблетки или раствора.

Т а б л и ц а 4

Млекопитающие Налбуфин-ацетилсалици" лат

0,2

2,8

Обезъяны

0,6

Человек

6,2

Таблица 5

Пример RB у собак (биоусвояемость

3-оксиморфинана при оральном введении = 1) 3,9

1,9

1э7

7,6

70,34 (+30,1) BHHHIiH Заказ 6981/58 Тираж 370

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Крысы

Собаки

Крысы

Собаки

Биоусвояемость налбуфина, 7 от введенной дозы + SE

2,7 + 0,4

5,4 + 0,9»"