Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение .-касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производных синергестинов общей ф-пы I где Y - Н, (, R - 3- или 4-пиперидиламиноили 3- или 4-пиперидилтиогруппа, незамещенные в некоторых случаях по азоту в цикле алкилом, или алкиламиноили .алкилтиогруппа, монозамещенные )i ОН, одной или двумя алкиламиногруппами, диалкиламиногруппой, триалкиламмонием иди 4- или 5-имидазолилом или одним: циклрм, выбранным из шшеразино- (в некоторых случаях замещенного алкилом), пиперидино-, морфолиноили 1-пирролидинилом (в некоторых случаях замещенным по азоту цикла алкилом), при использовании С4.4 алкила, прямого или paзвeтвлeнvюгo, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих фармакологическую активность. Цель - создание новых активных и растворимых в воде веществ указанного класса. Синтез новых соединений ведут реакцией соединения общей ф-лы II R -Н где R - значения, указанные для R, с соединением о0щей III О «Дсн.а,зОо o-V liH N.0« «J где Y см. выше; R и R - разные или равные - Н, CgHj, C.,o -алкил (прямой или разветвленный), в некоторых случаях замещенный ОН-, SH-, пиперидино-, анилино-, диалкиламиногруппой, где один алкил замещен ОН-группой, или NR,R - пятичленный гетероцикл. Целевой продукт выделяют в своi СО ел О) се ы
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК 511 4 С 07 Р 498/14
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н llATEHTY
О
HЯ СН Снз 0 )Я
О о
О p p
ОН
I сн
Я
СН-В
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 3984793/23-04 (62) 3760756/23-04 (22) 06.12.85 (23) 12.07.84 (31) 8311705 (32) 13.07.83 (33) FR (46) 30.81.89. Бюл. У 4 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Пьер Корбе, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547.887.3(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Иетоды эксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, с. 602-603. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
СИНЕРГИСТИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение -касается эамещенных гетероциклических веществ, в частности производных синергестинов общей ф-лы I где Y — Н, (СН ); R " 3- или 4-пиперидиламино- или 3- или 4-пиперидилтиогруппа, незамещенные в некоторых .случаях по азоту в цикле алкилом, или алкиламино- или .алкилтиогруппа, монозамещенные S(0$ ОН, одной или,б0„„1456019 А3 двумя алкиламиногруппами, диалкиламиногруппой, триалкиламмонием или 4или 5-имидазолилом или одним: циклом, выбранным иэ пипервзино- (в некоторых случаях замещенного алкилом)„ пиперидино-, морфолино- или 1-пирролидинилом (в некоторых случаях замещенным по азоту цикла алкилом), при использовании С<-4 алкила прямого ил разветвленного, или их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих фармакологическую активность. Цель— создание новых активных и растворимых в воде веществ укаэанного класса.
Синтез новых соединений ведут реакцией соединения общей ф-stan> II
R -Н
/t
° где R — значения, указанные для Р., с соединением общей ф-лы III где Y см. выше; R„ H R — разные или равные - Н, С Н, С,о -алкил (прямой или разветвленный), в некоторых случаях замещенный ОН-, SH- пилериднно-, анилино-, диалкиламиногруппой, где один алкил эамещен ОН-группой, или NR 10 бодном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества проявляют активность в отношении золотистого стафилококка при минимальной ингибируИзобретение относится к области синтеза новых биологически активных соединений, в частности к способам получения производных синергистинов общей формулы I где Y — - водород или диметиламиногруппа, 20 R — 3- или 4-пиперидиламино-, 3- или 4-пиперидилтио-, неэамещенные у атома азота цикла алкильным радикалом, алкиламино- или алкилтиогруппа,за-" 25 .мещенные одним гидросульфонилом или одним или двумя алкиламиногруппами, диалкиламинорадикалом, в некоторых случаях эамещенным диалкиламино- 30 радикалом, триалкиламмонием или 4- или 5-имидаэолилом или одним из циклов, выбранных среди пипераэино-, незамещенного или замещенного алкилпм, 35 морфолино-, пиперидино-, 1-пирролидинилом, 2-, 3- или 4-пиперидилом или 2- или З-пирролидинилом, причем два последних цикла В HeKQTopblx 40 случаях замещены у атома азота алкильным радикалом при условии, что алкильные радикалы и алкильные фрагменты содержат 1-4 атома углерода 45 в прямой или разветвленной цепи; ющей концентрации. 1-60 мкг/см лечебной дозе СР о = 4-75 мг/кг и токсичности ЕЭ = 175- 1000 мг/кг. 6 табл. или их фармацевтическн приемлемых солей. Целью изобретения является получение новых производных синергистинов общей формулы I, обладающих преимуществом из-эа их способности растворяться в воде и виде солей в терапевтически используемых дозах, сохраняя полностью общий спектр активности синергистинов. Примеры, приведенные в качестве неограничивающих, показывают как изобретение иожет быть осуществляно на практике. ЯХР-спектры приведенных в этих примерах продуктов обладают основными характеристиками, которые являются общими для всех продуКтов, и особыми характеристиками, которые являются характерными для каждого.-иэ продуктов в зависимости от заместителей Y, R, и R . В примере 1 приве дено отнесение всех протонов молекулы, в следующих примерах упоминаются только специфические характеристики для различных радикалов. Все протоны обозначены в соответствии с нумера-цией, указанной в общей формуле 4СН М зу 3 464е о 4 ъмнн4 яя о м I сн Н 5 Я "бв О Q, $g 6NH 3 Н 1 Н Все спектры были .сняты при 250 МГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги выражены в миллионных долях по отношению к сигналу тетраметилсилана. В тексте использованы следующие со20 3 14560 кращения: с — синглет; д - дублет; т — триплет; мт " мультиплет; м— массив; дд — двойной дублет; дт— двойной триплет; ддд — двойной двойной дублет, дддд — двойной двойной двойной дублет. В примерах 2-33 в скобках приведены соответственно химический сдвиг, форма сигнала, интегрирование (число протонов, в некоторых случаях с процентным содержанием изомера) и отнесение протонов. В приведенных примерах импульсной хроматографией называют методику 15 очистки, характеризующуюся тем, что используют короткую хроматографическую колонку и работают при среднем давлении 50 кПа, используя силикагель с гранулометрией 40-63 мкм. Пример 1. Реакцию проводят в среде органического растворнтеля в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты или смеси уксусной и каталитических количеств трифторуксусной кислот), в присутствии растворителя или без него при температуре о между 0 и 50 С. Предпочтительна температура около 20 С. В некоторых случаях растворители могут быть выбраны среди органических растворителей, например простых эфиров (тетрагидрофуран), спиртов (эта.нол) или хлорированных растворителей (метиленхлорид или хлороформ). Новые продукты общей формулы I могут быть очищены известными способами, такими как кристаллизация, хроматография или последовательные экстракции в кислой и основной средах. Из-за чувствительности синергистина к щелочной среде под основной средой понимают достаточно щелочную среду, чтобы высвободить само вещество из его соли присоединения кислоты, т.е. среду, рН которой не превышает 7,5-8 ° Новые продукты общей формулы I в которой R является радикалом, содержащим аминную функцию, могут быть превращены в соли присоединения кислот при действии кислот в таком ор50 ганическом растворителе, как спирт, кетон, сложный эфир или хлорированный растворитель. Соль выпадает в осадок, в некоторых случаях после концентрирования раствора, ее отделя- 55 ют фильтрованием или декантацией.. Соли присоединения кислот также могут быть получены в виде водных растворов о (ppm) Форма Распределение ) с (широкий) ОН 11,65 9,90 8,70 8,40 7,80 1 Нь 1 Н4 + 1 Н, 6g + 63 +61; ?,45 7,27 19 а при добавлении водного раствора соответствующей кислоты к продукту общей формулы I. Новые продукты общей формулы I, в которой R является радикалом, замещенным одной или двумя оксисульфонильными группами, могут быть превращены в металлическую соль или соль присоединения азотистых оснований по методике, аналогичной описанной для солей присоединения кислот, но при заяене кислоты на гидроокись металла или на азотистое основание. Прибавляют по каплям к раствору 5,5 г 5о -диметиламинометиленпристинамицина Т в 60 смз уксусной кислоты А 5,3 r 2-диметиламиноэтиламина так, чтобы температура не превышала 25 С. Полученный раствор перемешивают 20 ч о при температуре около 20 С, потом яедленно выпивают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют 2 раза 750 см всего метиленхлорида. Объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при о пониженном давлении 2,7 кПа при 30 С. Остаток очищают импульсной"хромато-. графией (элюент:хлороформ — метанол 90:10 по объему), фракции 10-72 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 3 г 5о-(2-диметиламиноэтил)-аминометиленпристинамицина Т в виде бежевого порошка, плавящегося при 180 С. Спектр ЯМР приведен в табл. 1. Таблица 1 5 1456019 Продолжение табл.1-, 6 Продолжение табл.1 .5 1,25 а 1,05 м Э,+ Э, Ц+ 5Р, 7,15а 7,04 0,9 мт 7,05 4t + 46 д система д AS 6,60 6,47. 5,87 6а 5,83 5,24 5a + 4а м 5Е, 4,90 4,85 1а 4,80 2а За 4,53 дд ЭЮ, + 5Cy 4NCH -КСН 3,50 3,25 3925. 3 25 2,90 40(СН,), 2,90 Снъ сн,я Сн 2 55 2,50 -СН,Н +5Р, 5)+ 5Р, 1(снз)1 2,40 а 2,20 2,25 мт ЭР, 2P, + 2)3,+-3, 1,8 а 1,45 м 1,30 Готовят 1Х-ный водный раствор 5о-(2-диметиламиноэтил)-аминометиленпристинамнцина Е4 (продукт AG) Продукт AG О,1 г Дистиллированная вода До 10 см3 Пример 2. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя иэ 1,84 r пристинамицина I и 2-диэтил4 20 аминоэтиламина, после. очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 96:4 по объему) и концентрирования досуха фракций 9-13 при пониженном давлении (2,7 кПа) 25 при 30 С получают 1 г 58-(2-диэтиламиноэтил)-аминометиленпристинамицина Х4 в виде желтого порошка плавяо Э щегося при 150 С. Спектр ЯМР: 0,9 (мт, 4Н, 1 + 5/3. ), Зр 1,1 (мт, 6Н, -N(CH -СН ), 2,45 (g, 1Й, 5(i) ° 3,1-3,4 (м, 6Н, N-СН вЂ” 3. )г СЦ,- 3 ° 50 (мт ° 2Н 5f + ЭЮ ) ° 4y90 (м 1Н, 5f,), 9,9 (м, 1Н (обменивающийЗ5 . ся), -CHNH-) ° Готовят 5Х-ный водный раствор 5о-(2-диэтиламиноэтил)-аминометиленпристинамицина I4.(ïðîäóêò АН) в виде гидрохлорида: 4р Продукт АН 0,1 г 0,1 н. соляная кислота 1 М3 Дистиллированная вода До 2 смз 45 Пример 3. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя иэ 2,76 г 5-диметиламинометиленпристинамицина IA и 2,22 r N-метилэтилендиамина, после очистки импульсной 50 хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 16-20 при покюкенном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,3 г 53-(2-метиламиноэтил)55 -аминометиленнристинамицина Х4 в виде желтого порошка, плавящегося при 174 С. Спектр ЯИР: 0,90 (м, 4Н, 5P ), 2, 0 (м, 1Н, 5/3,), 2,7-3,6 (м, 4Н, 7 145 -NH (CH<)< NH-), 3,0 (под массивом, с, ЗН, -NHCH ), 7,15-7,40 (м, 1Н, =CHNH -), 9,90 (M, 1Н, -CH-NHCH ). Готовят 1%-ный водный раствор 5Х-(2-метиламиноэтил)-аминомет.шенпристинамицина Iz (продукт АТ) в виде гидрохлорида: Продукт AI 0,03 r 0,1 н. соляная кислота 0,31 см Дистиллированная вода До 3 см Пример 4. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из 1,84 г пристинамицина IA и 2,5 см 3-диметиламинопропиламина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 90:10 по объему) и концентрирования досуха фракций 12-15 при пониженном давлео нии (2,7 кПа) при 155 С получают 0,7 г 58-(3-диметиламинопропил)-аминометиленпристинамицина I< в виде желтого порошка, плавящегося при 155 С. Спектр ЯМР: 0,80-1,05 (мт, .4Н, 2 f + 5 ), 1,80 (мт, 2Н, «СН СН СН -), 2,35 (с, 6Н х 0,85 — N(CH>) 1-й изомер), 2,40 (с, 6Н х 0,15 — N(CH>) 2-й изомер), 2,40-2,60 (мт, ЗН, 5/3 + + -СН Б), 3,30 (мт, 2Н, -NH-СН ), 3,50 (мт, 2Н; 38, + 51 ), 4,90 (мт, 1Н, 5Я,), 9,65 (м, 1Н х 0,15 = =СН-ИИ 2-й изомер), 9,90 (м, 1Н х х 0,85 = СН-ИЕ 1-й изомер). Готовят 6,6%-ный раствор 5о -(3-диметиламинопропил)-аминометиленпристинамицина IA (продукт AJ) в виде гидрохлорида: Продукт AJ 0,1 г 0,2: н. соляная кислота Дистиллированная . вода До 1,5 см 1 Готовят 1 -ный водный раствор 53 -(3-диметиламино-"2-IIporHJI)-аминометнленпристинамицина IA (продукт АК) в виде гидрохлорида: Продукт АК 20 мг О ° 1 н, соляная кислота 0,2 см Дистиллированная вода Дд 2 см Пример 6. Реакцию проводят IIo методике примера 1 ° Ho исходя Hs 2,76 г 5о -диметиламинометиленпристинамццина Т и 1,53 г 2-диметиламиио пропиламина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлоро25 форм — метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 1014 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,85 г 5о -(2-диметиламинопропил)-аминометиленпристинЗО амицина Ip в виде оранжевого порошка, плавящегося при 175 С Спектр ЯИР: 0,90 (м, 4Н, 2 + 5P ), 1,05 (д, 3Н, )СН-СН ), 2,30 (с, 6Н; -СН(СН )N(CH ) ), 2,45 (д, 1Н, 5P ), 2,80 (м, 1Н, -СНСИ ), 3,30 (под мас" сивом, 2Н, -NH-СН -)у 3,45 (м, 5 2 + +30), 490 (м, 1Н, 56), 715740 (м, 1Н, =CHNH-), 9,90 (м, 1Н, =СН-NH-). Готовят 10 -ный водный раствор 58-(2-диметиламинопропил)-аминометиленпристинамицина Ip (продукт А2) в виде гидрохлорида: Продукт AZ 0,03 г 45 О, 1 н. соляная кислота О 31 см Пример 7. Реакцию проводят цо методике примера 1, но исходя из 1,84 г Я-диметиламинометиленпристинбО амицина Iq и 3 16 r 2-амико-5-диэтиламинопентана, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформметанол 90: 10 по объему) и концентрирования досуха фракций 15-27 при 55 пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,9 r 58-(5-диэтиламино-2-пентил)-аминометиленпристинамицина I в виде бежевого порошка, плавящегося при 160 С. 0,51 см Пример 5. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из 2,76 г 5F-диметиламинометиленпристинамицина I и 3,06 r 1-диметиламинопропиламина-2, после очистки импульс. ной хроматографией (элюент: хлороформ — метанол 99: 1 по объему) и концентрирования досуха фракций 11-22 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С -получают 1,0 г 58"(3-диметиламино-2-пропил)-аминометиленпристинамицина I< в виде желтого порошка, плавящегося при 160 С. о 6019 8 Спектр ЯИР: 1,05 (д, ЗН, -СН-СНэ), 2,30 (c, 6Н, -СН -И(СН ) ), 2,45 (д, 1Н, 5P ), 2 80 (м, 1Н, -СНСН ), 3 30 -(под массивом, -NH-CE!z-), 3,45 (м, 2Н, 5 + 38,), 4,90 (м, 1Н, 5Ei ), 7,15-7,40 (м, 1Н, =CHNH) 9,90 (м, 1Н, =СН- ИН ° 0,2 см 0,02 г 9 1456019 10 Спектр ЯМР: 1, 00 (дд, 1Н, 5Д ), лидинопропил) -аминометиленпристинами1,25 (мт, 6Н, -И(СН СН ) g) 2,45 (д, цина Тд в виде желтого порошка, плаСН вящегося при 170 С. 1Н, 5p,), 2,7-3,0 (м, 6Н, -СН Б,, ), Спектр ЯМР: 0,95 (м, 1Н, 5 ), СН2 5 Сн 3,45 (дд, 1Н, 5Е), 7,30 (под арома 1 95 (M 7H Я (+ 3 + тикой, =Cg-NH-), 7,85 (дд, 1Н, 1 Нб), . Н 10 ™, широкий, 1Н, - Н-СН"). + СН СН щ 1() 2 45 (д широкий 1Н . Готовят 1Х-ный водный РаствоР 5 ) 2 80 .(п 58-(5-диэтиламино-2-пентил)-аминометиленпристинамицина 1 (продукт AN) в виде гидрохлорнда:. ф,30 (мт, 2Н, -NH-СН ), Продукт AN 0,02 r eHR О, 1 н. соляная 3;50 (мт, 2Hэ 38, + 51 ), 4,90 (м, кислота 1Н, 5 8r ), 7, 15-7, 40 (м; 1H =CH-NH-), Дистиллированная 9,90 (мт, 1Н, =СН-NH-). вода До 2 см . Готовят 1%-ный водный раствор Пример 8. Реакцию проводят - (3 пирролидинопропил)-аминомети. по методике пРимеРа 1, но исходя иэ ленпристинамицина т„ (продукт д0); 1,84 г 58-диметиламинометиленпРис- 20 ПродуктУД тинамицина Т и 2,28 г К-(2-амино- Дистиллированная этил)-пирролидина, после очистки им- вода 3 см пульсной хроматографией (элюент:хло- Пример 10. :Реакцию проводят ро@орм — метанол 98:2 по объему) и по методике примера 1 но исходя жз Э концентрирования дпсуха фракций 15- 2, 76 г 50-диметиламинопристинамицина 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) Ir и 3,85 г N-(2-пминоэтил}-пиперипри 30 С получают 0,95 г .58-(2-пир- дина, после очистки импульсной хроролидиноэтиц)-аминометиленпристин- матографией (элюент:хлороформ — метаамицина т в.виде желтого порошка, нол 99: 1 по объему) и концентрировао плавящегося при 183 С. ния досуха фракций 13-17 при пониженСпектр:.ЯНР: 0,90 (мт, 4Н, 2 + ном давлении (2,7 кПа) при 30 С полуСН чают 1,5 г 58-(2-пиперидиноэтил)-амиЯ 5/ ) 1,80 (мт, 4Н, «NiC }, 2,70 нометиленпристинамицина Irr желтого порошка, плавящегося при СИ2 35 162 С. (мт, 68, -СН N CH ), 3,45 (M, 4Н, Спектр ЯЩi 0 90 (м 4Н 2y+ 5prr) -NH-СН - ..+ 58rr + 3У1), 4,90 (м, 1Н, - СЕ 5,), 7,2-7,4 (м А + 1 Н4 + 1 Н4 + . 1,60 (мт, 6Н,-М вЂ” СН ), 2,40 + =.СН-) 9 90 (мт 1Н =CHNQCHy ), 4p СНg Готовят 1Х-ный раствор 58=(2-пирролидиноэтил)-аминометиленпристинами- (м, 6Н, Н у цина I> (продукт АН) в виде гидрохло- — СН рида: Продукт АН ° 0,02 г О, 1 н. соляная 2,7-3,5 (м, под массивом, 2Н, -NHкислота 0,2 см -СН ), 3,45 (мт, 2Н, 38 + 5f ), Дистиллированная з 4,90 (мтв 1Нэ 5Ь) ° 7 ° 15-7э 40 (M, вода До 2 см 1Н, -CHNH-), 9,90 (vn, 1Н,=СН-ИН). II p и м е р 9. Реакцию провоцят 5< по методике примера 1, но исходя иэ Готовят 1Х-ный водный раствор 2,76 г 58-диметиламинометиленпристин- 5rrr -(2-пиперидиноэтил)-аминометиленамицина Irr и 1,92 r N-(3-аминопро- пристинамицина I> (продукт AP) в виде пил)-пирролидина, после очистки имгидрохлорида: пульсной хроматографией (элюент:хло- 5 Продукт АР роформ — метанол 95:5 по ;объему) и 0,1 н. соляная концентрирования досуха фракций 10кислота 0,2 см 15 при пониженном давлении (2,7 кПа) Дистиллированная при 30 С получают 1,25 r 5S-(3-пирровода До 2 см Il Пример 11. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из 2,6 г N-(2-аминоэтил)-морфолина и 1,84 r 5(t -диметиламинометиленпристинамицина IA, после очистки импу ьсной хроматографиеи (элюент:хлороформ— метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 21-30 при поо ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 г 58-(2-морфолиноэтил)-аминометиленпристинамицина Т/1 в виде бежевого порошка, плавящегося при 172 С. Спектр .ЯМР: 0,95 (м, 1Н, 5 с), 2,50 (м, 7Н, 5p< g . Снг Сяг3 30 (м, 1 H -NH-СН -), 3, 50 (м, 1 Н 9 СН "-с 5f + ЗЮ,), 3,70 (мт, 4Н, О М), 2 6019 12 нометиленпристинамицина ?4 (продукт АК) в виде гидрохлорида: Продукт AR 0,02 r 0 1 н. соляной кислоты 0,2 см Дистиллированная вода .До 2 см Пример 13. Реакцию проводят, по методике примера 1, но исходя иэ 2,77 r 58-диметиламинометиленпристинамицина Т . и 3,4 r 3-амина-1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 7-16 при понио женном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 г 5-(1-метил-3-пиперидил)-аминометиленпристинамицийа I< в виде бежевого порошка, плавящегося при 177 С. Спектр ЯИР: 0,90 (мт, 4Н 2ф + + 5) ), 1,5-2,10 (мт, 7Н, 2™17» + 2 + 4,90 (м, 1Н 5с») 9 7,2-7,4 (м, 1Н, =CH-), 9,90 (мт, 1Н, =СН-МЦ-СН() -) . Готовят 1X.-.íûé водный раствор 58 -(2-морфолиноэтил)-аминометиленпристинамицина I> (продукт АО), в виде гидрохлорида: Продукт AO 0,02 г 0,1 н. соляная кислота 0,2 см Дистиллированная вода До 2 см Пример 12. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из 2 ° 76 r 5g- диметилаиинометиленпристинамицина 1/, и 3,66 г 2-аминометил1-этилпирролидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ . — метанол 99: 1 по объему) и концентрирования досуха фракций 10-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,3 г 5о-(1-этил-2-пирролидинил)-метиламинометиленпристинамицина Т/) в виде бежевого порошка, плавящегося при 160 С. Спектр SIMP: 1,10 (т, ÇH, -СНо-СН ), I 1,60 (м, 4Н, ) 1;95 (м, 1Н, К СНг — СН, =CH-NQ), 2,8-3, 6 (м, 4Н, -СН Ng(+ + -CHg-NH-), 7, 15-7,40 (м, 1Н, aaCUNH-). Готовят водный 1Х-ный раствор 5J-(1-этил-2-пирролидинил)-метилами25 +3P + СНг 230 СНг — Фг (с, ÇH, N- СК ), 2,45 (д, 1Н 30,й 5)<), 2,65 (мт, 1Н, — (Н Q),2,90 C 3 1 (мт, 40 4(54т иии -4 )002)»5 3,20 (мт, 7H, -NCHg в 4 + Зд + 41»+ I иии -(т )), 7, 15-7 ° 40 40 г (м, 1Н, =СДОБН-), 7,80 (мт, 1Н, 1 Н8 9,90 (мт, 1Н, =CHN-Н-), 11,60 (c, 45 широкий, 1Н, ОН). Готовят 1Х-ныл водный раствор 58-(1-метил-3-пиперидил)-аминометиленпристинамицина ?д (продукт AS) в виде гидрохлорида: 5р Продукт AS 0,02 r 0,1 н. соляная кислота 0,2 см Дистиллированная вода- До 2 см 3-Амико- 1-метилпиперидин может быть йолучен по метод1»ке, описанной Merbel ? .М., Curry А., Elslagu F..F., Ness С. J. Hetегоcyclic Chem. 10, 363 (1973) . 13 1456019 Пример 14. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из 13,8,г 58-диметиламинометиленпристинамицина Ip и 3,4 r 4-амино-1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформметанол 92,5:7,5 по объему) и концентрирования досуха фракций 15-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 4,0 г 5о -(1-метил-4-пиперидил)-аминометиленпристинамицина IA в виде желтого порошка, плаво вящегося при 208 С. Спектр ЯМР: 0,40 (м, 4Н, 2 g+ 2) ), (Н2 2,0 (м, 4Нр М- ), 3,35 (с, (Я ЗН, )NCHg), 2,45 (д, 1Н, 5фл), 2,90 Ж2 . Я--, 3,20 (под массивом, СН IH,-0Н Н-,), 3,50 (д, 10, 5E ), 4,85 (под массивом, 1Н, 5 E<), 6,65 (д, 1Н, =ЯНИН-), 9,?О (дд, 1Н х х 0,25 = СН-NH 1-й изомер), 10 03 (дд, 1Н х 0>85 = СН-NH-- 2-й изояер), Готовят 1 -ный водный раствор 5о-(1-метил-4-пиперидил)-аминометиленпристинамицина I> (продукт AT) в виде .. гидрохлорида: Продукт AT 0,03 г 0,1. н. соляная кислота 0,3 см Дистиллированная вода До О Зсм Пример 15. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя иэ 0,8 г 5о-диметиламинометиленвиргини . амицина 8 и 1,02 r 4-амино-1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 90: 10 по объему) и концентри-. ровании досуха фракций 3-7 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,3; г 5о-(1-метил-4-пиперидил)-аминометиленвиргиниамицина S в виде бежевого порошка, плавящегося при 195 С. Спектр ЯМР: 0,9 (м, 4Н, 2ф + 5pq) 0 2,30 (с, 30, (У-0Нд ), 2,80-3,30 14 (м, 5Н, ) н- ), 3,55 (ng, 1Н, сн, 5 Ед), 4,90 (м, 1Н, 5 E<), 7, 10-7,40 5 (м, ароматика + =СН-NH-), 7,70 (мм, 1Н, 1 Н,), 10,1 (м, 1Н, =СН-НН-). Готовят 5 .-ный водный раствор 5о -(1-метил-4-пиперидил)-аминометиленвиргиниамицина S (продукт AU) в виде гидрохлорида: Продукт AU 0,1 г 0,1 н. соляная кислота 1,05 см Дистиллированная вода До 2 смз Пример 16. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из 2,76 r 5h-диметиламинометиленпристинамицина I и 2, 15 r 1-(2-аминоэтил)20 -4-метилпиперазина, после очистки импульсной хроматографией (элюент: :хлороформ — метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 10-16 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,9 г 5g- (2-(4-метил-1"пиперазинил)-этил)-аминометиленпристинамицина Хд в виде желтого порошка, плавящегося при 150 С. Спектр ЯИР: 1,00 (и, 1Н, 5P), 2,30 (с, ЗН, INCH ), 2,50 (м, 9И, -СН)- пиперазина + 5p,), 2,90 (под массивом, -СН СН М ), 3,30 (м, 2Н, -NH-СН -), 3,50 (м, 2Н, 5fz + Зо,), 35 4,90 (м, 1Н, 5Я< ), 7, 15-7,40 (м, 1Н, =CHNH-), 9,90 (м, 1Н, =GH-NH-). Готовят 10 .-ный водный раствор 5о -j2-(4-метил-1-пипераэинил)-этил1— 4р аминометиленпристинамицина Iд (продукт AV) в виде гидрохлорида: Продукт AV 15 мг О, 1 н. соляная кислота 0,15 см 4r„ 1-(2-Аминоэтил)-4-метилпиперазин может быть получен следующим орразом. К раствору 10,0 г гидробромида 2-бромэтиламина . -в 60 см абсолютного этанола прибавляют 9,75 г N-метилпиперазина. Полученный раствор перемешивают 16 ч при температуре около о 20 С, затем отгоняют этанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Маслянистый остаток обрабатывают хло55 роформом (50 см ), полученную смесь перемешивают в 20 см 10 н. водного раствора гидроокиси натрия. Водную фазу экстрагируют 3 раза 150 см всего хлороформа. Объединяют органичес15 14560 кие фазы, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получают таким образом 4 5 г 1-(2-амино» 5 этил)-4-метилпиперазина в виде желтого масла. Т-кип (2,7 кПа) = 138119" С. Пример 17. Реакцию проводят по методике примера 1, но исходя из 4,0 г 5О -диметиламинометиленпристинамицина IA и 0,55 r гистамина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 25-50 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 2,04 г 5S-(2 (4-имидазолил)-этил }аминометиленпристинамицина ЕА в виде желтого порошка, плавящегося при 20 138 С. Спектр ЯИР: 0,90 (м, 4Н, 2 + 5 )» 2,40 (д, широкий, 1Н, 5P<), 2,90 (под массивом, м, 1Н, 5 6 ), 3, 50 (д, 4Н, 5 2 + ЗЮ + -NH-СКэ-), 4,80 (под мас- 25 сивом, 1Н, 5 „)» 6,65 (м, 2Н, Ну + + p NH гистамина), 7,50 (с, 1Н, Н в положении 2 гистамина), между 7,15 и 7,40 (м, 1Н, =СН-ГЩ-), 9,65 (м, 1Н х О, 15 = СН-NH — 2-й изомер), gp 9,95 (м, iH х 0,85 = СН-NH 1-й изомер). Готовят 107.-ный водный раствор 8-(2-(4-имидазолил)-этил -аминометиленпристинамицина IA (продукт AW) 35 в виде гидрохлорида: Продукт АЫ 0,1 r 0,1 н. соляная кислота До 1 смэ Пример 18. К раствору 1,84 г 40 5f диметиламинометиленпристинамицина IA в 40 см уксусной кислоты прибавляют 2,1 г 2-диметиламиноэтантиола. Полученный раствор перемешивают 20 ч при температуре около 20 С, потом 45 медленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь 3 раза экстрагируют 400 смэ всего метиленхлорида. Объединяют органические фазы, сушат.над 50 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 96:4 по объему), объединяют фракции 5 и 6 и концентрируют досуха при поо ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 0,8 г 5Р-(21 смэ 19- 16 -диметиламиноэ тил) -тиометиленпристинамицина IA в виде желтого порошка, плавящегося при 150 С. Спектр ЯМР: 0,68 (дд, 1Н, 5(3 ), 2,32 (с, 6Н х 0,85, -СН И(СН. ) 1-й . изомер), 2,35 (с, 6Н х 0,15, -СН 11(СН .) 2-й изомер), 2,45 (д, 1Н, 5(3,), 2,65 (мт, 2Н, -БСН -), 3,05 (т, 2Н, -СЦ -N )» 3,43 (дд, 1Н, 5Я ), -5, 15 (в массиве, 5Я, ), 7,60 (с» широкий, 1 Н, =CHS-), 7, 83 (мт» 1Н, 1 H два изомера) . Готовят 1r".-ный водный раствор 5Д -(2-диметиламиноэтил)-тиометилен ристинамицина I> (продукт АХ) и виде гидрохлорида: Продукт АХ 0,1 г 0,1 н. соляная кислота Дистиллированная вода До 10 смэ. Пример 19. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 3,68 г 5о -диметиламинометиленпристинамицина Е и 8,5 г 2-диэтиламиноэтантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 96:4 по объему) и концентрирования досуха фракций 13-20 при пониженйом давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,85 г 5о -(2-диэтиламино-. этил)-тиометиленпристинамицина IA в виде бежевого порошка, плавящегося при 192 С. Спектр ЯИР: 0,65 (дд, 1Н, 5P ), 1,05 (т, 6Н, -N(CH СН ) ), 2,4? (д» 1Н, 5P,), 2,60 (к, 4Н, -Н(СН. СН ) 3,42 (дд, 1Н, 5Я ), 5, 10 (под массивом, 1Н, 5Я, ), 7,58 (с, широкий, 1Н, =СН-S-), 7,82 (дд, 1Н х 0»85 1 Н 1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н х 0,05 1 Н 2-Й изомер). Готовят 1Х-ный водный.. раствор. 5О-(2-дизтиламнноэтил)-тиометиленпристинамицина IA (продукт AY),в виде гидрохлорида: Продукт AY 0,04 r О, 1 н. соляная кислота 0,4 смэ Дистиллированная вода До 4 см Пример 20. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 3 r 5g-диметиламинометиленпристинамицина Е„ и 0,4 г 3-диметиламинопропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 92,5:7,5 по объему) и концен0,3 см3 17 145 трирования досуха фракций 10-17 при пониженном давлении (2 7 кПа) при 30 С получают 0,85 г 53-(3-диметиламинопропил)-тиометиленпристинамицина TA в виде бежевого порошка, плавящегося при 170 С. Спектр ЯМР: 0,70 (дд, 1Н, 5P ), 1,90 (м, 2Н, -S-СН CH СН N ), 2,20 (сэ,6Нь Н(СН ) ) э 2э40 (дв 1Н ° 5Р) э 2,90 (м, 2Н,. -CH N ), 3,45 (дд, 1Н, 5 1."), 7,65 (с, широкий, 1Н, =СН-.S-) . Готовят 17.-ный водный раствор 5О -(3-диметиламинопропил)-тиометиленпристинамицина IA (продукта AZ) в виде гидрохлорида: Продукт AZ 0,03 г О, 1 н. соляная кислота Дистиллированная вода До 3 см Пример 21. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 1,8 г 5о -диметиламинометиленвиргиниамицина Б и 0,48 г 3-диметиламинопропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ— метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракций 5-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,7 r 5g-(3-диметиламинопропил)-тиометиленвиргиниамицина S в виде бежевого порошка, плавящегося при 140 С. Спектр ЯИР: О, 50 (дд, 1Н, 5 P ), 2 (м, 2Н, -ЯСН СН С)C N), 2,35 (с, 6Н, -S(CHq)> И(СНз) ), 2,60 (т, 2Н, -БСН СН СН 1К), 3 (т, 2Н,— -SCH Готовят 10Х-ный водный раствор S6-(3-диметиламинопропил)-тиометиленвиргиниамицина S (продукт ААА) в виде гидрохлорида: Продукт ААА 0,1 r 0,2 н. соляная кислота 0,52 смз Дистиллированная вода До 1 см Пример 22. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 4 г 58"диметиламинометиленпристинамицина Т и 0,7 г 3-диметиламино-2-метилпропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 94:6 по объему) и концентрирования досуха прн понижен6019 18 ном давлении (2 7 кПа) при 30 С получают 0,96 r 5J-(3-диметиламино-2-метилпропил)-тиометиленпристинамицина I< в виде бежевого порошка, плавящегося при 234 С. Спектр ЯИР: 0,65 (дд, 1Н, 5P,), 1,05 (д, ЭН, -CHCHp), 2,25 (с, 6Н, I N(CH ) ), 2 40 (д, 1Н, 5@i), 3,15 10 и 2, 90 (система АВХ, 2Н, -СН— -N ), 3,45 (д, широкий, 2Н, 5 -), 7,75 (дд, 1Н х 0,80 1 Н 1-й иэомер), 7,95 (дд, 1Н х 0,20 1 Н 2-й изомер). 15 Готовят 1Х-ный водный раствор 58-(3-диметиламино-2-метилпропил)тиометиленпристинамицина IA (продукт ААВ) в виде гидрохлорида: Продукт ААВ 0,03 r 20 0, 1 н. соляная кислота 0,3 см Дистиллированная вода До 3 см 3-Диметиламино-2-метилпропантиола 26 может быть получен следующим образом. К раствору 5,33 г N,N-диметил-3-ацетилтио-2-метилпропиламина в 50 см безводного метанола прибавляют 0,026 г натрия. Полученную смесь 30 кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, потом отгоняют метанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при 50 С. Остаток перегоняют при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким 35 образом., получают О, 9 r 3-диметиламино-2-метилпропантиола в виде желтого О масла, перегоняющегося при 56 С при давлении 2,7 кПа. N N-Диметил-3-ацетилтио-2-метил-40 пропиламин может быть получен следующим образом. К раствору 29,5 г N,N-диметил.— . -1-хлор-2-метилпропиламина в 120 см иэопропанола прибавляют 15,7 см тио45 уксусной кислоты. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, потом отгоняют изопропанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. Полученный остаток обрабатывают 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, водную фазу 3 раза экстрагируют 600 см всего этилового эфира. Объединяют органические фазы, сушат над 5 сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 90:10 по объему), объединяют фракции 6-10 19 t и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30.С. Таким образом получают 5,57 г N,N"äèметил-3-ацетилтио-2-метилпропиламина в виде красного масла. Пример 23. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 4 r 53-диметиламинометиленпристинамицина IA и 1,14 г 2-диметиламнно-2-метилпропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 92: 8 по объему) и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С фракций 12-30 получают 1,4 г 5ц -(2-диметиламино-2-метилпропил)-тиометиленпристинамицина I> в виде бежевого порошка, плавящегося при 200 С. Спектр ЯМР: 0,55 (дд, 1Н х 0,20 5 f3q 2-й изомер), 0,68 (дд, 1Нх 0,80 5Р 1-й изомер), 1,15 (с, 6Н, С(СН ) ) 2,30 (с, 6Н х 0,80 — N (СН ) 1-.й изомер), 2,42 (с, 6Н х 0,2 - N(CH ) 2-й изомер), 2,40 (д, IH, 5,), 2,80 (под массивом, - 5 — СН -), 3,42 . (дд, 1Н, 5Я ), 7,55 (с, широкий, 1Н ЙСН-S) 7,80 (дд, 1Н х 0,80 1 Н 1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н х 0,20 1 Hg 2-й изомер). Готовят 1Х-ный водный раствор 5о -(2-диметиламино-2-метилпропил)— -тиометиленпристинамицина I (продукт Д ААС) в виде гидрохлорида: Продукт ААС 0,03 мг Соляная кислота 0,3 мл Дистиллированная вода До 3 мл Пример 24. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 4 r 5о -диметиламинометиленпристинамицина II, и 1,1 r 2-(1-пирролидинил)-этантиола, после очистки "флаш"хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 96:4 по объему) и концентрирования досуха фракций 9-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,3 r 58-(2-(1-пирролидинил)-этил)-тиометиленпристинамицина IA в виде бежевого порошка, о плавящегося при 180 С. Спектр ЯМР: 0 65 (дд, 1Н, 5P ), Г- © 2 1,85 (м, 4 Н, (),2,45 (д, 1Н, еН2 5 Pg) 2,75 и 2,90 (м, ЯН, -сн,-в,. - ся, и SCH -), 7,60 (с, широкий,1Н,=СН0,3 мл 0,3 см 4560!9 20 -S-), 7,85 (дд, 1Н, Нб), 3,43 (дд, 2Н, 5Я ). Готовят 17-ный водный раствор 5 . 5f-(2-(1-пирролидинил)-этил"-тиомеJ тиленпристинамицина ТА (продукт AAD) в виде гидрохлорида: Продукт ААВ 0,03 r О, 1 н. соляная кис1О лота Дистиллированная вода До 3 мл Пример 25. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 4 г 5-диметиламинометиленпристинамицина Е> и 1,74 r 2-(1-метил-2-пирролидинил)-этантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 92:8 по объему) и концентрирования досуха фракций ,12-22 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,33, г 5о -(2-(1-метил-2-пнрролидинил)этил 1-тиометиленприотинамицина ив виде бежевого по25 рошка, плавящегося при 215 С. Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5р,), СН,- СН, 1,4-2,3 (м,6Н, — СН,-Я ° }, 2,40 (д, 1 1Н, 5 ), 2,48 (с. 3H N-CP.> пирроЗО лидина), 3,40 (дд, 1Н, 5 Eq), 7,50 (с, широкий, 1Н, =СН-), 7,80 (дд, 1Н х 0,85, 1 Нб 1-й изомер), 8,00 (дд, 1Н х 0,15 1 Н6 2-й изомер) . Готовят 0,67-ный водный раствор 35 53 -(2-(1-метил-2-пирролидинил)-этил)-тиометиленпристинамицина I< (продукт ААЕ) в виде гидрохлорида: Продукт ААЕ 0,03 r О, 1 н. соляная 4О кислота Дистиллированная вода До 5 см ° 3. 1-Метил-2-(2-пирролидинил}-этан-, тиол может быть получен аналогично 45 методике, приведенной в примере 32 для получения 3-диметиламино-2-метилпропантиола, но исходя из 15,7 г 2-(2-ацетилтиоэтил)-1-метилпирролидина и 0,07 г натрия. Таким образом 50 получают 12,2 .r продукта в виде красного масла. 2-(2-Ацетилтиоэтил)-1-метилпнрролидин может быть получен по методике примера 32 для получения N N-диметил-З-ацетилтио-2-метилпропиламина, но исходя из 12,7 r 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина и 6,8 см тиоуксус3 ной кислоты. Таким образом получают 15,7 продукта в виде красного масла. 22 0,03 r 21 145 Пример 26. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 3,0 r 53 -диметиламинометиленпристинамицина Ið A и H 00,48 r 4-меркапто-1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ — метанол 90:10 по объему) и концентрирования досуха фракций 15-19 при пониженном давлении 1.. (2;7 кПа) при 30 С получают 1,2 г 58-(1-метил- 4-пиперидил)-тиометиленпристинамицина ?д в .виде желтогь поо рошка, плавящегося при 170 С. Спектр ЯМР: 0,68. (дд, 1Н, 5 ) С 2 —, 2, 0-.-2, 2 (м, 4Н, СК К вЂ” )1 сн, 2,30 (с, ЗН, 5 N-СН ), 2,46 (д, 1Н, 5 Р1Д, 2,85 (м, 4Н), 3,05 (мт, 1Н, -S-СН-), 3,40 (дд, 1Н, .5 Pg), 5,15 (др 1Н, 5 Pg ), 7,67 (с, широкий, 1Н- СН-S-), 7,85 (дд, 1Н х 0,85 1 H 1-й изомер), 8,0 (дд, 1Н х 0,15 1 Н 2-й изомер). Готовят 1 .-ный водный раствор 58-(1-метил-4-пиперидил)-тиометиленпристинамицина IA (продукт AAF) в виде гидрохлорида Продукт AAF 0 05 r 0,1 н,соляная кислота 0,5 см Дистиллированная 9 вода До 5 см П р и:м е р 27. Реакцию проводят по методике цримера 18, но исходя из 4 r 5Д-диметиламинометиленпристинамицина I< и 0,8 r 1-этил-3-меркаптопиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформметанол 92:8 по объему) и концентрирования досуха фракций 6-9 при понио женном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,1 г 5(с -(1-этил-3-пиперидил)-тиометиленпристинамицина, плавящегося при 175 Ñ, Спектр ЯМР: 0,70 (с, широкий, 1Н, 5 ), 1,20 (т, ЗН вЂ” СН СН ), 2,45 (д, широкий, 1Н, 5 P<), 2,90 (м, 6Н, СН -- . -Щ 1% )), 7 50 (с, широкий, 3 1Н, =СН-S), 7,80 (дд, 1Н х 0,80 1 Н р 1-й изомер), 7,95 (дд, 1Н х 0,20 1 Нб 2-й изомер) . Готовят 1 -ный водный раствор 58--(1-этил-3-пиперидил)-тиометиленпристинамицина Х (продукт ААС) в виде гидрохлорида: 6019 Продукт AAC 0 1 н. соляная кисэ лота 0,03 см Дистиллированная вода До 3 см Пример 28, Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 3,0 r 58-диметиламинометиленпристин10 амицина IA и 0 55 r N-(2-меркаптос этил) -N, N, N -триметилэтилендиамина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ — метанол 90:10 по объему) и концентрирования досуха фракций 17-24 при пониженном 5 о давлении (2 7 кПа) при 30 С получают 1,О г 5(-2 С((2-N-днметнламиноэтил)-N-метиламино1-атил -тнометиленпристинамицина IA в виде желтого порошка, плавящегося при 160 С. Спектр ЯМР: 0,68 (дд, 1Н, 5PQ, 2,30 (с, ЗН -NCH ), 2,40 (д, 1Н,55 ), 2,4-3,1 (м, 8Н- (СН ), N-(СН,), N ),,5,10 (под массивом, 1Н, 5E(), 7,.58 25, (с, широкий, 1Н, -СН-S-), 7,80 (дд, 1Н, 1 Н ), 3,40 (дд, 1Н, 5 Яд) . Готовят 1%-ный водный раствор 5о- 2- (2-диметиламиноэтил)-метиламиноэтил1-тиометиленпристинамицина 1 (про30 дукт AAH) - Продукт AAH 0,03 г Дистиллированная вода До 3 см ((N-(2-Меркаптоэтил)-N,N.,N -триметилэтилендиамин может быть получен следующим образом: прибавляют 5,0 г этилкарбоната и 2-меркаптоэтила к ( раствору 10,2 r N,N N -триметилэтилендиамина в 40 см толуола, нагре3 того до кипения. После 5 ч кипячения. 40 с обратным холодильником толуол отгоняют при пониженном давлении (2,7 кПа) при 50 С и перегоняют остаток при этом давлении. Получают N-(2-меркаптоэтил)-N,N,N òðèìåòèë / 45 этилендиамина в виде желтой жидкосО ти, перегоняющейся при 105 С при 2,7 кПа. Пример 29. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя к0 из 4 г 58-диметиламинометиленпристинамицина IA и 2г бис-1,3-(диметиламино)-пропантиола-2, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ — метанол 92:8 по объему) 55 и концентрирования досуха фракций 32-56 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,6 г 53 -(бис- 1,3-(диметиламино)-2-пропил)-тиометиленпристинамицина IA в виде 40 П р и м ер 32. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 4,0 г 5о -диметиламинометиленпристинамицина Х и 1,3 r 3-меркапто-2-метилпропиламмонийиодица, после очистки импульсной хроматографией (элюент;хлороформ — метанол 80 .20 по объему) и концентрирования досуха фракций 12-22 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,05 иоднда 55 -(2-метил-3-триметиламмонийпропил)-тиометиленпристинами23 14560 бежевого порошка, плавящегося при 190 С. Спектр ЯИР: 0,55 (дд, 1Н х 0,80, 5 2-й изомер), О, 67 (дд, 1Н х О, 20 5(3 1-й изомер), 2 30 (м, 6Н, -0(СН ), 5 2,8-3,2 (м, 4Н, Д CH(CHgN ) ), 7,62 (м, 1Н, -»СН-S-), 7,80 (дд, 1Н х 0,80 1 Н 1-й изомер), 7,98 (дд, tH x 0,20 1 Н 2-й изомер) . Готовят 17-ный водный раствор 5 8 -(бис-1, 3- (диметиламино)-2-пропил1-тиометиленпристинамицина Т (продукт AAI) в виде гидрохлорида: Продукт AAI 0,03 r 0,1 н. соляная кислота 0,3 см Дистиллированная е вода До 3 см Пример 30. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 3,0 г 53 -диметиламинометиленпристинамицина ?4 и 0,58 r 1-(2- меркаптоэтил)- 4-метилпиперазина, после т очистки импульсной хроматографией 25 (элюент:хлороформ — метанол 87,5: : 12,5 по объему) и концентрирования досуха фракций 16-30 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,6 г .5 3 -(2- (4-метил-1-пиперазинил)-этил)-тиометиленпристинамицина I< в виде бежевого порошка, плавящегося при 170 С. Спектр ЯИР: 0,56 (дд, 1Н х 0,20 5 Ру 1-й изомер), 0,68 (дд, .1Н х х 0,80 5 Р 2-й изомер), 2,40 (с, ЗН, NCHg), 2,5-3 (м, 12Н, g (СН ) N + + все — СН -пиперазина), 3,42 (дд, 1Н, 5 ЕР, 5,12 (д, широкий, 5 „ ), ?,60 (с, широкий 1Н, -CHS-), 7,80 (дд, 1Н, 1 На смесь двух изомеров). Готовят 1Х-ный водный раствор 5f-(2-(4-метил-1-пипераэинил)-этил)-тиометиленпристинамицина Т,1 (про дукт AAJ) в виде гидрохлорида: Продукт AAJ 0,05 г 0,1 н.соляная 3 кислота 0,5 см Дистиллированная 3 вода До 5 см Пример 31. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя иэ 4,0 г 5Я-диметиламинометилепристинамицина Х и 1,5 г 1-(3-меркаптопро-. пил)-4-метилпипераэина, после очистки импульсной хроматографией (элю55 ент:хлороформ — метанол 95:5 по объему) и концентрирования досуха фракцией 24-41 при пониженном давлении 19 24 (2,7 кПа) при 30 С получают 2,06 г 5 3 -(3- (4-метил-1-пиперазинил) -пропил)-тиометиленпристинамицина ?д в виде бежевого порошка, плавящегося при 190 С. Спектр ЯИР: 0,68 (дд, 1Н, 5Py ), 1,90 (мт, 2Н, -СН yCH CH СН, СН 2 у» ), 3,45 (м, 1Н, С, I 5 Eg), 7,64 (с, широкий, 1Н х 0,80 = СН-S- 1-й иэомер), 7,70 (с, широкий, 1Н х 0,20 = СН-S 2-й иэомер), 7,80 (дд, 1Н х 0,80 1 Н 1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н х 0,20 1 Нб 2-й изомер). Готовят 107.-ный водный раствор 5 8 -(3-(4-метил-t-пиперазинил)-пропил1-тиометиленпристинамицина I< (продукт ААК) в виде гидрохлорида: Продукт ААК 0,05 г 0 1 H° . соляная кислота До 0,5 1-(3-Иеркаптопропил)-4 метилпиперазин может быть получен по методике1 аналогичной описанной в примере 32 для получения 3-диметиламино-2-метилпропантиола, но исходя иэ t09 г 1-(3-ацетилтиопропил)-4-метилпиперазина и 0,46 г натрия. Получают 54,8 г 1-(3-меркаптопропил)-4-метилциперази:на в виде желтого .масла, перегоняющегося при 133 С при О, 13 кПа. 1-(3-Ацетилтиопропил) 4-метилпиперазин может быть получек по методике примера 32 для получения N,N-диметил-3-ацетилтио-2-метилпропиламина, но исходя из 138 r 1-(3-хлорпро пил)-4-метилпиперазина и 68,5 г тиоуксусной кислоты. Таким образом получают 109 г 1-(3-ацетилтуопропил)-4-метилпиперазина в виде желтого о масла, перегоняющегося при 160 С при 0,13 кПа. 0,2 см Условия реакции Исходный продукт (w = я(сн ) ) СН СООН, 20 С, 20 ч 14 1Н,R9 =NHC(, ЙИ СН СООН, СР СООН, 2ОС, 20 ч СН СООН, 200 С, 20 ч СН СООН, CF СООН, 20 С, 48 ч - Н,Н,=-йН-С,Н 25 14560 цина IA a виде порошка цвета охры, о плавящегося при 150 С. Спектр ЯМР: 1,05-1,35 (м, 8Н,1f + Зф + 3 2+ -сн-Сн ), 2,40 (м, 2н, 5 + -CH-СН ), 2,90 (мт, ЗН, 4 Pq+ S СНН-), 3,20 мт, 7Н, INCH) т + 4 „+ Зд„ вЂ” CH Готовят 1%-ный водный раствор 58 -{2-метил-3-триметиламмонийпропил)-тиометиленпристинамицина I>. иодида (продукт ААЬ) в виде гидрохлорида; Продукт AAL 0,02 г 0,1 н, соляная кислота Дистиллированная вода До .2 см 3-Меркапто-2-метилпропиламмонийиодид может быть получен по следующей методике, Прибавляют 0,024 r метилата натрия к раствору 3,6 г 3-ацетилтио-2-метилпропиламмонийиодида в 18 см метанола при температуре око- 25 о .ло 20 С. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, потом оставляют на 16 ч при комнатной температуре. Удаляют метанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при ЗО 50 С, Остаток перемешивают 1 ч с 0 3 35 см изопропанола, белую суспензию фильтруют, потом сушат. Таким образом получают 3,1 г 3-меркапто-2-метилпропиламмонийиодида в виде бежевоо 35 ro порошка, плавящегося при. 120 С. 3-Ацетилтио- 2-метилпропиламмонийиодид .может быть получен по следующей методике. Прибавляют 1,4 смз метилиодида к раствору 3,5 r N,N-диметил19 26 -3-ацетилтио-2-метилпропиламина в 35 см ацетонитрила, после 18 ч перез мешивания при температуре около о Ъ 20 С осадок отфильтровывают, потом сушат. Таким образом получают 3,8 г 3-ацетилтио-2-метилпропиламмонийиодида в виде белого порошка, плавящегося при 181 С. Пример 33. Реакцию проводят по методике примера 18, но исходя из 1,84 г 58-диметиламинометиленпристинамицина I> и 3,28 г 2-меркаптоэтансульфоната натрия, после очистки импульсной хроматографией (элюент:метиленхлорид — метанол 90:10 по объему) и концентрирования досуха фракций 6-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают (0,8 г) пристинамицин IA-5о : 2-метилтиоэтансульфоновая кислота. Т. пл. = 280 С. ИК-спектр содержит характеристические полосы пристинамицинов: 1745, 1680, 1650, 1525, 815, 740 и 705 см плюс характеристические полосы группы — . 2 Онн (1200 см (широкая) и 1050 см ). Готовят 5%-ный водный раствор 53-(-2-оксисульфонилзтил)-тиометиленпристинамицина IA (продукт ААМ): Продукт ААМ 0,1 r Дистиллированная вода До 2 см Пример 34. Реакцию проводят по методике, аналогичной описанной в примере i исходя из продукта об- . щей формулы IV получают производные синергистина общей формулы I приведенные в табл.2. Таблица 2 Продукт, определенный в примере 1456019 28 Продолжение табл.2 -NR qRр =-NH(СН q)g.СН СООН, CF СООН, 20 С, 20 ч СН СООН, CF,ÑGÎÍ, нсн он -NRgRg=-NR(CRg)4 N ((СН4)ЧСН) 20 С, 48 ч СН СООН, 20ес, 20 ч нк,к,=-нн(снр)р ян 20 сн соон, 20 С, 10 дней СН СООН, CFg СООН, 20ОС, 20 ч 20 ленин (2,7 кПа) при 30 С. Полученный 25 остаток очищают "флаш"-хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 92:8 по объему}. При концентрировании досуха фракций 11-13 при понио женном давлении (2,7 кПа) при ЗО С ЗО получают 1,3 г 5-аминометиленпристинамицина ?д в виде бежевого порошка, плавящегося при 190 С. Спектр ЯМР: 0,7-1,10 (мт, 4Н, 2 + 5 р}, 7,15-7,53 (мт, 9Н (один иэ ко35 торых обменивающийся), 6ф + 6 8 +. + 6f1HNHy+ = CH-НР+ 1 Н,1+ I Í4)) ° 9,12 (с, широкий, 1Н (обменивающийся),1Н нз Мнр), 40 Аналогичным образом получают соединения приведенные в табл.З. Таблица 3 1) Т. пл. 2)Рас гворимость Пример 1) Бежевый порошок, около 195 С я(сн,), -S-СН-СН;Ы N-СН, ! сн 36 1) Желтый порошок, 172 С S СН Сн N(CH ) -N(CH ) 5р NReRq= Нн(СН«)» NHCqH 4 2= — -"Н Н 2 Использованные продукты обп(ей формулы IV могут быть получены следующим образом или по аналогичной методике. К раствору 1 84 r 5о -диметиламиноУ 3 метиленпристинамицина I> в 20 см .уксусной кислоты медленно прибавляют 10 см этанольного раствора 4 н. га3 зообраэного аммиака. Полученный раствор перемешивают 20 ч при темперао .туре около 20 С, потом медленно выпивают в 200 см насыщенного водного з раствора бикарбоната натрия. Полученную суспензию 3 раза экстрагируют 3. 300 см всего метиленхлорида, объединяют органические фазы, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном дав2) 1GX-ный водный раствор в форме хлоргидрата 1456019 Продолжение табл.3 \ 2) 5%-ный водный раствор в форме хлоргидрата -S-СН-(СН g) ЗЯ(С К ) 1) Бежевый порошок, 185 С СН 2) 10Х-ный водный раствор в форме хлоргидрата Ы-Н(СН ) 37 18,5 30 10 12 Э Известно, что синергистины, полученные ферментацией, представляют собой лечебные продукты, используемые 20 для лечения многих заболеваний, вызываемых грамположительными бактериями (типа стафилококков, стрептоко- . кков, пневмококков, знтерококков) и грамотрицательными бактериями (типа НаешорЬИнв, менингококков и гонококков). Однако зти продукты нерастворимы в водной среде и не могут быть введены орапьным путем,а вводятся обычно в виде капсул;.дра- З0 же или таблеток. Таким образом, невозможно использовать известные синергистины, когда больной не в состоянии глотать, в то время как - спектр . активности этих продуктов дает точное назначение в большинстве случаев, например в случаях коматозного сепсиса. Так, растворимость природного при. стинамицина I такова, что он образует только 0,1Х-ный водный раствор при рН нейтральном. Виргиниамицин ° (Тип В) в воде растворим до 0901Х. Продукты согласно изобретению обладают существенным преимуществом из-sa их способности растворяться в воде в виде солей в терапевтически используемых дозах, сохраняя полностью общий спектр активности синергистинов ° Они „являются существенно активными in vitro против staphylococcus aureus smeth концентрациях между О, 1 и 125 мкг/мп (см. табл. 4). <р аблица 4 14560I 9 Продолжение табл.4 31 14,34 16 75 Вьппе 125 19 20,34 25 50 15 25 14 32 Соединение для сравнения Пристинамицин I> Продолжение табл.5 220 500 Токсичность (мыши) LD, мг/кг, 40 Пример 160 Вьппе 1000 800 Нетоксичен, 1000 750 14,34 Выше 1000 340 20,34 200 175 Они обычно имеют низкую токсичность. Величина БРА обычно превышает 300 мг/кг на мышах при подкожном введении (см. табл.5). Таблица5 Для терапевтического применения можно использовать новые продукты согласно изобретению как таковые, т.е. в виде основания, но для приме4r„ .нения в виде водных растворов,что является основным-преимуществом продуктов согласно изобретению, особенно выгодно их использовать в виде их фармацевтически приемлемых солей, В0 т.е. нетоксичных при используемых дозах солей. Биологическая активность in vitro. На серию пластин, каждая из которых содержит известное количество (20 см ) культуральной среды (MullerHigtona8ar), наносят (1/10 этого объема) серию геометрически прогрессирующих (степень 2) раэбавлений исследуемого соединения. Пластины 145 Таблица 6 Staphylococcus aureus Smith СИ1, мг/см в пробирке Токсичность (мьппи) LD мг/кг, (подкожное вливание) в живом организме CD> мг/кгпв (подкожное вливание) 10 750 18,5 >1000 800 Нетоксичен 1000 15 38 30 1000 1000 Нетоксичен, 1000 Нетоксичен„ 1000 14, 34 750 инокулируют множественным инокулятором, который разделил пятно 10 колоний, формируя блоки микроорганизмов в tryptic soy broth, инкубио рованной в течение 18 ч при 37 С и растворенной (1/100) в той же среде. После инокуляции пластины были инкубированы в течение 24 ч при 37 С. Минимальная ингибирующая концентрация является самой низкой концентрацией, при которой микроорганизмы ингибируются. Действие в отношении противобрюшинной инфекции у мьппей. Мышам было введено внутрибрюшинно 0 5 см взболтанной культуры микроорганизмов 18-часовой выдержки в сре601 9 34 де Brain Heart Jufusion (Defco), размещенной с 5% hog musin, Это инокулирование вызывает смерть контролируемых животных в течение 24-48 ч. Испытуемая композиция была дважды введена подкожно с интервалом в 5 ч в день инокуляции, причем первая доза была введена по истечении 1 ч после инокуляции с микроорганизмом. Обычная доза содержала 50 см /кг. э 50%-ная лечебная доза CD является дозой испытуемого соединения, которая при приеме способствует выживанию 1/2 животных в течение периода . испытаний (8 дней) . Данные по испытаниям представлены в табл. 4-6 35 1456019 ПримерСИ1, мг/см, в иробирке 15 >1 000 16 >125 300 7 300 340 20,34 220 170 300 )300 23 375 >150 200 25 175 26 360 300 15 220 28 >300 340 250 30 500 31 160 60 33 300 125 >300 35 300 18,5 1000 37 Staphylococcus aureus Smith в живом организ56 (подкожное вливание) Продолжение табл.6 Токсичность ()4ывн) LD, мг/кг, (лодкожное вливание) 1456019 Формула изобретения Способ получения производных си нергистинов общей формулы 1 П где В имеет значения, указанные Jl;ля R подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III . 4 в О где Y — водород или диметиламиногруппа; алкиламинорадикалами,, диал-киламинорадикапо;., в -::еноте рых случаях 3 аь;Liñ ii и д:i. алкипаминорадикапом. триаn" кипаммонием ипн 4-. нли 5-имири условии, что апкиль-;ые радикалы и апкильные фрагменты содетмкат i ""==4 атома Состав .iт,пь Т 1: аевскал Техред .П„Опий-::ь1к Корректор С.Черни Редактср A.Îãàð Заказ 7462/59 Тирах< 352 Подписное ВНИГИ Государстве-:íoãо ко -итета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 111Д35, Москва. Я(-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно--.попиграфичес : ое предприятие, г.,ягород, ул. Проектная, 4 ((.:" у "У 5,и (. >,,,".Ь ,,„, ) я фА,р ф, .г "="=.-.) где У " водород иди д1&ii-.ти : аиияс гр 7 -(да „ R - 5- иди 4--пап" p, !ù лам -,но-ипи 4-. п„ "р ри опт j;j нез;ц1е -1,;нньк- ц ; i;i за ли «liÐ вЂ”. ные у атома QSо \ а цикла ап|кильны«. радикапо, злкип-" амино" ипи апкнлтиогр вша замещенные одним гидросульфа.нилом ипи одним или двумя дазолилом или одним из цик" лов, выбранных среди пице— разино-, незамещенного ипи замещенного апкипом, орфо-- 1 -iiNgpo пицинипом„2- „,- ° ип;л 4-пиОеридипо. . или 2 K!!!и .s пио рщ)идинипQj („ причем цда по следних цикла в некоторых случаях замещены у атома азота апкипьным радикалом углерода в прямой или разветвленной цепи, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, f что соединение общей формулы II CHg К Й, (. «gg Б, О н 0 с о "- - Я Я т Ф 0.61 R и 8. одинаковые HiiH разные, водород, фенил, С„-С„,-алкил, с прямой или разветвленной цепью, в некоторых случаях замещенную гидроксильной, меркапто-, пиперидино-, анилино- или диалкиламиногруппой, причем в последней . о крайней мере одиниз апкилов замещен гидрокси-, или R и К2 образуют с атомом азота, к которому они присоединены, — пятичпенный гетероцикл, с последующим выделением .целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
