Способ получения двухъядерных пиразолидинонов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению двухъядерных пиразолидинонов формулы I Г о R, i R где R и R J - каждый группа COORy; Rj - аллил, низший алкил, неорганический катион, фенил, Н, группа R - замещенный фенил, трифторметил; R2 и R - одинаковые или различные и каждьш - Н, (С, - С)-алкил, группа COOR-,; R - низкий алкил, замещенный фенил при условии, когда R, и Rj - группа формулы COOCHj, R и не метил, которые обладают гербицидными и антибиотическими свойствами. Цельразработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью . Получение ведут из соответствующего пиразолидинона и ацетилена формулы R С±С - R где R и R 2 - указано вьппе. Целевой продукт вьщеляют в свободном виде. 2 табл. g СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ БЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (2 1) 4027363/23-04 (22) 28.04.86 (31) 729009 (32) 30.04.85 (33) US (46) 30.01.89, Бюл. У 4 (71) Эли Лилли энд Компани (DS) (72) Луис Николас Юнгхайм и Сандра

Кей Сигмунд (uS) (53) 547,781.785.07 (088.8) (56) Бартон Д., Оллис У.Д. "Общая

r органическая химия. — Азотсодержащие гетероциклы, т. 8. M. Химия, 1985, с. 478. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДВУХЪЯДЕРНЫХ

ПИРАЗОЛИДИНОНОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению двухъядерных пиразолидинонов формулы

Изобретение относится к способу получения новых двухъядерных пиразолидинонов, обладающих гербицидными и антибиотическими свойствами.

Цель изобретения — синтез новых пиразолидинонов, представляющих собой новый класс антибиотиков, обладающих свойствами, не характерными для данного ряда соединений.

Пример 1, 4-толуолсульфо- 1О. натная соль З-оксо-1,2-диазолидина,.

З-оксо-1-(дифенилметилен)-1,2-пиразолидинилид (примерно 5 r, 19 моль) растворили в хлористом ме„„SU „„1456011 А 3 (51) 4 С 07 D 487/04, 231/ОВ//

// А 61 К 31/415, A 01 N 43/56 о а, где R „и R — каждьж группа СООК аллил, низший алкил, неоргани" ческий катион, фенил, Н, группа COR, R< — замещенный фенил, трифторметил;

R и R — одинаковые или различные и каждый — h, (С, — С ) -алкил, группа

СООК,; R — низкий алкил, замещенный фенил при условии, когда R u R >— группа формулы СООСН>, Кз и R — не метил, которые обладают гербицидными и антибиотическими свойствами. Цель— разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из соответствующего пиразолидинона и ацетилена формулы R q — C-:C — Rg, где R u

R < — указано вьппе. Целевой продукт выделяют в свободном виде. 2 табл.

2 тилене (100 мл), добавили моногидрат паратолуолсульфокислоты (19 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Появившийся осадок собрали фильтрацией и высушили в вакууме над молекулярными ситами 3А.

Получили 1,9 .г паратолуолсульфонатной соли З-оксо-1,2-диазолидина.

ЯМР (90 МГц, диметилсульфоксид-d ):

l 8,8 (ш,с,3), 7,4 (д,2, J = 8), 7 ° 0 (дэ2э J=8) э 3 ° 64 (т,2в 5 8), 2,5 (т,2, J=8) 2,20 (с,3).

ИК (KBr): 1750 см, МСС: M = 258.

3 14560

Пример 2. Димер 3-оксо-1-(метилен)"1,2-пнразолндинилида.

З-оксо-1,2-диазолидин (25,8 г, О, 1 моль) растворили в метаноле (200 мл). В раствор добавили водный

5 формальдегид (377., 10,2 r, 125 моль), а через 1 мин добавили твердый бикарбонат натрия (20 r). Полученную смесь перемешивали при комнатной температу- 10 ре в течение 45 мин, отфильтровали и маточные растворы сконцентрировали в вакууме. Растворитель азеотропно дистиллировали в вакууме изопропанолом (ЗХ, 500 мл) и полученный оста- 15 ток высушили в вакууме. Результирующий концентрат дефлегмировали в хлористом метилене (600 мл) в течение

2 ч,отфильтровали, сконцентрировали в вакууме и получили 6,4 г (выход 5X) 20 бесцветного твердого димера 3-оксо-1-(метилен)-1,2-пираэолидинилида.

SIMP (90 МГц, СЭС1,); d 4,7 .(с,4), 3,46 (т,4, 37); 2,56 (т,4, J ?) .

ИК: 1700 см, МСС: M = 196. 25

Пример 3. 3-оксо-1- (диметилметилен)-1,2-пиразолидннилид. -Толуолсульфонатную соль (3-оксо-1,2-диазолидина (1,29 г, 5 ммоль) суепендировали в этаноле (10 мл). 30

Добавили ацетон (0,5 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 мин.

Добавили твердый бикарбонат натрия (i г). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Данный раствор отфильтровали и отфильтрованный осадок промыли простым диэтиловым эфиром, сконцентрировапи в вакууме и получили 570 мг бесцветного твердого 3-ок- 40 со-1-(диметилметилен)-1.,2-пиразолидинилида.

ЯМР: (60 МГц, CDCl ): 4,1 (т,2, J=8); 2,6 (т,2, 3=8); 2,24 и 2,15 (2Х с,6) . MCC: М = 126, т.п. 115- 45

125 C.

Пример 4. 3-оксо-1-(дифенилметилен)-1,2-пиразолидинилид.

Бензофенон-Р-хлорпропионилгидразил (10,04 г, 35 ммоль) растворили в тет- 50 рагидрофуране (110 мл). По частям в раствор добавляли гидрид натрия (55X маслянистого раствора, 1 52 г, 35 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, дефлегмировали в течение 2 ч, охладили и промыли водой.

Органическую фазу высушили над сульфатом магния, отфильтровали и

17

4 сконцентрировали в вакууме. Растворитель аэеотропно дистиллировали в вакууме толуолом и получили примерно 5 г желтого твердого 3-оксо-1-(дифенилметилен)-1,2-ниразолидинилида.

ЯМР: (60 МГц, СВС1з): 8,1-7,1 (м,10); 4,13 (т,2, J=8) 3,64, (т,2, 7=8) .

Пример 5. 3-оксо-1-(ди(этилкарбоксилат)метилен)-1,2-пираэолидинилид. й.-Толуолсульфонатную соль 3-оксо-1,2-диазолидина (10 r, 38,75 ммоль) растворили в диметилформамиде (100 мл). E присутствии молекулярных сит (33,,39 r) в раствор добавили диэтилкетомалонат (5,9 мл,38,75 ммоль) .

Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч, добавили твердый бикарбонат натрия (7,75 r) и полученный раствор перемешивали в течение 2,5 ч.

В этот реакционный раствор добавили воду (80 мл) и хлористый метилен (80 мл). Молекулярные сита удалили фильтрацией и промыли хлористым метиленом. Вымытый из этих молекулярных сит хлористый метилен смешали с реакционным раствором, соли разделили и водный слой промыли хлористым метиленом (1000 мл), Органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и хлорнстый метилен удалили в вакууме. Диметилформамид удалили в вакууме молекулярной перегонкой (колба к колбе), продукт высушили в вакууме и получили 3,6 г (выход 38,8X) 3-оксо-1-(ди(этилкарбоксилат)метилен)-1,2-пиразолидинилида.

ЯМР (90 МГц, СЭС1 g: 4,92 (т,2, J=8); 4,42 и 4,36 (2 х к, 4, J=7);

2,84 (т, 2, J=8); 1,38 (2х т, 6, 7=9,7).

ИК (CHCl3): 1739, 1710 см

МСС: M = 242.

Вычислено: С 49,58; Н 5,83;

М 11,56 °

С roH <40s N

Найдено: С 49,31; Н 5,62;

N 11,34. т.пл. 86-89 С.

Пример 6. 3-оксо-1-(2-(трифторметил)фенилметилен)-1,2-пиразолидинилид. и-толуолсульфонатную воль 3-оксо-1,2-диаэолидина (2,58 г, 10 ммоль) растворили в этаноле (абсолютный, 456017 6

Пример 8 (2R> 3S)-и (2S 3R)-2-(аллилкарбоксилат)-3("-толуолсульфонил)-8-оксо-1 ° 5-р азабицикло (3,3.0)октан.

Лимер З-оксо-1-(метилен)-1,2-пиразолидинилида (1,5 г, 12,9ммоль), аллил-3-(r -толуолсульфонил)-акрилат (3,35 r, 12,5 ммоль) и 1,2-дихлорэтав

10 (35 мл) смешали и дефлегмировали в течение 8 ч под аргоном. Реакционный раствор сконцентрировали при пониженном давлении и разделили при помощи хроматографии на силикагеле, элюированном при градиенте растворителя 0-50Х этилацетата в гексане.

После разделения при помощи хроматографии получили смесь (2R, 38) и (2S, ÇR) стереоизомеров 2-(аллил20 карбоксилат)-3-(п-толуолсульфонил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) октана.

ЯМР (90 МГц, CDC1 ): d 7,70 (Л, 2); 7, 38 (д,2); 5, 90-5, 40 (м, 1);

25 5, 30-5,0 (м, 2); 4,88 (д, 1), 4, 6-4, 3 (м,1 при наложенном 4,46 (д,м,2);

3,8-.2,5 (м,6), 2,48 (с,3) .

Пример 9, 2,3-ди(аллилкарбоKcELëàT)-8-оксо-1,5-диазабицикло

30 (3 ° 3.0)окта-2-ен.

Лимер З-оксо-1-(метилен-1,2-пиразолидинилида (196 г, 1 ммоль), диаллилбутиндиат (388 мг, 2 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) смешали и дефлег" мировали в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной темпера-. туры и небольшое количество образовавшегося осадка удалили фильтрацией.

Фильтрат сконцентрировали в вакууме

40 и получили 590 мг желтого масла. Это желтое масло разделили на подготовительных пластинах для тонкослойной хроматографии, элюировали при 1:1 гексан:этилацетат и получили 270 мг

45 (выход 46X) 2,3-ди-(аллилкарбокси,лат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта-2-ена.

5 1

15 мл) и смешали с 2-(трифторметил) бензальдегидом (1,74 r, 1С ммоль).

Полученную смесь перемешивали в течение 1 мин, а затем добавили твердый бикарбонат натрия (2 г). Смесь смешали при комнатной температуре в течение 45 мин, отфильтровали и фильтрат сконцентрировали в вакууме.

Остаток поместили в хлористый метилен (2СО мл) высушили над сульфатом магния, отфильтровали, затем сконцентрировали в вакууме и получили

2,22 г (выход 91X) 3-оксо-1-(2-(трифторметил)фенилметилен) — 1,2-пиразолидинилида.

ЯМР (90 МГц, CDCl ):d 9,35 (ш.д., 1, J=7); 7,3 (м,4); 4,60 (т,2, J=8); 2,8 (т,2, J=H). МСС:M

242. ИК: (СНС1з): 1687 см

Пример 7. 3-оксо-1-(3-трифторметил)фенилметилен)-1,2-пиразолидинилид. и-Толуолсульфонатную соль 3-оксо— 1,2-диазолидина (2,58 г, 10 ммоль) растворили в диметилформамиде (20 мл) и раствор смешали с 3-(трифторметил)бензальдегидом (1,74 r, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 мин, добавили твердый бикарбонат натрия (2 г) и смесь перемешивали еше 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавили водой (150 мл), затем полученный раствор экстрагировали хлористым метиленом. Органические экстракты сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в толуоле (200 мл), затем раствор выпарили в вакууме и получили бесцветное вещество. Это твердое вещество растерли в порошок с простым диэтиловым эфиром, собрали фильтрацией, высушили в вакууме в течение ночи и получили 2,08 г 3-оксо-1-(3-трифторметил) фенилметилен) 1,2-пиразолидинилида.

ЯМР (СОС1 „ 90 МГц); d 8,66 (д,1, J=7); 8,32 (шир.с., 1); 7,6 (м,2);

7,16 (с,1); 4,6 (т,2, J=7); 2,8 (т,2, J=7). MCC М = 242.

ИК (СНС1. ): 1684, 1594 см

УФ: (95X этанол) Л „„„, = 342 (Е = 27800), 329 (Е = 28400).

Вычислено: С 54,55; Н 3,75;

N 57; F 23,53.

С „HAIN@OF)

Найдено. С 54,77; Н 3,49;

N 72; F 23,38. т.пл. 166-168 С.

ЯМР (90 МГц, CDCl з): 6,1-5 7 (м,2); 5,6-5,1 (м,4); 4,84 (д.м.,2, J=6); 4,64 (д.м., 2, J=6) ; 4,15 (с,2); 3,20 (т,2, J=7);2,95 (т,2, 3=7). МСС: М = 292.

УФ (метанол): „, = 340 (3900).

ИК (СНС1 ): 1749, 1731, 1705 см - .

Пример 10. 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

30

7 14560

Трифйнилфосфин (18 мг, 0,07 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (О) (81 мг, 0,07 ммоль) суспендировали в ацетоне (5 мл). К этой суспен5 зии добавили раствор натрий-2-этилгексаноата (745 мг, 4,5 ммоль) в ацетоне (5 мл). Смесь перемешивали около 1 мин, добавили раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-8-оксо"1,5- 10

-диазабицикло(3.3.0}окта-2-ена (690 мг, 2;36 ммоль) в ацетоне (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок еоб- 15 рали фильтрацией под поверхностным слоем азота, высушили в вакууме и получили 580 мг 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло ,(3.3.0)окта-2-ена.

ЯИР (90 МГц, 0 0): 3,82 (с,2,С-4 протоны); 3,30 (т,2, J=7)

2,80 (т,2, J=7).

УФ (метанол)(Л, = 335 (Е =

3600). 25

HK (KBr): .1671, 1646, 1635, 1624, 1594, 1580 см

Пример 11. 2,3-ди(аллилкарбоксйлат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло(3.3.0)окта-2-ен.

Диаллилбутиндиоат (800 мг, 4, 1 ммоль), хлористый метилен (5 мл) и З-оксо-1-(диметилметилен)-1,2-пиразолидинилид (520 .мг, 4,1 ммоль) смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 сут. Ре-акционкую смесь сконцентрировали в вакууме и получили желтое масло. Это масло разделили на подготовительных (толщиной 2 мм) пластинах для тонко- 40 слойной хроматографии, элюированных гексан:этилацетатом в отношении 1:1.

Из трех элюентов получили 600 мг (выход 45%} 2,3-ди(-аллилкарбокси" лат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазаби- 45 цикло(3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 ХГцв CDC1 ): d бэ 1-5ъ6 (м,2); 5,4-5,1 (м,4); 4,70 (д.м.,2, J=6); 4э 62 (д м., 2в J=á) g Зэ 20 . (т,2, J=7) 2,76 {т,2, J=7) 1,4 50 (с,б). МСС: М = 320.

УФ (метанол): Л „= 355 (8400), 220 (Я == 9000)..

ИК (СНС11): 1751, 1702 си- .

Вычислено . С 59, 99, Н 6, 29 ; 55

N 8,74.

С „Н „1 1,0, Найдено: С 59,96, H 6,24, Я 8,72.

17 8

Пример 12. 2,3-ди-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диаэабицикло(3.3.0)окта-2-ен.

Трифенилфосфин (39 мг, 0,15ммоль) растворили в ацетоне (5 мл) и в раствор добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий (О} (173 мг, 0,15 ммоль)

Добавили раствор 2-этилгексаноата натрия (.1,66 r, 10 ммоль) в ацетоне (10 мл), а затем раствор 2,3-ди(ал-. лилкарбоксилат}"4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло(3.3.0)акта-2-ена (1,6 r, 5 ммоль) в ацетоне (10 мл) и весь раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Затем попученный осадок собрали фильтрацией, высушили сначала в вакууме при комнатной температуре, затем в вакууме при 40 С в течение 3 ч. Осадок растворили в дистиллированной воде (100 мл), промыли хлористым метиленом и простым метиловым эфиром, лиофилизировали и получили t,25 г 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-диме тил-8-оксо-1,5-диазабицикло(3.3.0) окта-2-ена.

ЯМР (90 ИГц, D10): 3,50 (т,2, J=7); 3,10 (т,2, J=. 7 ); 1,56 (с,á).

УФ (вода): Л„,„„, = 310 (Е = 4100)

ИК (KBr}: 1684, 1629, 1610, 1576 см- .

Пример 13. 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4,4-дифенил-8-оксо-1,5диазабицикло(3.3.0)охта-2-ен.

Диаллилбутиндиоат (776 мг, 4ммоль)

З-оксо-1-(дифенилметилен)-1,2-пиразолидинилид 3 (1,0 r 4 ммоль) и хлористый метилен (5 мл) смешали и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 сут, затем сконцентрировали в вакууме. Из концентрата сделали порошок с абсолютным этанолом (ЗХ, 5 мл) при О С, высушили в ва-, кууме и получили 1,33 r (выход 75%)

2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4,4-дифенил-8-оксо-1,5-диазабицикло(3.3.0) окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDC1>}: 7,38 (м, 10, ароматические протоны); 6,2-4,9 (м,б, ненасьпценные протоны аллильных групп), 4,84 (м,2, С-1 протоны аллильной группы на месте С-2 карбоксилатной группы), 4,45 (м,2, С-1 протоны аллильной группы на месте С-3 карбоксилатной группы, 2,66 (м,4, С-б и С-7-протоны). MCC: Y =

= 444.

Под слоем азота смешали 3-фенил-проп-2-иноат (1,9С r, 10,2 ммоль), ацетонитрил (12 мл) и димер 3-оксо50 -1-метилен-1,2-пиразолидинилида (1,00 r, 5, 1 ммоль) и раствор дифлегмировали в течение 6 ч. Этот раствор отфильтровали, сконцентрировали в вакууме и разделили при помощи хрома55 тографии на силикагеле, элюированном градиентом растворителя 0-7ОХ этилацетата в гексане. В результате хроматографии получили 0,365 г 2-фенил9 14

УФ (метанол): 4 „«, = 350 (Е

5450), 237 (Е = 10100) .

ИК (СНС1. ): 1759, 1720 см

Вычислено: С 70,36; Н 5,44;

N 6,30.

С

Найдено: С 70,50; Н 5,49 N 6,40.

Пример 14. 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-дифенил-1,5-диазабицикло(3 ° 3.0)окта-2-ен.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (О) (58 мг, 0,05 ммоль) суспендиро-. вали в ацетоне (5 мл), затем добавили трифенилфосфин (13 мг, 0,05 моль), а после него 2-этилгексаноат натрия (730 мг, 4,4 ммоль). К этой суспензии добавили раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4,4-дифенил-8-оксо-1,5диазабицикло(3.3.0)окта-2-ена (888 мг, 2 ммоль) в ацетоне (10 мл).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

3 ч. Полученный осадок собрали фильтрацией, высушили в течение ночи в вакууме, перемешали в порошок с ацетоном, высушили в вакууме и получили

2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-дифенил-1,5-диазабицикло(3.3..0)окта-2-ен.

HMP (90 МГц, Р О): с 7,40 (с,10, ароматические протоны); 3,0-2,6 (м,4, С-6 и С-7 протоны).

УФ (вода): 8 макс = 315 (Г = 5500) .

ИК (KBr) 1680, 1605, 1577 см

Пример 15 ° 2,3-ди(аллилкарбоксилат) -4, 4-ди (э тилкарбоксилат) -8-оксо-1,5-диазабицикло(3. 3. C) окта-2-ен, Диаллилбутиндиоат (388 мг, 2 ммоль) и 3-оксо-1-(ди(этилкарбоксилат)метилен)-1,2-пиразолидинилид (484 мг, 2 ммоль) растворили в хлористом метилене (5 мл) и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и получили желтое масло, которое разделили на подготовительных пластинах для тонкослойной хроматографии, элюированных гексан:

:этилацетатом в соотношении 1: 1. Хроматография обеспечила 610 мг (выход

70X) 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4,4-ди(этилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло(3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDC1 ): 6,15,6 (м, 2); 5 5 5 1 (м 4); 4 76 (д м,,2, J=6); 4,60 (д.м., 2, J= 6); 4,24 (к,4, J=8); 3,52 (т,2, J=7), 2,88

56017 10 (т,2, Jс ); 1,25 (т,6, J=8): МСС;

М = 363 (М-СО Et) а

УФ (метанол): Л „,„, = 350 (Е

= 6800), 260 (плечо С 3000). 215 (E = 8400) .

ИК (СНС1 ): 1742, 1716 см

Вычислено: С 55,04; H 5,54;

N 6,42.

10 Cao H«N

Найдено; С 54,88 Н 5,35; N 6,27.

Пример 16, 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-ди(этилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло(3.3.0)окта15 -2-ен-моногидрат.

Трифенилфосфин (52 мг, 0,2 ммоль) растворили в ацетоне (5 мл), затем добавили тетракис(трифенилфосфин) паладий (О) (234 мг, 0,2 ммоль).

20 Примерно через 5 мин добавили 2-этилгексаноат натрия (2,24 г, 13,52 ммоль вместе с дополнительным количеством ацетона (10 мл). После того, как все компоненты попали в раствор, добавили раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат) -4,4-ди(этилкарбоксилат)-8-оксо1,5-диазабицикло(3,3.0)окта-2-ена (2,95 г, 6,76 ммоль) в ацетоне (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной

З0 температуре в течение 2 ч. Образованый осадок собрали фильтрацией, высушили в вакууме и получили 2,7 r

2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-ди (этилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазаби35 цикло(3.3.0)окта-2-ен-моногидрата.

ЯМР (90 МГц, D>0): а" 4,30 (к,4, J 7); 3 50 (т,2, J 8); 3,0 (т,2, J=8); 1,30 (т,6, J=7).

УФ (вода): 4 аа„„сс - = 310 (f

40 = 6600); 255 (плечо Е = 4000) .

ИК (КВг): .1745, 1706, 1681, 1640, 1624, 1590 см °

Пример 17. 2-фенил-3-(аллилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазаби45 цикло (3.3.0)окта-2-ен.

456017 12.

10

20

ll 1

-3-(аллилкарбоксилат)-8"оксо-1,5»ди-. азабицикло (3.3.0)окта-2-еиа.

ЯМР (90 МГД, CDClg): d 7,60-7,25 (м,5, ароматические протоны), 5,965,55 (м, 1, протон метина аллильной группы); 5,16 (м,1, Sp метиленовый протон аллильной группы), 5,00 (м,1, Sp метиленовый протон аллильной группы)q 4,53 (д.т., 2, Sps метиленовые протоны аллильной группы)

4,16 (с,2, С-4, протоны), 3,34 (т,2, С-7 протоны), 2,85 (т,2, С-6 протоны).

ИК (СНС1 ): 1726, 1691, 1358, 1336, 1290, 1241, 1229, 1215, 1194 и

1112 см

УФ (метанол): A = 349 (Е

13000}, 243 (E = 9800, плечо).

МСС: М 284 (0,68), (М-1)+ = 283 (0,69).

Вычислено: С 67,59, Н 5,67, N 9,85.

С

Найдено: С 67,86; Н 5,69;

N 9,58.

Пример 18. 2-фенил-3-(натрийкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3 ° 3.0)окта-2-ен.

Под слоем азота ацетат палладия (II) (0,007 г, 0,031 ммоль) растворили в сухом ацетоне (5 мп). Добавили трифенилфосфин (0,066 r

0,25 ммоль) и раствор перемешивали, пока не выпал осадок. К этой суспензии добавили 2 этилгексаноат натрия (0,174 г, 1,05 ммоль) и эту смесь перемешивали, пока не сказалось влияния этого перемешивания на раствор.

Добавили раствор 2-фенил-3-(аллилкарбоксилат)-8-оксо-1;5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена (0,300 г, 1,05 ммоль в ацетоне (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этот раствор центрифугировали с простым диэтиловым эфиром (10 мл). После центрифугирования всплывающий растворитель декантировали, оставшийся остаток высушили в вакууме и получили 2-фенил-3-(натрийкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

ЯМР (90 МГц, Р, О): д Х,36 (с,5, ароматические протоны), 4,03.(с,2, С-4 протоны), 3,42 (т,2, С-7 протоны), 2,90 (т,2, С-б протоны).

Пример 19. 2-фенил-3-(аллилкарбоксилат)-4„4-диметил-8-оксо"),5-диазабицнкло (3,3.0)окта-2-ен.

Под слоем азота смешали 3-оксо-1-(диметилметилен)-1,2-пираэолидинилид (2,52 г; 20,0 ммоль), аллил-3-фенил-2-иноат (3,73 r, 20,0 ммоль) и.сухой хлористый метилен (35 мл).

Реакционную смесь перемешивали неделю при комнатной температуре, отфильтровали и сконцентрировали при низком давлении. Концентрат и ацетонитрил (25 мл) смешали; подвергли дефлегмации в течение ночи под азотом и разделили при помощи хроматографии на силикагеле, элюированном градиентом 0-50Х этилацетата в гексане. В результате смешения содержа щих продукт фракций получили 0,38 г (выход 6, 1X) 2-фенил-3- (аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDC1 ): д 7,36 (м, 5, ароматические протоны}; 5,885,44 (м, 1, протон метина аллильной группы); 5, 12-4,80 (м, 2, Sp метиленовые протоны аллильной группы);

4,44 (д.т., 2, Sp протоны аллильной группы); 3,26 (т,2, С-7 протоны), 2,96 (т,2, С-б протоны} 1,45 (с,б, протоны 4,4-диметнловых групп).

ИК (СНС1 y): 1720, 1689, 1403, 1382в 1362 в 13421 1233 в 1215ю

1165 см

УФ (метанол): Л„„ „, = 374 (Е

7600). МСС: М = 312.

Вычислено: С 69,21; Н 6,45;

N 8,97.

C q)H 0 gNg, Найдено: С 69,10 Н 6,28 N 8,74.

Пример 20. 2-фенил-3-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Ацетат палладия (II) (0,0043 r, 0,019 ммоль) и этилацетат смешали под слоем азота. К перемешиваемому раствору добавили трнфеннлфосфин (0,042 г, О, 160 ммоль) и этилацетат (1 мл). Перемешивали еще 10 мин до появления осадка и добавили 2-этилгексаноат натрия (О, 106 г,О, 64 ммоль)

После воздействия на раствор добавили 2-фенил-3-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена (0,200 г,0,64 ммоль, в этилацетате (5 мл) и данный раствор.перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение .2 ч.

Полученный осадок собрали вакуумфильтром в вакууме и получили

0,130 г (выход 70X) желтовато-корич56017 14

13 14 невого твердого 2-фенил-3-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)охта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, D0): Ф 7,34 (с,5, ароматические протоны); 3,37 (т,2, С-7 протоны); 2, 96 (т,2, С-6 протоны); 1,40 (с, 6 протоны); 4,4-диметиловых групп).

ИК (KBr): 1673, 1577, 1558, 1366, 1362 см

УФ (метанол):.1 „,„, = 244 (Е

8400), 310 (E = 6500) . . Пример 21. 3-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта-2-ен.

З-оксо-1-(диметилметилен)-1,2-пиразолидинилид (3,98 г, 30 ммоль) аллил-проп-2-иноат (3,3 г,30 ммоль) и хлористый метилен (30 мл) смешали под азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь сконцентрировали до масла в вакууме и разделили при помощи препаративной жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, элюированном гексан: этилацетат в соотношении 1:1, Хроматографирование дало 4,77 г (выход

67X) 3-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3 3.0) охта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDC1 ): с 7,3 (с, 1, С-2 протон); 6, 15-5,6 (м, 1, протон метина аллильной группы);

5,4-5,1 (м,2, Sp метиленовые протоны аллильной группы); 4,62 (д.м.,2, J=5, Sp протоны аллильной группы);

3,24 (т,2, J=7 С-7 протоны); 2,84 (т,2, 3=7, С-6 протоны), 1,44 (с,6, протоны 4,4-диметиловых групп).

ИК (СНС1 3): 1693, 1593 см

УФ (метанол): Л,„„,. = 348 (Е

9900) . МСС:М . = 236.

Пример 22. 3-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окса-2-ен.

Под слоем азота смешали ацетат. палладия (II) (0,034 r, 0,15 ммоль) и сухой ацетон (25 мл). Добавили трифенилфосфин (0,197 r, 0,75 ммоль) и реакционный раствор перемешивали под азотом до образования осадка.

Добавили 2-этилгексаноат натрия (0,831 r, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали, пока это перемешивание не оказало влияния на раствор. Добавили раствор 3-(аллилкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диаза5

55 бицикло (3 ° 3. О) Окта-2-ена (1, 18 r, 5,0 ммоль) в ацетоне (15 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Образовавшееся твердое вещество соб". рали вакуум-фильтром, промыли ацетоном, высушили в течение ночи в вакууме при комнатной температуре и получили 0,89 r (выход 90X) 3-(натрийкарбоксилат) -4,4-диметил-8-оксо-1,5диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, D 0): д 6,95 (с,1, С-2 протон); 3,30 (т,2, С-7 протоны), 1,32 (с,6, метиленовые протоны 4,4-диметиловых групп).

ИК (KBr): 16?2, 1609, 1555, 1361 см

УФ (метанол): Il = 319 (Š— 8200), 209 (С = 8200).

Пример 23. 2-(аллилкарбоксилат) -3-(метилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)акта-2-ен и соответствующий 2,3-региоизомер.

Димер 3-оксо-1-метилен-1,2-пиразолидинилида (365 мг, 1,86 ммоль) и аллилметилбутиндиоат (625 мг, 3,72 ммоль) смешали в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешали и подвергли дефлегмации под азотом в течение

1,5 ч, охладили до комнатной температуры, затем сконцентрировали в вакууме. Остаток разделили при помощи хроматографии на силикагеле, элюированном градиентом растворителя О-503 этилацетат в гексане, Содержащие про дукт фракции смешали и получили

0,21 г (выход ЗОБ) 2-(аллилкарбоксилат)-3-(метилкарбоксилат)-8-оксо— 1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен и соответствующий 2,3-региоизомер.

ЯМР (90 МГц, CDC1 „): Р 6,17-5,63 (м,2); 5,48-512 (м,4); 4,83+4,62 (2х д, 2,4,10,с,4); 3,90+3,72 (2Х с, 3); 3,35 (т,4), 2,82 (т,4).

MCC:M + = 266.

УФ (метанол) "yav, = 212 (Е

7000, плечо), 344 (Е = 5100).

Пример 24. 2-(метилкарбоксилат)-3-(натрийкарбоксилат) -8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен и соответствующий 2,3-региоизомер.

Под слоем азота смешали ацетат палладия (II) (0,008 r, 0,35 ммоль) и этилацетат (3 мл). К суспензии добавили трифенилфосфин (0,071 г, 0,27 ммоль) и этилацетат (примерно

2 мл). После образования осадка этот раствор промыли дополнительным коли-.

1 с> 14560 чеством этилацетата (примерно 3 мл).Добавили 2-этилгексаноат натрия (О, 188 r, 1,13 ммоль) . Данный раствор перемешива- ли под азотом при комнатной температуре еще 10 мин. Добавили смесь 2-(метилкар боксииат)-3-(аллилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3,0)окта-2-ена и соответствующего 2,3-региоизомера (0,300 r, 1,13 ммоль) в 10 виде раствора этилацетата (4 мл) и промыли дополнительным количеством этилацетата (примерно 3 мл). Раствор перемешивали в течение 2,5 ч при коме наткой температуре, отфильтровали, 15 собранный осадок высушили в вакууме при 30 С и получили О;256 г (выход

91X) светло-желтого твердого 2-(метилкарбоксилат)-3-(натрийкарбокси" лат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) 20 окта-2-ена и соответствующего 2,3-региоизомера.

SIMP: (270 МГц, DzO): с" 4,84 (с,6), 4,52-4,32 (м,1); 4,23-3,65 (м,7);

3,65-3,35 (м,2), 3,05-2,85 (м,1), 2,85-2,70 (м,1).

ИК (KBr): 1723, 1718, 1691, 1600, 1406, 1369, 1346, 1323, 1279 см

УФ (метанол): Л маис = 220 (t

6600, плечо), 325 (e, = 3700). 30

Пример 25. 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4-(R, S)-(2-трифторметил(фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)охта-2-ен.

Диаллилбутиндиоат (1,603 г, 8,26 ммоль), 3-оксо-1-(2-(трифторметил)фенилметилен=-f 2-пиразолидинилид (2,0 r, 8,26 ммоль) и хлористый метилен (1О мл) смешали и перемешивали при комнатной температуре в 40 течение 36 ч. Реакционный раствор сконцентрировали в вакууме и получили 3,6 r желтой смолы. Эту смолу разделили при помощи препаративной жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, элюированном градиентом 0-25% этилацетата в гексане, и получили 3,18 r (выход

88X) 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4†(R,S)-2-(трифторметил(фенил)-8-оксо- 0

-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

-ЯМР (90 МГц, СПС1 ): «7,5 (м,4), 6,2-5,8 (м,2), 6 75 (шир.с, 1); 5 65;О (м,4); 4,88 (д.м,, -2, Х=б);

4, 45 (д. м., 2,,У=6); 3, 5-2, 7 (м, 4) .

МСС:М* = 436;

ИК (СНС1э): 1750, 1730, 1709 см .

УФ (95% этанол): Л,„о„, = 343 (Е= 6520).

17 16

Пример 26. 2,3-ди(натрийкарбоксилат) -4-(Ry Б)-2-(трифторметил(фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (О) (231 мг, 0,2 ммоль) суспендировали в этилацетате (10 мл) . К этой суспензии последовательно добавляли трифенилфосфин (53 мг, 0,2 ммоль), 2-этилгексаноат натрия (2,12 г, 12,8 ммоль) и раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4-(2-трифторметил(фе нил)-8-оксо- 1,5-диазабицикло (З.З.С) окта-2-ена (2,8 г, 6,4 ммоль) в этилацетате (35 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, в течение ночи высушили в вакууме, поместили в воду (200 мл) и промыли этилацетатом, хлористым метиленом и простым диэтиловым эфиром.. Водную фазу лиофилизировали и получили 2,1 r (выход

82%) неочищенного целевого продукта.

Неочищенный продукт несколько раз растирали.в порошок с этилацетатом, высушили в вакууме и получили 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4-(R,S) †(2-трифторметил(фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3,3.О)окта-2-ен.

ЯМР (0.„0, 90 МГц): 7,8-7,3 (м,4); 5,56 (с,1); 3,26 (т,2, 3=8);

2,72 (т,2, .Т=8) .

ИК (KBr): 1663, 1621, 1592 см

УФ (95% этанол): Л„,,„., = 340 (E = 2300).

Вычислено: С 45,02, H 2,27;

N 7,00; F 14,24, C,I1 >N „О, а z

Найдено! С 44,97; Н 2,37;

N 6,85; F 14,45.

Пример 27. 2,3 ди(аллилкарбоксилат)-4-(R,S)-(3-трифторметнл(фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Смешали 3-оксо-1-(3-трифторметил) фенилметилен)-1,2-пиразолидинилид (1,95 г, 8 ммоль), диаллилбутиндиоат (1,56 г, 8 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (20 мл) и всю .ночь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и разделили при помощи препаративной жидкостной хроматографии с высоким давлением на силикагеле, элюированном градиентом 0-25% этилацетата в гексане. Хроматографирование дало

2,62 r (выход 75X) 2,3-ди(аллилкар56017 !

8 этилацетат в соотношении 2:1, и получили 40 мг 2-(бензилкарбоксилат)5

55

17 14 бок силат) -4- (R, S) -3- (трифторме тил) фенил)-8-оксо-1,5-диаэабицикло . (3 ° 3.0)окта-2-ена.

ЯМР (CDCls 90 МГц): 7,9-7,3 (м,4); 6,2-5,9 (м,7)1 5,8 (д,2, Л=б); 5,5 (д,2, J=á); 4,2 (т,2, J=6); 2,96 (т,2. J=á).

ИК (СНС1 ): 1725 см . МССР

М+1 = 435.

Пример 28. 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4-(R,S)-(3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (О) (183 мг, 0 158 ммоль) суспендировали в этилацетате (10 мл). К этой суспензии добавили трифенилфосфин (41 мг. О. 158 ммоль), 2-этилгексаноат натрия (1,75 г, 10,55 ммоль) и этилацетат (10 мл). Добавили раствор 2,3-ди(аллилкарбоксилат)-4-(R,S)†(3-(трифторметил)фенил)-8-оксо-1,5диаэабицикло (3.3,0)охта-2-ена (2,30 r, 5,27 ммоль) в этилацетате (20 мл и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Образованный осадок собрали фильтрацией, высушили в вакууме н получили примерно 1,2 г твердого вещества. Это твердое вещество растворили в воде и промыли этилацетатом и простым дизтиловым эфиром. Водную фазу смешали с древесным углем, профильтровали через целит, фильтрат лиофилизировали и получили 1,2 г 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4-(R S)-(3-трифторметил) фенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

®гО 90 МГц): ь" 7,6 (м,4), 4,1 (т,2, J 7); 3,54 (с,1); 2,5 (т,2, J=7).

ИК (КВ ): 1584 см- .

Пример 29. 2-(бензилкарбоксилат)-3-трифтометил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

З-оксо-1-(метилен)-1,2-пиразолидинилид в виде димера (300 мг, 1,5 ммоль) добавили к раствору на стадии дефлегмации бенэил-4,4 4-трифтор-2-бутинаота (456 мг, 2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл), Реакционный раствор дефлегмировали в течение 3 ч, охладили, а затем скон центрировали в вакууме. Остаток разделили при помощи препаративных пластин для тонкослойной хроматографии элюированных смесью гексан:

-З-трифторметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (З.3 ° 0)окта-2-ена.

ЯМР (CDC13g 90 МГц): dÐ 7,36 (с,5);

5,32 (с,2); 4,06 (к,2, J 2), 3,34 (т,2), 2,82 (Т,2, J 8).

Пример 30. 2-(аллилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (З.З.С) окта-2-ен.

Смесь 2R, ÇS и 2S, ÇR стереоиэомеров 2-(аллилкарбоксилат)-3-(и -толуолсульфонил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)октана (3,4 r, 16,3 моль) растворили в сухом хлористом метилене (50 мл) и раствор охладили до -78 С.

1,8-диаэабицикло (5.4.С)ундец-7-ен (DBU) (1,5 мл, 10 ммоль) растворили в сухом хлористом метилене (50 мл) и добавили в охлакденный раствор двухъядерного пиразолидинона. Полученный реакционный раствор перемеши" вали при -78 С в течение 15 мнн, а затем медленно нагревали до комнатной температуры. Этот раствор промыли водной 1н.соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и тузлуком, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении.

Неочищенный продукт хроматографировали на кисильгеле 60 (230-400 меш), элюированном градиентом растворителя

50-OX гексана в этилацетате. Содержащие продукт фракции объединили и получили 830 мг (выход 32Х для комбинации способа получения 8 и примера 22) желтого масла (2-(аллилкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ена.

ЯМР (90 МГц, CDC1 ): д 6, 16 (т, 1);

6,1-5,68 (м,1), 5,48-5;1 (м,2); 4,72 (д.м.,2); 3,90 (д.2), 3,32 (т,2);

2,84 (т,2).

Соединения формулы I подавляют рост некоторых патогенных организмов, что подтверждается с помощью стандартных реакций подавления негативных колоний в агаровом геле с помощью дисков»

В табл.1 приведены результаты таких испытаний с перечисленными нише репрезентативными соединениями.

Антимикробную активность измеряли размером (диаметр, мм) наблюдаемой эоны, в которой проверяемое соединение подавляло рост, микроорганизмов.

56017 20

l9 14

Испытываемые соединения растворили в воде до концентрации 10 мг/мл, в суспензию погружали диск диаметром

7 мм, а затем устанавливали агаровую поверхность; культуры выращивали 2428 ч при 25-35 С.

Испытываемые соединения следующие:

1) 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен

2) 3-(натрийкарбоксилат)-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта-2-ен;

3) 2-фенил-3-(натрийкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта-2-ен;

4) 2-фенил-3-(натрийкарбоксилат}—

-4,4-диметил-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен;

5) 2-(метилкарбоксилат)-3-(натрийкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3 ° 3.0)окта-2-ен и соответствующий

2,3-региоизомер;

6) 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен;

7) 2-(бензилкарбоксилат)-3-(трифторметил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0) окта-2-ен;

8} 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4†(метатрифторметилфенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.()окта-2-ен;

9) 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4-(орто-трифторметилфенил)-8-оксо-1,5-диазабицикло (3.3.0}окта-2-ен;

1О) 2,3-ди(натрийкарбоксилат)-4,4-дифенил-1,5-диазабицикло (3.3.0)окта-2-ен.

Рост на минимальном питательном агаре.

В табл.1 "-" указывает отсутствие наблюдаемой зоны, "tr" — на наличие зоны.

Предлагаемые антимикробные соединения полезны для терапевтического или профилактического лечения инфекций у теплокровных животных, вызванных грамположительными, грамотрицательными и кислотоустойчивыми бактериями.

Антимикробные соединения могут вводиться орально„ парентерально (например, внутривенно, внутримьяпечно или подкожно), или как местная мазь или раствор при лечении бактериальных инфекций у теплокровных животных.

Способ лечения или борьбы с инфекционными болезнями, вызванными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами у теплокровных животных, включает введение животному терапевтически эффективного количества указанного антимикробного соединения. Типичная суточная доза для взрослого человека при этом способе составляет 1-12 г.

При практическом использовании этого способа антибиотик можно вводить одной суточной дозой или многократными дозами в течение суток. Режим лечения может потребовать введения этих препаратов в течение длительных периодов времени, например в течение нескольких дней или от 2 до 3 недель. Количество введенного препарата в дозе или суммарное количество введенного препарата будет зависеть от таких факторов, как характер и тяжесть инфекции, возраста и общего состояния пациента, восприимчивости пациента и микроорганизма или микроорганизмов, вызвавших эту инфекцию, к данному антимикробному соединению.

Соединения формулы I проявляют полезную гербицидную активность против множества видов сорняков.

Предпочтительно использовать даннь .е гербицидные соединения как предвсходовые гербициды. Эти соединения могут вноситься в почву, используя обычные дисковые орудия или борону до посадки семян необходимой сельскохозяйственной культуры. Соединения могут вноситься также на поверхность почвы до всходов сорняков ° В данном способе соединения могут проникать в почву при помощи, например, дождя.

Гербицидные соединения формулы I предпочтительно используются как гербицидное соединение, которое содержит подавляющее рост количество соединений формулы I и сельскохозяйственно приемлемый носитель. Такие композиции могут быть.распыляемыми препаратами (например, смачивающимися порошками), эмульгируемыми концентратами или сухими текучими форматн / или пылевыми, твердыми или гранулираванными композициями. Сельскохозяйственно приемлемые носители для таких композиций известны. Подавляющее рост количество соединения будет

1456(45

60 Формула изобретения

55

21 обычно меняться от 0,5 до 16,0 фунтов соединения на акр. Эти соединения предпочтительно вносятся в дозах 1,08,0 фунтов на акр (примерно 0,288,96 кг/ra) °

Гербицидная активность репрезентативных соединений иллюстрируется следующими тепличными испытаниями.

Для определения гербицидной актив- 10 ности и избирательности испытываемых соединений использовали несколько видов сорняков и один вид сельскохозяйственной культуры. В частности, гербицидную активность оценивали при 15 различных нормах внесения в тепличном испытании с множеством видов.

Соединения получали для внесения растворением данного соединения в растворителе, полученном смешением 20

Токсимал R и Токсимал S (смеси анионных и неионогенных поверхностноактивных веществ).со смесью ацетон: этанол в,соотношении 1:1 (по объему).

Раствор растворитель — соединение разбивали деионизированной водой и внесли до всходов в тепличные контейнеры, используя распылитель.

Предвсходовая обработка проводилась через одни сутки после посадки. 30

После обработки контейнеры поместили в теплицу и смочили, как требовалось. Наблюдение проводилось через 10-13 дней после обработки, используя для сравнения необработанные контрольные растения. Степень гербицидной активности определяли оценкой обработанных растений по шкале 1-5.

На этой шкале 1 указывает на отсутст. вие повреждений, 2 — на слабое пов- 40 реждение, 3 — на среднее повреждение, 4 — на сильное повреждение, 5 — на гибель растения или отсутствие всходов. Тип повреждения растения.для данных растений сведен в табл.2, в которой обозначены:

А — опадение листьев;

 — ожог растения;

С вЂ” хлороз;

D — - гибель;

Š— эпинастия;

F — - формативные эффекты

G — - темная листва;

I — увеличенный рост растения;

L — локальное омертвение;

N — нет развития;

P — - пурпурная окраска;

R — - медленное развитие;

17 22

S — остановка в росте;

U — неклассифицированное повреждение.

В табл,2 представлены результаты испытаний предвсходовых гербицидов, которые вносились в дозе 8 фунтов/акр.

В приведенных способах получения и примерах термины "спектр ядерного магнитного резонанса", "масс-спектр", "ультрафиолетовый спектр", "элементный анализ" и "высокопроизводительная жидкостная хроматография" сокращены как ЯМР, МСС, ИК, УФ, анализ и ВПЖХ соответственно. Кроме того, максимумы поглощения, укаэанные для инфракрасных спектров являются только макси- мумами, интересующими исследователя, а не всеми наблюдаемыми максимумами.

Сокращения THF u DNF относятся к тетрагидрофурану и диметилформамиду соответственно. При описании " спектра ЯМР используются следующие сокращения: с — синглет, д — дублет, дд — дублет дублетов, шир.с. — широкий синглет, шир.д. — широкий дуб,лет, т — триплет, к — квартет, м— мультиплет и дм — дублет мультиплетов. J — константа взаимодействия в герцах. Dl4SO/d< — диметилсульфоксид, где все протоны замещены дейтерием.

Спектры ЯМР снимали при помощи

90 МГц-ro прибора ЕМ-390 Varian Associates, 60 МГц-го прибора Т-60

Varian Associates 90 МГц-ro прибора

FX-90 Qjeol или 270 МГц-ro прибора

Bruker Corp, Химические сдвиги выражены в значении d (миллионных долях поля тетраметилсилана).

Масс-спектры десорбции поля измеряли на спектрометре Varian MAT 731, используя древовидные угольные излучатели. Электронно-стимулированные масс-спектры получали при приборе

СЕС 2 1-110 фирмы Consolidated Elect»

rodynam. Corp. Инфракрасные спектры получили, используя прибор 281 фирмы

Perkin"Elmer.

Способ получения двухъядерных пиразолидинонов общей формулы

t4560f7 2й отличающийся. соединение формулы а- е а з

5 ° Ф Я тем, что и

К, — С=-С вЂ” R„ где К, и R z имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде..

Таблица 1

Зона подавления роста бактерий н грибков в агаровом геле с пононьв дисков

Испытываемые соединения

3 4 5 . 6 7 В ннкроорганне2я

I Е 2

В 10

Staphylococcus auteus

3acillus subtiiis

Bacillus subtilis

12! о!

6 13 tr

15! о

Х!2

15

22!

8 11

Х12Н3 23 1О

19 гг

15! о

Хг

25 1l

27 tr

3О !О

Х186

Sarcins lutea

t4!

С451

Bacillus stearother2sopf.

)Iycobacter iu2s sr tus2

Х85

Escharichia coli

Х161

12

1!

30 tr

1S

Х16 Н3

Escherichia coli х!85

Раеибо2вопав solanacear2as

Escherichia со1Е

9accharomyces pastorian.

Хг

23

21Х580

Х52!

846

Веоговрога егавеа

Tr1chophyt. 2sentaSrophytes

Candida albicans

Ц2242ры н буквы после назвени!! проверяемых микроорганизмов относятся к втамчам.

Т а б л н и а 2

Предвсходовая гербицидная активность

22 Г

Соедияе- Иияяня Овсвг Ломндор куриное ) Росичка 1 Лебеда ) Хаяаткик Лнсохвост Ипомея ине I просо Горчица кровяяая белая теофраста

«2

I I ..4В9 288 4BS

I 4RS 50 43S 4В9

3ВВ 439 4В9 238 438 23 5D

5D. 5D 438 в р н н е ч а в n e. провервеньваю соедняеяия2е! А н В являются 2,3-дн(ватрнвкарбокснлат)-4-(3-трнфторнетнн) феянл)-а-оксо-f,S-днавабнпнкло (3.3.0)окта-2-ев н 2,3-дн(яатридкарбокснпат)-4-(2-трнфторметнл)фенин)-8-оксо-!,5-диаеабнпнкло (3.3.0)охта-2-еи соответственно.

23 где К„и R< — каждый группа COOR>, К 5 аЛЛИЛ г НИЗШИЙ аЛ кил, неорганический к тион, фенил, водород, группа COR<, R4- заме щенный фенил, трифторметил;

R> и R4 - одинаковые или различные и каждый означает водород, С,-С -алкил, фенкл, rpylttla COOR »

R 7 - низший RJIKHJI мещенный фенил при ус2 ловииу когда R и Rд группа формулы СООСН >, R q и Ке — не метил, где R3 и R имеют укаэанные значения, 1О подвергают взаимодействию с ацетиленом формулы

Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов Способ получения двухъядерных пиразолидинонов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пирроло(1,2- а)азепинона общей формулы: СН СР.- -С(О)-СН CH-N-C CR -CH C-HR В j, где R - фенилтио; NR2R3 - пиперазин, за- Мещенньй С,-С4.алкилом или аллилом; либо R - фенил, неили замещенный гидроксиили алкоксигруппой, и NRjR гомопиперазин, замещенный в 4-м положении п-алкилбензилом, или пиперазин, замещенньй аллилом или бензилом (незамещенным или замещенным галоидом, низшим алкилом или трифторметилом); R - Н или галоид, или их щелочных солей, обладающих антипсихотропной активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 4-заме1ценных 5-алкилпиразолидонов-3 (ЗАЛ) общей формулы R, - CH-CHR2-C(0)-NH-NH, где К - CN

Изобретение относится к гетеро- ; циклическим соединениям, в частности к способу получения производных 1,8-нафтиридина формулы I соон X к-тш-сн где X - F, С1; R - Н, метил или этил, или их кислотно-адцитивн ых солей

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-арил- 3-метил-4-цианотиофен-2-карбоновой кислоты или ее производных I S-C(R ОС)С(СН К(С)С(),где
Наверх