Способ получения солей эфедрина с аналогами 7-оксо-pgj @

 

Наобретение относится к гетерощсклическим соедннениям, в частности к получению солей эфедрина с аналогами 7,-OKCo-PGl5 формулы I

250 А3

OfN ПИ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . К ПАТЕНТУ

1 ! -.

1 ( (53) 547.945. 1.07 (088.8)

{56) Заявка EP М 0048107, кл. С 07 D 307/935, 1982.

Патент США Ф 3706789, кл. 260-468 1973.

R.F.Newton ейа1 Synthesis, 1984, 449. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ЭФЕДРИНА

С АНАЛОГАИИ 7-OKC0-PGI (57) Изобретение относится к гетерациклическим соединениям, в частности к получению солей эфедрина с аналога-. ми,7.-оксо-РОХ формулы Е . -4 ! шоов - с а - снои- caco> — инсн

Ъ»

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027565/23-04 (22) 29.05 .86 (31) 2050/85 (32) 29.05.85 . (33} НЕ1 (46) 23 е01 и89 Бюль 9 3 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (HU) (72) Габор Ковач, Геза Гапамбош, Иштван Темешкези, Карой Канаи, Петер Дьери, Петер Кермеци, Иштван

Штадлер, Ласло Секереш, Дьюла Папп, Ева Удвари, Пал Хадхази, Иене Мартон и Дьердь Дорман (НЦ) где R Н или метил; А - транс-СНСНили -СаС- группа; В - химическая . связь или CR Р., где К g" СН, RyCH> Х - валейтная связь, К+- в-пен.тил, циклопентил, циклогексил. Цель « выявление новых соединений укаэанного класса, являющихся более стабильными при сохранении фармакологической активности. Получение их ведут из аналога 7-оксо-PGI формулы Е или его слоеного эфира с С -С -алкильной груп®> С 07 0 307/935, С 07 С 177/00 пой или его 11-, 15-диацетокси произ-. водного. Щелочным гидролизом при необходимости, удаляют имеющиеся защитные группы. Rg и/нлн R в среде полярного растворителя при необходимости в присутствии воды, после чего подвер гают взаимодействию с 1-1,2 эквивалентами оптически активного эфедрина при 10 - 30 С. Конечный продукт кристаллизуют при (-10) - (+10) С.

1 145 250 2

Изобретение касается ковых аналогов солей 7-оксо-РГ1 -эфедрина, об-ладающих наряду с фармакологическими где R, - водород или метил;

А — транс- H=CH- или C C-группа

 — химическая связь или СН2фз, где R2 СНз. НЗ вЂ” СНз.

, Х вЂ” валентная связь;

R - н-пентия, циклопентил, циклогексил.

Цель изобретения — получение новых

; солей аналогов 7 оксо-простациклина. (PG12) являющихся более стабильными в сравнении с известными солями природного простациклина при сохранении уровня фармакологинеской активности, присущей аналогам.

П р и м е > 1. Сопь 7-оксо-простациклин-(-)-эфедрина (А — транс-винилен R . . — -Н В вЂ” Х вЂ” валентная связь, 0

° f Ф

R - н-пентил).

1,83 г (5 ммоль) 7-оксо-простациклина (R, R: R †Н, А - транс-винилен, В Х вЂ” валентная связь, R — н-пентил) растворяют в безводном этилацетате, после чего при перемешивании добавляют .0,825 .r (5,0 ммоль) (-)-эфедрина или раствора этого основания в 5 мп безводного этилацетата. Реакционную смесb перемешивают В те 40 чение t ч при .20 С и после этого оставляют стоять в холодильнике 1012 ч. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают холодной смесью гексана и этилацетата (3: 1) и высушивают. Получают 1,86 г делевого соединения. Т.пл. 121 С, Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной кислоты): Rf 0,34 (бензол:диоксан:уксус50 ная кислота 20:10:1). Н-ЯМР (метанол, d <): 5,55 (2Н,м);

5,31 (tH, т); 5,10 .(2Н, м); 4,00 (2Н, м) .

П р и и е р 2. Соль 7-оксо-16 17, 18, 19, 20-пентанор-15-циклопентил-

PGI -(-) "эфедрина (А — транс-вини-

2 лен, R, — Н, В=Х,— валентная связь, R i — циклопектил). свойстнаии поньш еккой стабильностью, формулы

К раствору 467 мг (1 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11, 15-диацетил16, 17, 18, 19, 20-пентанор-15-циклопентил-PGI2 (R < — метил, R< - ацетил, при этом другие заместители имеют указанные в названий значения) в 25 мл метанола добавляют метанольный раствор метилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль, 1М) ° Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и частично испа-, ряют. К остатку добавляют 3,5 мл 1М раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч при 40 0.

Метанол удаляют при пониженном дав-. лении, остаток растворяют в 30 мп воды и дважды промывают, эфиром порциями по 5 мл. Эфирную фазу выбрасывают, водный слой полкисляют 1 и. раствором бисульфата натрия до значения рН 6 и дважды экстрагируют этилацетатом порциями по 20 мп.

Значение рН водной фазы устанавливают равным 4 добавлением 1 н. раствора бисульфата натрия. Раствор снова дважды экстрагируют этилацетатом порциями по 20 мп. Соединенные фазы этилацетата дважды экстрагируют насы( щенным раствором хлористого натрия порциями по 10 мп., медленно перемешивают его над сульфатом магния в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат испаряют при пониженном давлении приблизительно до 5 мл. К раствору добавляют 171 мг (0,93 ммоль) (-)-эфедрина. Смесь оставляют на 24 ч и кристаллизуют с помощью смеси гексана и этилацетата. Получают целевое соединение в виде белых кристаллов, выход 113 мг, т.пл. 115-120 C.

Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной кислоты):Rf"-0,30 (бензол:диоксан :уксусная кислота"-20: 10: 1) . уф pмамс=288 нм.18E=3,890.

Пример 3. Соль 7-оксо-13,14диде гидро-16, 17, 18, 19, 20-пектанор-151454250 циклогекснл-PGI -(-)-эфедрина (A—

-С=С-, R 1 — Н, В=Х вЂ” валентная связь, R — циклогексил).

К раствору 500 мг (1 ммоль) меЭ .5 тилоного эфира 7-оксо-13, 14-дидегидро-11, 15-диацетнл-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклогексил-PGI g (А — -СнС-, R „- Н, В Х - валентная связь, К циклогексил, К > - СНэ, R z - ацетил) и 50 мл метанола добавляют метанольный раствор метилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль) 1М. Реакционную смесь оставляют стоять на 1 ч, после него метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток перемешивают в течение

1 ч при 40 С с и мл раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 2.

При образовании соли используют .180 мг (0,98 ммоль) (-)-эфедрина. Образование соли проводят по примеру 2 °

Получают в виде белых кристаллов

218 мг укаэанного целевого соединения, т..пл. 125 - 128 С.

Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной соли):

Rf0,30 (бензол:диоксан:уксусная кислота=20: 10: 1) .

Пример 4. Соль 7-оксо-PGI<(-)»эфедрина. (А — транс-винилен, К, - Н, ВХ - налентная связь, К н-пентил.

1,1 г (2,2 ммоль) метилового эфира 7-оксо-простациклина (R - метил

5 35

R — водород, при этом другие замес тители имеют значения, указанные в назначении примера) растворяют в смеси

10 мл метанола и 8 мл 1 н. раствора

:гндроокиси натрия. Реакционную смесь

40 перемешивают при комнатной температу» ре в течение 3 ч, после чего метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют н 50 мл воды и дважды промывают эфиром порцияии fEO 10 ил ° 46

Водную фазу подкисляют 1 н. раствором

О бисульфата натрия при 0 С до рН 4 и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 50 мл.

Соединение фазы этилацетата дваж» ды промывают насыщенным раствором хлористого натрия порциями по 20 мл, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют приблизительно до 5-10 мп. К остатку добавляют

462 мг (2,8 ммоль) (-)-эфедрина. Ре1акционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч н кристаллиэуют с помощью смеси гексана и этилацетата. Получают 958 мг целевого соединения.

Физико-химические константы продукта полностью идентичны с константами

-соединения, полученного по примеру 1.

Л р и м е р 5. Соль 7-оксо-16, 16диметил-PGI -(-)-эфедрина (А — трансвинилен, К, — Н, В - -CR R>, Х - валентная связь, R>B > - СНэ, Rq— н-пентил).

608 мг (1,5 ммоль) метилоного эфира 7-оксо- 16,16-диметил-РС1 (К

СН, R@ — Н, при этом другие символы имеют указанные выше значения) растворяют в смеси 8 мл метанола и 7 мл

1н. раствора гидроокиси натрия, после чего реакционную смесь гидролнэуют при 40 С н течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают описанным в примере 4 способом. Нри образовании соли используют 231 мг (1,4 ммоль) (-) эфедрина. Кристаллизацию проводят иэ этилацетата. Получают 420 г целевого соединения в виде белых кристал лов, т.пл. 113-1!7 С.

УФ макс=290 нм. 18Г 3,885 °

Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной кислоты);КЕ=0,48 (бенэол:диоксан:уксусная кислота=20: l0:1).

Фармакологическая актинность соединений. Фармакологический профиль предлагаемых соединений аналогичен проствциклину, при этом их активность соответствует активности других форм соответствующих аналогов 7-оксо-PGI> (свободные кислоты, натриевая соль).

Определенное in vitro тормозящее свертываемость крови действие 7-оксо16, 17, 18, 19,20-пентанор-!5-циклопен-. тил-PGI против А Р (2р М) дает эна чение ТС 0,003 нмоль/мл как для иэ" нестной натриеной соли, так и для соли эфедрина в соответствии с предла гаемым способом (н женской, обогащенной кровяными пластинками плазме, измерено по методу Ьорна). Подобные ,значения получены также для гемодинамических свойств.

У кошек при введении i,v, болюса (пилюль) известная натриевая соль показала снижающее кровяное давление действие 21,2 мг (кг, 40,3 нмоль/кг,: соответствующие значения соли эфедрина в соответствии с иэобретением составили 29,0 мг/кг, 42,5 нмоль/кг/FD

На оснонании приведенных значений можно установить, что предлагаемые соединения в таких же дозах вызывают

1454250

Хотя соли щелочньгк и щелочноэемельных металлов, принадлежащие к из- вестным солям, могут быть получены

5 кристаллизацией, они легко разлагают1 ° ся и не могут быть рекристаллиэованы. .Скорость разложения этих солей 10-.

501 при комнатной температуре за

14 дней.

С солеобразующими органическими основаниями аналоги 7-оксо-PGIg не образуют соединений, способных кристаллизоваться. Такие основания: папаверин, дициклогексиламин, триэткл» амин, тетрагидродиметоксихинолин, 1,4-диазабицикло-(2,2,2.)-октан,, аргинин, лизин, а(-фенилзтиламин, трис-гидроксйметиламинометан. Наоборот, все новые эфедриновые соли пред2О лагаемых соединений имеют полную ус« тойчивость, никакого разложения не наблюдается даже .через 365 дней при температуре +5 С. Они легко .рекристаллиэуются, фильтруются.

2r„Целевые продукты предлагаемой общей формулы относятся к группе слаботоксичных веществ. формула изобретения зп Способ получения солей эфедрина с аналогами 7-оксо-PGI общей фвр-."

1 мулы где R — водород или метил;

А — транс-СНиСН- или -С С- группа;

В " химическая связь или СЕ,К, о где R< — СН, К3 — СНэ, ° в

C0gR5

К - водород или ацеткл, с помощью щелочного гидролиза при необходимости удаляют имеющиеся защит. одинаковое Фармакологическое действие, как другие соли.

Предлагаемые соединения указанной

ФОрмулы тормозят у крыс в кишечножелудочном тракте секрецию желудочнюй кислоты и вызывают цитопротективн зе действие, т,е. они восстанавливаю число и ослабляют тяжесть язв, в званных алкоголем, стрессом и ин дрметаксином.

У собак предлагаемые соединения в случае сердечной недостаточности с икают потребности сердца в кислор де, в результате тормозится образ ванне ангинеэных прйступов или сни мается сила приступа.

Согласно опытам, проведенным на, п чени крыс, предлагаемые соединения у траняют повреждения, вызванные че, т реххлористым углеродом или они пред твращают образование повреждений ф нкций.

Предлагаемые соединения указанной общей формулы можно успешно испольэов ть во всех терапевтических обласI тЯх, где до настоящего времени прим ияли натриевую соль простациклина и .известные соли 7-оксо-простраклина, они пригодны при экстракорп лярной циркуляции для предотвращения агрегации крови. где R <,A ь Вю,Х ю R, R H К, имеют указан» ные значения;

Rg - Водород или

С -С -алкил;

СИОН- ÑÁÑÍ - ИНСН з

Х," валентная связь;

R - н-Пентилв циклопентил, циклогексил, т л и ч а ю шийся тем, что. соединении общей формулы

7 1454250 ные группы К и/или К в среде полярного растворителя при необходимости в присутствии воды, после чего подвергавт взаимодействию с 1-1,2 экви» валентами оптически активного эфедрина при 10 — 30 С, и конечный продукт кристаплизуют при («10) - 10 С.

Составитель И.Федосеева

Редактор М.Вланар Техред А.Кравчук Корректор И,Муска

Производственно-полиграфическое предприятие,. г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 7306/5& Тирам 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при Г}ЯТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Рауюская наб., д. 4/5