4-[4-(4-алкилпиперазинил-1)фениламино]бензо[g]хинолины, обладающие антималярийной активностью

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СО1.1ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

1. « - с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

NH i М R

«

° ««

° а

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НСМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (46) 07. 11. 90. Бюл. Р 41 (21) 3812536/23-04 (22) 11.i0.84 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского (72) Ф.С.Михайлицын, Н.П.Козырева, А.Ф.Бехпи, С.А.Рабинович, Е.В.Максаковская, И.М.Куликовская, М.Н.Лебедева н Н.Д.Лычко (53) 547 ° 831 (088.8) (56) Машковский N.Ä. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1984 т. 2, с. 332.

Изобретение относится к новым производным бензо fg) хинолина, а именно, к 4- f4-(4-алкнлпипераэинил 1)фениламино| бензо (8) хинолинам общей формуль! 1

4:. где R - метил или этил, обладакицим аитималярийной активностью. Цель изобретения - поиск новых соединений в ряду 6ензо (8) хиноли-, на, обладающих улучшенными антиме я" рийныж свойствами.

П р к м е р 1. 4-(4-(4-Этилпнперазиннл-,1)фениламино) бенэо LP хинолин (Г-1223) .

Смесь 24,8 г (0,12 моля) 1-этил4- 4 -aws04esan)mneyasnxra» 24ФО r, 6-.8$

„„SU,„, À1 (51) 5 А 61 К 3 i /47, С 07 П 401/12, А 61 K 31/495 С 07 D 2!5/ 2»

295 /02 (5 4) (5 7) 4- (4- (4-АПКИЛПИПЕРАЗИНИП1) ФЕНИЛАМИНО) БЕНЗО (С) ХИНСЛИНЫ» ОБЛАДАКЩИЕ АНТИМАЦЯРИИНО11 АКТИВНОСТЬЮ» общей формулы где R — метил нли этнл, обладающие антнмапярнйной активностью.

2 (0,12 моля) 2,3-дигидробензо fg) хинолин-4 (ЕН)-она, 4,0 г о-ннтрофенола и 80 мп изоамилового спирта кипятят 12 ч с отделением 3,2 мп воды.

Иэоамиловый спирт отгоняют в вакууме досуха, остаток s колбе обрабатывают эфиром, желто-коричневый твердый продукт отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром. Получают 26,2 г вещества. Из маточника выделчют еще .,10,8 r продукта. Обьединен ь и технический продукт крнстаплизуют нз

1,5 л бензола, получают 18,0 г (39, 2X) 4-(4-(4-э тнл пипер аз инил-1 ) фениламнно1 бензо(@)хинолнна в виде кристаллов желтого цвета с т.пп, 250-252 С» хорошо pBcTBopl(Mblx в аце» тоне, умеренно в спирте, ограниченно в бензоле и нерастворилых в воде.

НайденоД; С 78,1, Н 6,8; N 14,7.

СмНм! 4 °

Значение частоты см

/ ар-Н сн (СНа СНэ)

1 и-eHx

2823

Строение соединения подтверждено

ИК-спектром (прибор XR-У5, таблетки.

КВг) Данные инфракрасного спектра 4-, f4-(4-метилпипераэинил-1)фениламино)бенэо (а хинолина приведены в

ЭО . табл,2.,)

С.» с

1609

1594, 1545

) 511

Т аблиц а2 Отнесение хар акт ерис" тических

Эначения частот см

884 частот

t юню ю«юннню ню ююф Вм

825

МН

812 манн а н ннН

3245

782

2941

748 ю ю н ю \

П р и м е ч а н и е, 3 - валентные колебания;, $ — неплоско стные деформационные кол еб BHHN °

2804.

1605 1544

50 с с

Спектр ПИР снят на приборе BS483,60 МГц /Тесла, ЧССР/ /CDClg/:

0196 /Зн, т J 6 Гц сн в 11сн сн /, 2,21 /2Н, кв, д 6 Гц, - СН - в

-NCH@CHg/g 2,37 - 3;)8 /8Н, и, СН н -Я Я /, б,48 — 7,38 /снгнанн

55 !! си

893, 886

875!

Вычислено,X: С 78 5 H 6,9; протонов ароматической системы/, N !4,6. 7,83 /1Н,д, Л = 6 Гц .НфенэоГц)хино!

Строение соединения подтверждено линового ядра/, 8,40 м.д, /!H д, ИК-спектром (прибор Ж-75, таблет- д 6 Гц Н бенэо (я-1 хинолйноoL

КИ KBr ) ° вого ядра/.

Данные инфракрасного спектра Пример 2. 4- (4-(4-Иетилпи4-.(-4-(4-этилпипераэинил-1)фениламино пераэинил-1)фениламино) бенэо (g) хибенэо(8)хннолина приведены в табл,) ° нолин (Г"640).

Получают по аналогии с примерои

11 прн этом вместо 1-этил-4-.(4аминофенил) пипер аэина в процессе испольэуют 1-метил-4-(4 -аминофенил) характерисПолучают 4- Г4-(4-метилпипераэи-.. нид-1) фенилщщно)бенэоЯ хинолин в виде желтого кристаллического по) Вн рошка с т пл, 276 277 Сн

НайденоД: С 78,5, Н 6,3; 0 1513 °

2О С Н, 24 "24. 4

Вычислено, Х е,С "78 ° 2 > Н 616 ° .N 15,2.

5 1459205 б

Продолжение табл.1 ся инфекции. Преимущественно изучавшихся соединений оценивают по химиотерапевтическому коэффициенту (ХТК), который вычисляли по формуле

848 1

XTK

813

746

DE qy

DE соотношение относительной токсичности, вычисляемое по формуле рт2+

«» ас

П р и м е ч а н и е. 4 — валентные колебания;

1 — неппоские деформац,Ионные . кол еб ания, ПИР"спектр (CDCl>): 2,21 /ЗН, с, N-СН /, 2,35-3,18/8Н, м,СН в

-Я Я-, 6,46 — 7,35/ сигналы протонов ароматической системы/, 7,85

/!Н,д, J 6 Pq, Н 1 бензо Jg1 хинолинового.цикла/, 8,40 м.д. /1Н, д, J 6 Pq, Н, бензо /g/ хинолинового цикла/.

Пример 3. Результаты экспериментального химиотерапевтического изучения целевых соединений форму 30 лы l °

Экспериментальное химиотерапев.тическое изучение соединений проводят на модели малярии грызунов (ма шей)., вызванной Plasmodium berghei ЗБ ("нормалышй" лекарственночувствительный штамм) ° в опытах лечебного и профилактического типа. Препаратом сравнения слумит хлорохин. Сравне ние проводят -такке с дабехином. Пре- 40 параты вводят внутрь.

В.omnax лечебного типа препар аты вводят однократно в период развившейгде 1 — соотношение относительной активности, вычисленное по формуле

DE 4т.е. ХТК является отношением — -

DE

D7„4 Г где DE — дакщая условный эффект; ПТ вЂ” доз а, кар акт еризукнцая токсичность препарата; s t — стандартный препарат сравнения; р — испытуеmN препарат, ХТК хлорохина принят за единицу.

А. Исследование антималярийного действия 4- (4-(4-метилпиперазинил-1) фениламино бензо (gj хннолина (препарат Г-640).

В табл. 3 приведена химиотерапевтическая характеристика антималярийной активности соединения Г-640.

Доза соединения Г-640, дакщая услов" ный эффект, равна стандартной дозе хлорохина — 50 мг/кг массы тела при максимально переносимой pose этих грепаратов для ььппей 500 и 192,6 мг/кг ,соответственно.

1459205

Ф m

О 8m

I Ф

I Д

1 а

С3

1 !

1а

1 (З

1 !

1 фФ

l m

Я Ф

II !

1 а

Ф Ю аР о

Х

gl

О

Ю о 3

2,: :

3!

5g

Q m Ф .:,оа о аe

Ж ъ И

М

Х

Р. О Ф

4 М

3 (3 м U

& &

3R 0

Х Ф 43}

Q Ф 443 е

Фа,Ь Р жео

3 Ф

%.э 5 3

Ф О

Ф g

) 3ю

1 о m и о,l Ж

1О Q

1

V cg Р

Ж 33

О И

Ы Ж а Ф е К

44 Ф 5 Ф

Х & kt g

1 3 4 о

Л

g o

Р, 3

М g

3 6

Е1

4

1 Ф . 3 Ф

1й ! R

1й

М а

ql

М

О 8

g а, Й-

i

Р I 1

Ф l ° 4

I» 1 I

g I I

1 1

4 1

Q .)

1-в 1-

Ф

Ф ) 3

Ц 1

Б

4 u .I u Ä

H ! ! !

eà.,Ü m ! жтойФМ

I и63344Г

I I < 1

Ж М Я

Ф Ф р gl I41

l 1

БОаюжРФФ

I 33

1 Я

4 . !

I ) g5

Фа ь

II

Ф ь 1 С""

Ю

4 ° ,4

1

1 л

Ю

1 4 1 (Уь 1

44 Г

1 7+

БЗ ЩЗ

МФ ЗФ с4 а я а

° .4

l Ь)!

Зд 36 а1

1 31. н

1459205

Т аблиц а4

Т аблнца5

МаксиДоза данная условный эффект р мг/кг

Максимально пер ено- I

Даз a,äаРхч ая у слоэньп эффект иг/кг

Препарат май ьна перено11эепа: а симая доза, мг/кг доза, мг/кг

192,6 50 192 О,. 15

50 5ОО,О"

2в6

Хларохин

Хларохин 50

50 . 192 О е..,й»

75 1800 Î

6,2

Г-640

-1223

1800„0

Хнмнатерапевтическнй коэффкцнент (ХТК) соединения равен 2,6, 11анные приведены в табл. 4.

Сравнение эффектов, приведенных 20 э табл.3, и эепичины )ТК указывают на преимущества соединения Г-640 перед хцарахином, Сред:-: ненис Г-640 имеет также преимущества перед своим прототипом — дабехином, ХТК которого (при рас: ете по переносимости м шами) составляет 1„4„

В апыTах пра4 21;.iактнческага THпа (защитное действие) препараты вводят однократно в равных разах. Мышей заражают последовательна с интервалом в 24 ч после введения препаратов, В табл.7 приведены результаты опытов профилактического типа при изучении

*Г-640 в сравнении с хлорохинам в дозах 150 мг/кг.

Действие соединения Г"640 обнаруживается до 8 сут, действие хлорохиж:, ограничивается 2 сут, .а действие дабехина э тай же дозе обнаруживает- 40 ся э пределах 5 сут. Таким образом, . проявляется, пре..мущество соединения

Г-640 как па ХТК, так и по дпи цельности действия э организме, Б. Исследование аитималярийного действия 4-,"4-(4-зтилпиперазинил-1) фенкламино1 бенза pg$ хннолина (преHap aT -1223) а.

В табл,5,приведена химиотерапевтическая характеристика активности соединения -1223 в опытах лечебного ! .типа. Доза. соединения, дакщая условный эффект . превышает сталдартнун) дозу хлорохина и составляет 75 мг/кг при максимально переносимой дозе для у щадей 1 800 мг/кг

Хи птотерапеэтцческнй коэффициент (ХТК) соединения Г-1223 развея 6,2.

Данные приведены э табл. 5.

Такии образом. па ХТЕ соединение

1 -1223 имеет выраженное преимущество па широте -.aðaïåâòè÷aoêoão действия как перед хларахинам. так н перед д aC" ехинама

В опытах профилактического типа (см„табл.7 действие соединения

Г-1223 (дозa l50 мг/кг) проявляется э пределах 5 сут, хларахнна (15. 3 мг/кг) — в предела, д-эух суток.

Действие дабехина (150 мг!кг) абна"

С ружиэается д 5 сут, 1та длительности сохранения актнэностч в организм соединение Г-i 223 не имеет преиму-, ществ перед дабехнном„ яа превосходит препарат сравнения хларахнн.

В„- Таксикалагнческие Hoñëåäoâàèèÿ препаратов Г-640 и Г-1223.

При токснкалагнческам исследовании обнаружено, чта соединения Г-640 и Г -1223 оказались значительно менее токсичными для лабораторных животных, чем хпарохин. Максимальна переносимые

\ дозы ЩЦ и средние смертельные дозы в пересчете на основание .:-640 в

2,5-5 раз превышают таковые для хпорохнна. Ицц H 7.В Г-1223 э 7-9 Раз превышают соответствуицне дозы хпорохина.

В табл.б приведены данные об острой токсичности соединений Г-640 и Г-1223 и хпорахина при введении вьгутрь белым мышам.

1459205

Т аблиц аб

Параметры острой токсичности, г/кг

Препарат

Mnn LD, LB %о

05 094 1 в5(1 в 13 1 ° 99) Г-640

Г-1223 ),8 2в05 2,45(2,.16»2в78)

Хлорохин О, 192 0,26 0; 34 (О, 29-0, 41) П р и м е ч а н и е. ИЗЩ - ма ссимальио переносимая доза, для хлорохина дозы даны в перес". чете, на основание.

В табл.У .приведена эфФективность соединений Г-1223 и Г-640 и опытах проФилактического типа (P.berghej . иппи)..Т аблица7

1 кри- ТХ критерий . теряй

III ipmтерий, Интервал между введением препарата и заражением, сут

Препар ат кцни (среднее значение для каждой группы эараэившихся мьппей) 29

Г-1223

12,0

1,0

6,2

29 . 29

1,0"

6,6" ., О

Контроль

6,5

1э0

6,7

13. 0

1390+

Г-1223

Г 640 3

Г-640

Хлорохин

Контроль

Г-1223, Г-640

Хлорохин

Число мыщ ей е в груп" пе, .

Полное предупреждение развития инФе

Срок по- Срок ги" явления бели па" пар аэи- раэитов, тов, сут сут

1459205

Продолжение табл.7

1 кри- II крн-. III критерий терий тернй

Ю «Ю

Препарат (среднее эначейие для каждой группы эараэившихся мишей) 1,О

Хлорохин

Контроль

5 0 1,0 64

9,0

О .3,2

21,0

10,0

5,6

О 1 90

7,5

1,5

6,5

Il 8

Г-640

6,4

Контроль

Ф

-1223

1,0

6,3

9,8

-640

s

Контроль

1,0

6,0

7 6 0 27 90

5 О: 10 62

-. Г-640

Контроль

2,2.4

l О 7,0

Контроль

6 0 l,0 7,1

Г-640

Контроль

Π1 Π— 6 6

II р и м е ч а н и е. + - эффект есть, — - эффекта нет, :Ф - параэиты не появились в пределах срока наблидения 29 сут, Такии обфаэом, основным техникоэкономическим преимуществом новых

4-(А-. (4-алкилпипераэнниа-1)фенилами» но.бенэо(8)хннолинов формулы 1 ао сравнению с препаратом сравнения хлорохином и препаратом дабехином (nyoтотип) является меньшая токсичность соединений формулы 1, ИПД Г-640 составляет 0,5 г/кг, Г-1223 — 1,8 г/кг, в то время как МЦЦ хлорохина составляет только 0,192 г/кг, более широкий хнмнотерапевтический коэффициент

Г-1 223

-640

Контроль

Г-1223

Интервал между введением. препарата и эаражением у сут

Число мй6ей в, группе, Полное пр еду п реждение развития инФекции

Срок по- Срок гиявления бели пайараэи- раэитов, тов, сут сут

15!

459205

Составитель P: Подхалвзииа

Редактор И.Самерханова Техред ц.ф данич р®рректор И,По

ЮЮФФЙ в

ЮВ ВВЮ Ю

Заказ 4351 Тираж 553 Подписное

ВНИИПИ Гдсударственного комитета но изобретениям и открытиям при ГЕНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Рауаская наб. ° д. 4/5

ФЮ ° ВФВФВЮМ

Производствею.о-иэцательскнй комбинат",Патент", г.уагород, 1 л. Гагарина, 101 у заявляемых соединений, так XTK

Г-640 равен 2,6, -1223 - 6,2, дабехина - 1,4, если принять ХТК хпорохина за,l ) -более длительное зацнтно е действие заявляемых соединений в .S опытах профилактического типа,. так соединение Г-640 имеет защитное действие до 8 сут, Г-1223 — 5 сут, в то время.как защитное действие хлорохина проявляется только в течение

2 сута