Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ

 

Изобретение относится к составам полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ. Изобретение обеспечивает постоянство и увеличение скорости поступления лекарственного вещества через кожу до 70 мкг/ч·см²повышение длительности действия матрицы до 7 сут и коэффициента использования лекарственного вещества до 82% за счет состава матрицы, включающего поливинилпирролидон с мол.м. 500 1500 тыс. (53 63 мас. ), пластификатор полиэтиленгликоль с мол. м. 300 600 (24 35 мас.) и лекарственное вещество (1 23 мас.). 1 ил. 4 табл.

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, а именно к получению биологически активных композиций на основе поли-N-винилпирролидона. Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности и сельском хозяйстве для получения лекарственных форм длительного действия с контролируемой скоростью подачи лекарственного вещества в организм человека или животного. Целью изобретения является обеспечение постоянства и увеличение скорости поступления лекарственного вещества через кожу, повышение длительности действия матрицы и коэффициента использования лекарственного вещества. П р и м е р 1. Получение полимерной диффузионной матрицы. 10 г (5 мас.) анаприлина основания растворяют в 130 мл (50 мас.) этилового спирта, содержащего 29 мл (16 мас.) полиэтиленгликоля-400, затем добавляют 58 г (29 мас.) сухого поливинилпирролидона. Смесь перемешивают до полного растворения полимера и доводят вязкость до 400 П. Раствор деаэрируют и поливают на полиэтилентерефталатную металлизированную пленку-подложку. Систему сушат при 50^оС в течение 4 ч, после чего поверхность полученной матрицы ламинируют защитной антиадгезионной бумагой. Получают матрицу, содержащую 10% анаприлина, 58% поливинилпирролидона и 32% полиэтиленгликоля (пример 1, табл. 1). П р и м е р ы 2-10. Получение полимерных диффузионных матриц и их свойства приведены в табл. 1 (примеры 1-5 предлагаемые, примеры 6-10 сравнительные, 11-12 известные). П р и м е р 13. Испытание "ин витро" диффузионной матрицы с анаприлином (пропранололом). На адгезионный слой диффузионной матрицы круглой формы радиуса 1 см (площадь 3,14 см²), полученной по примеру 5, наклеивают образец эпидермиса трупной кожи человека (внешней поверхностью эпидермиса к диффузионной матрице). Ламинат диффузионной матрицы с эпидермисом кожи погружает в перемешиваемый на магнитной мешалке раствор Рингера. Через заданные промежутки времени из раствора отбирают пробы, в которых определяют содержание анаприлина с помощью спектрофлуорометрии, используя предварительно построенные калибровочные графики. Скорость высвобождения анаприлина из матрицы через кожу определяют как тангенс угла наклона стационарного участка прямой (количество высвобожденного анаприлина, мкг время, час). Аналогичным образом проводят испытание диффузионной матрицы по примеру 12 (по прототипу), площадь 3,14 см². Матрица по прототипу не обладает адгезионными свойствами по отношению к коже, поэтому при погружении ее ламината с эпидермисом влажной кожи в раствор Рингера следят за соблюдением постоянства контакта матрицы с кожей. Результаты испытания матриц приведены в табл. 2. На чертеже показана зависимость количества вышедшего из матрицы анаприлина от времени в эксперименте "ин витро", где кривая 1 предлагаемая матрица, кривая 2 известная. Из сравнения данных изучения скорости высвобождения анаприлина из предлагаемой матрицы и из известной (см. табл. 2 и чертеж) следует, что предлагаемая матрица обеспечивает существенно более высокую скорость подачи лекарственного вещества через кожу, а также обеспечивает высвобождение анаприлина по кинетике нулевого порядка (с постоянной скоростью), тогда как в прототипе скорость подачи лекарственного вещества непрерывно снижается, а количество высвободившегося из матрицы анаприлина изменяется в соответствии с законом М ≈ t^1/2. Более высокая скорость высвобождения анаприлина из предлагаемой матрицы в сравнении с прототипом для подачи эффективной суточной дозы лекарственного вещества позволяет снизить площадь наклеиваемой матрицы, что делает ее применение более удобным. Падение скорости подачи анаприлина через кожу во времени у матрицы по прототипу позволяет использовать ее для трансдермального введения анаприлина только в течение суток с момента нанесения на кожу. Постоянство скорости подачи лекарственного вещества для предлагаемой матрицы обеспечивает возможность ее использования в течение длительного времени (до 7 сут), что повышает коэффициент использования включенного в матрицу лекарственного вещества в сравнении с прототипом. П р и м е р 14. Испытание "ин виво" матрицы, содержащей апрессин (гидралазин). Матрицу, приготовленную по примеру 4 (3,14 см²), наклеивают белым беспородным крысам на выстриженную поверхность тела в области спины. Контрольной группе животных вводят инъекцию апрессина в дозе 0,5 мг/кг. У крыс в обеих группах определяют систолическое артериальное давление в хвостовой артерии с помощью монометрического датчика. Инъекция снижает систолическое артериальное давление (САД) на 25-30% в течение 15 мин, через 60 мин давление практически возвращается к исходному уровню. После наклейки матрицы с апрессином систолическое артериальное давление в течение первого часа снижается на 10-20% максимальный эффект достигается через 2-4 ч (24%), к исходному уровню давления возвращается на пятые сутки (см. табл. 3). Для определения апрессина в крови проводят эксперимент на мини-свиньях. Кожу брюшной части тела лабораторной свинью протирают ватным тампоном, смоченным водой, и прикладывают к ней диффузионную матрицу. При этом установлено, что матрица полученная по предлагаемому изобретению (пример 4) немедленно прилипает, тогда как матрицу, полученную по прототипу, фиксировали на коже животного бинтом. Скорость высвобождения апрессина в кровь животного определяют газохроматографическим анализом по содержанию основания гидразинофталазина в образцах плазмы крови. Для этого через заданные промежутки времени из хвостовой вены животного отбирают пробы крови по 5 мл. Матрицу по прототипу наклеивают на свинью массой 23 кг, площадь матрицы 50 см² (2,2 см²/кг). Матрицу по изобретению наклеивают на свинью массой 34 кг, площадь матрицы 77 см² (2,2 см²/кг). Результаты определений представлены в табл. 4. Следует отметить, что содержание апрессина в крови животного в ходе эксперимента в диффузионной матрице, полученной по прототипу, значительно колеблется, так как из-за отсутствия адгезионных свойств у этой матрицы площадь ее контакта с кожей меняется во времени в результате движений животных. Из приведенных в табл. 4 данных видно, что в течение первого часа после нанесения матрицы на кожу содержание апрессина в крови повышено (ударная доза), после чего оно снижается, достигая стационарного уровня, остающегося постоянным в течение последующих нескольких суток. Суточная терапевтическая доза апрессина составляет 0,3 г. Диффузионная матрица, полученная по прототипу, позволяет на основании данных табл. 4 вводить в организм в течение суток около 0,175 мг апрессина с 1 см² площади. Таким образом, для подачи терапевтической дозы апрессина потребовалось бы фиксировать на коже матрицу площадью около 1700 см². Диффузионная матрица, полученная по изобретению, обладает скоростью высвобождения, позволяющей за сутки подавать в организм около 1,77 мг апрессина с 1 см² площади, и для подачи терапевтической дозы потребуется матрица площадью около 170 см². Это делает практическое использование данной матрицы существенно более удобным.

Формула изобретения

СОСТАВ ПОЛИМЕРНОЙ ДИФФУЗИОННОЙ МАТРИЦЫ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, включающий связующее поливинилпирролидон, пластификатор и лекарственное вещество, отличающийся тем, что, с целью обеспечения постоянства и увеличения скорости поступления лекарственного вещества через кожу, повышения длительности действия и коэффициента использования лекарственного вещества, он включает поливинилпирролидон с мол. м. 500 1500 тыс. в качестве пластификатора полиэтиленгликоль с мол. м. 300 600 при следующем соотношении компонентов, мас. Поливинилпирролидон 53 64 Полиэтиленгликоль 24 35 Лекарственное вещество 1 23

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 35-2000

(73) Патентообладатель:Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "ЛЕКБИОТЕХ" (RU)

Договор № 10887 зарегистрирован 18.07.2000

Извещение опубликовано: 20.12.2000