Способ получения производных тиено-(2,3- @ )-имидазола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-(2,3- -d)-ш«lидaзoлa формулы I (On)X N-C C-S-CR, CR, где X-ClReCh-C chr,-chr a R,-H. или ацетил; Rj HRj;-H; R, и Rj- - независимо друг от друга Н или С, алкил;К4 Н и С,-С-4-алкоксил;п-0 или 1, которые обладают антисекреторным действием . Цель - разработка способа по лучения новых соединений, обладающгас указанной активностью и низкой токсичностью . Получение их ведут из соединения формулы N-C(S)-NH-C C-S-CR. CRg предпочтительно в избытке и ClX HCl, где R,,R2. и X указано вьше, в присутствии двух эквивалентов сильного основания и вьщеляют. целевой продукт. Процесс предпочтительно ведут в низкокипящем спирте таком, как метиловьй. В случае необходимости полученное соединение формулы I, где , окисляют эквивалентным количеством органической надкислоты (предпочтительно 3-хлорнадбензойной кислоты) или перекиси водорода (предпочтительно 30%- ной перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте) в соединение формулы I, где п 1. Предпочтительно окисление проводят в хлороформе при температуре (-6) - (-14) С. 5 .з.п. ф-лы, 2 табл. с ел 05

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027477/23-04 (22) 06.05.86 (31) А1360/85 (32) О? ° 05 ° 85 .(33) AT (46) 30. 01 ° 89. Бюл. К- 4 (71) Хеми Линц, АГ (AT) (72) Дитер Биндер и Франц Ровенски (АТ) (53) 547 ° 821 ° 41 ° 07 (088 ° 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. М.: Химия, 1968, с. 584. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛЕКО- (2,3-й)-КЯДАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиено-(2,3-d)-имидазола фо мулы I

N-С(S(О„)Х)=N-С=С-S-CR, = CR, где Х-С1К СЬ-С=СНЕ,-CHR „,=СНК д-CH=N; а R,-Н или ацетил; к и к -Н1 Вэ < Ry независимо друг от друга " алкил; R -Н или С,-С -алкоксил;а-О или 1, Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, в частности к получению производных тиено-(2,3-d)-имидазола общей формулы

Rg а, з ., Х 1,н 0 ! н (own R6,.Я0„„145601s (M 4 С 07 D 495/04, А 61 К 31/44// (С 07 D 495/04, 235:00,333:00) которые обладают антисекреторным действием. Цель — разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью и низкой токсичностею. Получен»в нн ведут нв соеннненн» формулы N-С<В! -<

Процесс предпочтительно ведут в низкокипящем спирте таком, как метиловый.

В случае необходимости полученное соединение формулы I где n=0, окисляют эквивалентным количеством органической надкислоты (предпочтительно

3-хлорнадбензойной кислоты) или перекиси водорода (предпочтительно 30%ной перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте) в соединение формулы I, .где n = 1. Предпочтительно окисление проводят в хлороформе при температуре (-6) — (-14) С. 5 .э.п. ф-лы, 2 табл.

2 где R< — водород или ацетил;

Rо и R Водородy

R и К вЂ” независимо друг от друга водород или С,-Сд-алкил;

R — водород или С,-С4-алкоксил . п=Оили1, обладающих свойством понижать желудочную секрецию, т.е. антнсекреторным действием.

Целью изобретения является создание на основе известных методов новых соединений — производных тиено-. (2,33 1456018

-1)-имидазола, обладающих высокой антисекреторной,противоязвенной активностью и низкой токсичностью.

Пример 1. 2(2-Пиридил)-метил5 тио-3Н-тиено (2, 3-d) имидаэол (I » где

R по R> атомы Водорода n0).

1,20 г (7,68 ммоль) 1,3-дигидротиено(2,3-Й)имидазол-2-тиона(ХХ,где

R, и R представляют собой атомы водо-1р рода) и 1, 13 r (6,91 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметилпиридина растворяют в 15 мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору при перемешивании прибавляют по каплям в течение 20 мин 7,4 мл (14,8 ммоль).

2 н.раствора гидроокиси натрия. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и непосредственно по- 20 сле этого упаривают на роторном испарителе. Остаток распределяют между

60 мл воды и 80 мп хлористого метилена. Для раздвления фаз сначала производят фильтрование через вспомога- 25 тельный фильтрующий материал, причем затем водную фазу еще три раза экстрагируют хлористым метиленом, применяя каждый раз по 70 мл последнего.

Объединенные органические фазы сушат 30 над сернокислым натрием и упаривают.

Неочищенный продукт (1,52 г окрашенного в коричневый цвет кристаллического вещества, 92,4 от теоретически рассчитанного значения) перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавлении активированного угля.

Выход: 1, 10 г бесцветного кристаллического вещества (64,3 от теоретически рассчитанного значения).

T.пл. = 155-156 С (из ацетонитрила).

Пример 2. 2-((4-Метокси-2-пиридил)-метилтио)-ЗН-тиено (2,3-d) (I»,rpe R<, R<» R>» R и Кб 45 атомы водорода; К вЂ” метоксильный остаток, п 0).

4,65 г (29»76 ммоль) 1,3-дигидротиено(2,3-Й)имидазол-2-тиона и 4,91 r (25,30 ммоль) гидрохлорида 2-хлорме- Вр тил-4-метоксипиридина суспендируют в 60 мл метилового спирта, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании медленно прибавляют по каплям в течение 25 мин 27,6 мп (55,2 ммоль) 2 н.раствора гидроокиси калия. При этом температура повышается до 32 С. После завершения прибав-.-. о ления реакционную массу дополнитель4 но перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Непосредственно- после этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл воды, после чего посредством прибавления по каплям ледяной уксусной кислоты раствор подкисляют до рН 4,5. Образовавшийся осадок растворяют в 80 мл хлороформа, смесь энергично встряхивают и для разделения фаэ фильтруют через вспомогательный фильтрующий материал.

Фазы отделяют друг от друга. Водную фазу еще три раза экстрагируют хлороформом, применяя каждый раз по

40 мл последнего. Объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием и упаривают. Неочищенный продукт (5,8 r 82,2 от теоретически рассчитанного значения) растворяют в 400 мл ацетонитрила при нагревании до температуры кипения, производят фильтрование в горячем состоянии в присутствии активированного угля, раствор упаривают до 150 мл и выдерживают с целью кристаллизации образовавшегося продукта.

Выход: 4,34 г окрашенного в коричневый цвет кристаллического вещества (61,8 . от теоретически рассчитанного .значения).

T.ïë. = 140-141 С (из ацетонитрила) .

Пример 3. 5-Ацетил-2- ((4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридил)-метилтио1-3Н-тиено(2,3-d)èìèäàçîë (e где.R - СОСНу, R и Ка — атомы водорода, Ryи .Rg -метильные радикалы, К4. — метоксильный остаток» аО).

5,64 г (28,4 ммоль) 5-ацетил-1,3-дигидротиено(2,3-d)-имидазол-2-тиона и 6,00 r (27,0 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил"4-метокси-3,5"

-диметилпиридина суспендируют в

250 мл метилового спирта, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании прибавляют по каплям в течение 15 мин 28 мл 2 н.раствора гидроокиси натрия (56,0 ммоль) причем температура повышается при этом до 27 С. Уже через короткий промежуо ток времени из образовавшегося раствора начинает выделяться в осадок кристаллический продукт. .Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и непосредственно после этого полностью упаривают.

Получен .ый остаток растворяют в

1456018

200 мл воды, а затем посредством прибавления приблизительно 2 мл ледяной уксусной кислоты значение рН раствора доводят до 4,5. Образовавшую,ся суспензию четыре раза экстрагируют хлороформом, причем суммарно применяют 250 мл последнего, объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и затем упаривают.

Полученное в виде остатка и окрашенное в темный цвет маслообразное вещество кристаллизуют из 80 мл ацетонитрила, охлаждают, после чего осадок отфильтровывают ° Продукт трижды промывают, после чего осадок отфильтровывают. Продукт трижды промывают холодным ацетонитрилом и сушат в вакууме при 40 С.

Выход: 8,92 r слегка окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества (95,0 от теоретически рассчитанного значения).

Т.пл. = 177-180 С (из ацетонитрила), Пример 4. 5-Ацетил-2 ((4-метокси-2-пиридил)-метилтио1 -ЗН-тиено): (2,3-d)имидазол (I,где К, — C0CH3j

R2 R Ъ,R5 И R6 aTOMbI Bopopopa R4 метоксильный остаток, п=О).

1,30 г (6,567 ммоль) 5-ацетил-1,3-дигидротиено(2,3-d)-имидазол-2-тиона и 1,08 г (5,565 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-метоксипиридина суспендируют в 15 мл метилового спирта, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании прибавляют по каплям в течение 10 мин

6,2 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия (12,4 ммоль), причем температура повышается до 27 С. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной .температуре.

Непосредственно после этого реакционную смесь полностью упаривают, остаток растворяют в 50 мл воды, после чего раствор подкисляют до рН 4 посредством прибавления приблизительно 1 мл ледяной уксусной кислоты.

Затем раствор трижды экстрагируют хлороформом, причем каждый раз применяют по 40 мл последнего, объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Неочищенный продукт (1,52 г окрашенного в коричневый цвет маслообразного вещества) растирают с ацетонитрилом, а затем перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавлении активированного угля.

Выход: 0,76 r бесцветного кристал5 .лического вещества (42 8 от теоретик чески рассчитанного значения).

T.пл. = l92-194 С. (из ацетонитри-. ла) °

Пример 5. 5-Ацетил-2- (2-пиридил) -метилтио-ЗН-тиено (2, 3-d) имидазол (I> где Р, — СОСН, Rz — Rg— атомы водорода, п=О) .

l,50 r (7,565 ммоль) 5-ацетил-1,3дигидротиено(2,3-d)-имидазол-2-тиона и 1, 12 r (6,809 ммоль) гидрохлорида

2-хлорметилпиридина суспендируют в

60 мл метилового спирта, после чего к приготовленной суспензии при перемешивании прибавляют по каплям в те" чение 8 мин 7,2 мл 2 н. раствора гид20 роокиси натрия (14,4 ммоль), причем о температура повышается до 26 С. После этого реакционную смесь дополни.« тельно перемешивают в течение 2 ч

IIpH комнатной температуре.

Образовавшийся прозрачный раствор полностью упаривают, остаток раство ряют в 80 мл воды, а затем получен ный раствор подкисляют до рН 4,5 по средством прибавления 1,2 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор три раза

ЭС экстрагируют, причем для этой цели суммарно применяли 150 мл хлороформа, органическую фазу сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полу35 ченное в виде остатка кристаллическое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Выход: 1,85 г бесцветного кристаллического вещества (84,5 от теоретически рассчитанного значения), о

T.пл. 171 — 173 С (из ацетонитрила) .

Пример 6. 2-(2-Пиридил)метилсульфинил-ЗН-тиено(2, 3-й)имидазол (I где R4 — R -атомы водоро45 да, n=1).

0,45 r ((,82 ммоль) 2-(2-пиридил)метилтио-ЗН-тиено(2,3-d)имидазола растворяют в 10 мл хлороформа, после чего к приготовленному раствору

50 при температуре, лежащей в интервале между -11 и -6 С, прибавляют по каплям при перемешивании раствор

0,37 г (1,82 ммоль) 85 -ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 5 мл хлоро55 форма ° Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температу0 ре ниже О С, раствор разбавляют небольшим количеством хлористого метилена и два раза промывают насыщенным

7 145601 раствором кислого углекислого натрия, причем каждый раз применяют по 5 мл указанного раствора.

Водную фазу два раза экстрагиру5 ют хлористым метиленом, причем каждый раз применяют по 5 мл последнего, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием и упаривают. 10 . Образовавшийся после растирания с ацетонитрилом кристаллический остаток (0,42 г, 87,7 от теоретически рассчитанного значения) перекристаллизовывают иэ ацетонитрила при добавлении активированного угля.

Выход: О, 33 r бесцветного кристаллического вещества (68,9 от теоретически рассчитанного значения).

Т.пл. 151-.152 С (разл.) (из ацетоо 20 нитрила), Пример 7. 2-$(4-Иетокси-2-пиридил)-метилсульфинил1 -ЗН-тиено (2,3-Й)имидазол.(I, где R,, R, К и R — атомы водорода, представляет собой метоксильньп» остаток, n = 1).

4,30 г (15,50 ммоль) 2- ((4-метокси-2-пиридил)-метилтио)-3M"тиено(2,3-Й)имидазола растворяют при комнатной температуре в 90 мл хлороформа, после чего приготовленный раствор охлаждают до -10 С. К охлажденному о раствору при перемешивании и температуре, лежащей в интервале между

-11 С и -8 С, прибавляют по каплям 35 в течение 30 мин раствор 3,08 r (15, 19 ммоль) 85 -ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 35 мл хлороформа.

После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 40 мин при - 10 С.

Образовавшийся раствор. два раза экстрагируют насьпцечным раствором кислого углекислого натрия, причем суммарно применяют 30 мл указанного 45 раствора, водную фазу трижды экстрагируют хлороформом, применяя каждый раз по 20 мл последнего, после чего объединенные органические растворы. сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Неочищенный продукт (5,2 r окрашенного в красный цвет маслообраэного вещества) растирают с небольшим количеством ацетонитрила и образовав- 55 шийся коричневый кристаллический проо дукт растворяют при 80 С в 22 мл диметилформамида. Раствор смешивают с активированным углем, производят

8 8 фильтрование в горячем состоянии, после чего фильтрат вводят в 130 мл о нагретого до 60 С ацетонитрила.

Смесь медленно охлаждают, а затем производят кристаллизацию в холодильнике в течение ночи.

Выход: 4,03 r бесцветного кристаллического вещества (88,6 от теоретически рассчитанного значения) .

T.ïë.=157-159 С (разл.) (иэ ацетонитрила).

Пример 8. 5-Ацетил-2- D4 метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-метил" сульфинил -ЗИ-тиено(2,3-d)имидазол (I, где R, — ацетильный остаток, Rg и Rg — атомы водорода, R> и R< — метильные радикалы, к4 — метоксильный остаток, п=1).

4,5 r (12,95 ммоль) 5-ацетил-2((4"метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метилтио)-ЗН-. тиено(2,3-Й)имидазола почти полностью растворяют при комнатной температуре в 120 мл хлороформа после чего приготовленный растt б вор охлаждают до -10 С. При темпераd туре, лежащей в интервале между "8 С и -10 С, к охлажденному раствору в течение 25 мин прибавляют по каплям при перемешивании раствор 2,58 г (12,69 ммоль) 85 -ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 40 мл хлороформа.

Реакционную смесь затем дополнительно перемешивают в течение 10 мин при -100 С,после чего образовавшийся совершенно прозрачный раствор три раза экстрагирук т насыщенным раствором кислого углекислого натрия, причем суммарно применяют 60 мл такого раствора. Водную фазу три раза промывают небольшим количеством хлорофор-, ма, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Полученный маслообразный остаток (приблизительно 5 г окрашенного в красный цвет маслообразного вещества) растворяют при 80 С в 50 мл диметилформамида, после чего раствор фильтруют с применением активированного угля. Фильтрат вводят в 300 мл

0 нагретого до 60 С ацетонитрила, медленно производят охлаждение, после чего в течение ночи в холодильнике происходит кристаллизация, Образовавшийся продукт отфильтровывают и три раза промывают его ацетонитрилом.

Выход: 0,78 r бесцветного кристаллического вещества (73,9Х от теоретически рассчитанного значения).

Т.пл. = 194-197 С (иэ ацетонитрила).

9 14560

Выход: 3,30 г бесцветного кристал= лического вещества (70,1Х от теорети» чески рассчитанного значения).

Т.пл. =190- 191 С (из смеси диметилформамида и ацетонитрила).

Пример 9. 5-Ацетил -2- ((4-метокси-2-пиридил)-метилсульфинил—

-ЗН-тиено(2,3-d)имидазол (I, где

R — ацетильный остаток, R t Кэ, R и R — атомы водорода, К4 — метоксильный остаток, и 1) .

0,53 r (1,628 ммоль) 5-ацетил-2- .

1(4-метокси-2-пиридил)-метилтио)—

"ЗН-тиено(2,3-И)имидаэола суспендируют в 15 мл хлороформа, после чего при температуре, лежащей в интервале между -12 С и -8 С, к приготовленной суспензии при перемешивании прибавляют по каплям в течение

7 мин раствор 0,33 г (1,628 ммоль)

85 -ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 6 мл хлороформа, в результате чего образуется прозрачный раствор.

Затем его дополнительно перемешивают в течение 10 мин при -10 С. Непосредственно после этого полученный раствор два раза экстрагируют насыщенным раствором кислого углекислого натрия, причем каждый раэ применяют по 6 мл этого раствора, водную фазу дважды экстрагируют хлороформом, причем каждый раз применяют по 5 мл последнего, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием и упаривают. Неочи- 35 щенный маслообразный продукт пере-. кристаллизовывают из ацетонитрила при добавлении активированного угля.

Выход: 0,37 r бесцветного кристаллического вещества (67,8Х от теорети- 4О чески рассчитанного значения).

Т.пл. = 159-162 С (разл,) (иэ ацетонитрила).

Пример 10. 5-Ацетил -2- ((4-метокси-2-пиридил)-метилсульфинил)- 45

-ЗН-тиено(2,3-д)имидаэол (I,ãäå R<—

ый ост атомы водорода, R — метоксильный остаток, n=i)

0,53 г (1,628 ммоль) 5-ацетил-2 50 (4-метокси-2-пиридил)-метилтио)-ЗН-тиено(2,3-d)имидаэол растворяют в

15 мл ледяной уксусной кислоты,после чего приготовленный раствор при о температуре от 5 до 10 С медленно смешивают со 181 мл (1,628 мммоль) перекиси водорода, примененной в ви— де 307.-ного раствора, в результате чего образуется прозрачный раствор.

18 10

Этот раствор дополнительно перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, Непосредственно после . этого раствор разбавляют прибавлением

100 мл воды, три раза производят экстрагирование хлороформом, причем каждый раз применяют по 20 мл последнего, и объединенные органические растворы промывают до нейтральной реакции раствором кислого углекислого натрия, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Неочищенный маслообразный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавлении акти-, вированного угля.

Выход: 0,28 r бесцветного кристаллического вещества (6 1,5Х от теоретически рассчитанного значения).

Т.пл. = 159-162 С (разл.)(иэ ацетонитрила).

Пример 11. 5-Ацетил -2-(2-пиридил)-метилсульфонил-ЗН-тиено(2,3-d) ими 1аэол (I, где R — ацетильный остаток, К по Rg — атомы водорода, n=1) .

1, 0 г (3,46 ммоль) 5-ацетил-2-(2-пиридил)-метилтио-3Н-тиено(2,3-Й)имидаэола почти полностью растворяют при комнатной температуре в

15 мл хлороформа, после чего пригоо товленный раствор охлаждают до -12 С. о

При температуре, лежащей между -14 С о и -9 С, к раствору прибавляют по каплям в течение 10 мин раствор 0,69 г (3,39 ммоль) 957-ной 3-хлорнадбенэойной кислоты в 10 мл хлороформа.

Затем реакционную смесь дополни-..; тельно перемешивают в течение 10 мин при -10 С, причем в результате образуется совершенно прозрачный раствор, который разбавляют небольшим количеством хлороформа, после чего дважды производят экстрагирование насыщенным раствором кислого углекислого натрия, применяя каждый раз по 7 мл укаэанного раствора. Органический раствор сушат над сернокислым натрием и упаривают, Полученный остаток кристаллизуют из ацетонитрила, а затем перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавлении активированного угля.

11 145601

Пример 12. 2-1(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-метилтио)—

-ЗН-тиено(2,3-д)имидазол.

10,0 г (64,0 ммоль) 1,3-дигидро" тиено(2,3-d)-имидазол"2-тиона и

9,95 r (44,8 ммоль) гидрохлорида

2-хлорметил-4-метокси-.3 5-диметилпиридина суспендируют в 120 мл метилового спирта, после чего к.приготовленной суспензии медленно прибавляют по каплям 2 н. раствор гидроокиси натрия (0,12 моль), Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Поскольку не было достигнуто полное прекращение, добавляют еще 0,50 r (2,24 ммоль)

2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметию,пи" ридингидрохлорида и 1,5 мл 2 н. раствора NaOH. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, Полученный остаток .растворяют в 100 мл воды, а затем посредством прибавления ледяной уксусной кислоты значение рН раствора доводят до 4,5. Образовавшийся осадок растворяют в 160 мл . хлороформа, смесь сильно встряхивают и отжимают, органическую фазу отделяют, водную фазу трижды промывают по 100 мл хлороформа. Объединен30 ные органические фазы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и затем упарива" ют. Получают 14,8 г коричневого сырого продукта. Выкристаллизовывают из ацетонитрила. 35

Выход: 9, 94 r бесцветных крис таллов (69, 2% от теорет), Т.пл. = 134 С (ацетонитрил).

Пример 13. 2- j(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метилсуль- 40 финил1-3Н-тиено(2,3-d)имидазол.

9,40 г (30,8 ммоль) 2-1(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-метилтио)-ЗН-тиено(2,3-с1)имидазола растворяют при комнатной температуре в 45

180 мл хлороформа, после чего приготовленный раствор охлаждают до -10 С.

К охлажденному раствору в течение

30 мин прибавляют по каплям при перамаиивании раствор 5,20 г (20,2 амаль 0

85 -ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 80 мл хлороформа.

Реакционную смесь затем дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -10 С. Поскольку превращение было неполным, добавляют еще 0,08 г (0,40 ммоль) 3-хлорнадбензойной кислоты (85 ). Через 15 мин дважды встряхивают с насыщенным раствором

8 12 кислого углекислого натрия, причем суммарно применяют 60 мл такого раствора. Водную фазу три раза промывают

45 мл хлороформа, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают.

Получают 10,46 г светло"коричневого сырого продукта который раствор О ряют в 44 мл ДМФА при 80 С и вводят в 260 мл нагретого до 70 С ацетонитрила. В горячем виде обрабатывают активированным углем, фильтруют и выкристаллизовывают в холодильнике.

Выход: 6.7 г бесцветных кристаллов (69, О . от теорет), О

Т.пл. = 175 С с разложением (СН ОН/ДМФА) .

Для изучения фармакологических свойств применяют следующий метод исследования.

Соединение растворяют в 20 о-ном диметилсулъфоксиде, после чего 8 бодрствующим самкам крыс (штамм

Charles River CD) в возрастающих дозах 125, 250 и 500 мкмоль/кг вводят через рот единый дозированный объем 20 мл/кг. Через 60 мин в животных вводят привратниковые лигатуры. Через 4 ч после введения привратниковой лигатуры в желудочном объеме животных определяют концентрацию кислоты и общую кислотность.

Группы контрольных животных получают диметилсульфоксид в количестве

20 мл/кг, дистиллированную воду в количестве 20 мл/кг.

В этом стандартном тесте соединения общей формулы T., например 5-ацетил-2-1(4-метокси-3,5-диметил-2пиридил)-метилсупьфинил) -ЗН-тиено (2,3-d)имидазол (соединение А) или

2- (4-метокси-2-пиридил)-метилсульфинил) -ЗН-тиено(2,3-d)имидазол (соединение В), вызывали значительное и зависящее от дозы торможение желудочной секреции (табл. 1 и 2).

Соединения общей формулы 1 нетоксичны. Так, при введении соединения

А в дозе 6000 мг/кг все подопытные животные остались живы. Следов побочных явлений не обнаружено.

Формула и э о б р е т е н и я

1. Способ получения производных тиено-(2,3-с1)-имидазола общей формулы 1

14560 з g — сн

Ъ Я

H (01П Rs 5 НС1

С1Сн

Таблица!

Желудочная секреция у крыс с привратниковой лигатурои после введения соединения А

Количество, МП

Соединение

Общая кислотность, мэкв

Концентрация кислоты, мэкв /мл

Вода (контрольные животные) G 56+ 0,09

4,7 + 0,7

0,12 + 0,005

Диметилсульфоксид (носитель) 0,08 «+ 0,008

0,34 + 0,07

3,8 + 0,5

Соединение А:

125 мкмоль/кг

4,7 «+ 0,4

3,4+ 0,3

3,1+ 0,4

0,08 + 0,008

0,04 «+ 0,006

0,04 + 0,005

0,37 + 0,06

0,16 + 0,03

0,13 + 0,03

250 мкмоль/кг

500 мкмоль/кг где Rl — водород или ацетил;

К H R. — водород; 10

R u R — независимо друг от друга

s водород или С,-С -алки ц

R — водород или С,-С -алкоксил; п-Оили1, отличающийся тем, что, 15 соединение общей формулы II к >н

2 I! 3

Н

20 где R u R имеют указанные значе1 ния, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

18 / где R,R, Rs и R имеют указанные значения в присутствии двух эквивалентов силь- ного основания н выделяют целевой продукт, либо в случае необходимости полученное соединение общей формулы

I, где п=0, окисляют эквивалентным количеством органической надкислоты или перекиси водорода в соединение общей. формулы I, где п=1.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю» шийся тем, что взаимодействие соединений общих формул II u III осуществляют в ннэкокипящем спирте таком, как метиловый.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II используют в избытке.

4. Способ по п.1, отличаюшийся тем, что окисление осуществляют эквивалентным количеством

3-хлорнадбензойной кислоты.

5. Способ по пп 1 и 4, о т л и ч а ю шийся тем, что окис .ление осуществляют в хлороформе или при температуре (-6) — (-14) С.

6 Способ llo п. 1, о т Jl B % а lO»

m и и с я тем, что окисление осуще. ствляют 30Х-ной перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте.

1456018 16

Таблица 2

Желудочная секреция у крыс с привратниковой лигатурой после введения соединения. В

Обшая кислотность, мэкв

Соединение

0,62 «+ +0 08

4,9 + 016 0,13 + 0,003

Диметилсул ьфоксид (носитель) 5,1 + 0,4 0,10 + 0,006

0,50 + 0,05

Соединение В:

4,5 g 0,6

5,0 0,6

0,003 + 0,004

4,5 + 0,4

Составитель Н. Банникова

Техред JI.Îäèéíûê Корректор С.Черни

Редактор А.Лежнина

Заказ 7462/59 Тираж 352 Подписное

ВН1П1ПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4, Вода (контрольные животные) 125 мкмоль/кг

250 мкмоль/кг

500 мкмоль/кг г

Количес тво, Концентрация

L мл кислоты, мэкв/мл

ai 4В

0,08 0,007

0,005 + 0,004

0,37 + 0,07

0,27 + 0,05

0,14 + 0,02