Способ получения производных гидантоина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности , к получению производных гидантоина формулы 1 OC-N-(CH2)n- XbHN. 1 Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, обладающих антиаритмической активностью. Цель изобретения - синтез новых соединений, по своей активности превосходящих антиаритмическую активность структурного аналога. Пример 1. 2,2-Диметил-6- -фтор-1 - Сз-(-4-оксипиперидино)прогде X и Ха - одинаковые или различные , каждый атом водорода,атом галогена ., низший алкил или нитро-группа, R( иК -одинаковые или различные, каждый атом водорода или низший алкил, п - 2-7, Z - либо группа формулы - ,-C(R3)(R4)-CH2-CH2, где RJ и R4 - одинаковые или различные , каждый низшкий алкил, либо Zгруппа формулы - N-CHj-CHi-C(R5) х X (Rg)-CHJ,-CH4,гдe R и Rg - одинаковые или различные, и каждый атом водорода, атом фенила или группа формулы ОК, где R-J - атом водорода или низший алкил, обладающих антиаритмической активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений. Получение их ведут из соединения формулы 1, где Z - только атом галогена, а X,, Х, R,, R и п - указано выше и соединения формулы HZ,гдe Z - показано выше. 7 табл. пил (спиро) хроман-4,4 -имидазоли- , 5 -дион. 1 . 1. 2,2-Диметил-6-фтор-1 -(3-бромпропил) спиро (хроман-4,4 -имидазолидин)-2 , 5 -дион. 1,0 г (25 мМ) гидрида натрия

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3 (19) (11) Н ПАТЕНТУ

Х1

t 1

Х, О

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbITHRM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3856860/23-04 (22) 29.01.85 (31) 13442/84 (32) 30.01 ° 84 (33) JP (46) 23,03.89. Бюл. 1(- 11 (71) Эйсай Ко,, Лтд (JP) (72) Норио Минами, Масаюки Матукура., Коитиро.Уеда, Сатору Танака и Тосидзи Игараси ((Р) (53) 547. 781. 785. 07 (088. 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. N.:

Химия, 1968, с.413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГИДЛНТОИНЛ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению производных гидантоина формулы

oc — х-(сн, „-у, 1

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, обладающих антиаритмической активностью.

Цель изобретения — синтез новых соединений, по своей активности превосходящих антиаритмическую активность структурного аналога.

Пример 1. 2,2-Диметил-6-фтор-1 — (3-(-4-оксипиперидино)проI (д1) 4 С 07 D 491/107 // А 6! К 31/415 где Х„и Х вЂ” одинаковые или различные,каждый атом водорода, атом галогена,, низший алкил или нитро-группа, R(и Rz — одинаковые или различные,каждый атом водорода или низший алкил, и — 2-7, Š— либо группа формулы

N-СН СН С(Кз) (R+) (:H-СН, где

R и R — одинаковые или различные, каждый ниэшкий алкил, либо Zгруппа формулы — N-CH -СН -C(R>) х х (R<)-СН -СН,где R и R< — одинаковые или различные, и каждый атом водорода, атом фенила или группа формулы

OR>, где R-(— атом водорода или низший алкил, обладающих антиаритмической активностью. Цель изобретения — выявление новых более активных соединений, Получение их ведут из соединения формулы 1, где Z — только атом галогена, а Х,, Х, RI, R< и n — указано выше и соединения формулы HZ где Z — показано выше.

7 табл.

2 пил (спиро) хроман-4,4 -имидазолидин) -2, 5 -дион.

1. 2, 2-Диметил-6-фтор-1 — (3-бромпропил) спиро (хроман-4,4 -имидаэолидин)-2, 5 -дион.

1,0 г (25 мМ) гидрида натрия (60Х суспензия н минеральном масле) добавляют в раствор 6,6 г (25 мМ)

2,2-диметил-б-фтор-спиро(хроман-4,4

1468424

l! 4,71;

6,0 г (15,6 мМ) бромистого соединения, полученного в примере

3, 15 г (31,2 MH) 4-оксипиперидина, 4,31 r (31,2 мМ) карбоната кальция и раствор небольшого количества йодида калия в 70 мл диметилформамида о 40 вводят во взаимодействие при 80 С в течение 5 ч. Реакционную жидкость выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный в результате слой этилацетата промывают водой, а затем высушивают над сульфатом маг45 ния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этанол/этилацетата. Получают 5,85 r (92,6 ) целевого продукта. Этот продукт затем преобразовывают в его хлористоводородную соль обычным способом, Т.пл. 211-213 С (свободная форма 195-197 С (хлористоводородная соль)).

Найдено,Х: С 6 1,92;

N, 10,25.

С „H FNзOg

Н 7301;

-имидазолодин)-?(, 5 †дио л к раствору 10,1 r (50 мМ) 1,3-дибромпропана в 70 мл диметплформамида при о

15-30 С. Смесь перемешивают лрл ком5 натной температуре в течение 5 ч, Реакционную жидкость выливают в лед/воду. После экстрагировапля этилацетатом полученный в результате слой этилацетата промывают водой и высушивают затем над сульфатом магния.

Растворитель отгоняют лри низком давлении. 12,7 остатка очищают лри помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявитель: дихлормета -этанол) и получают 6,95 r (выход

72,2Х) целевого продукта. Т.пл. 190

192 С.

Найдено, : С 49,63; Н 4,59;

N 7,15. 20

С (6Н Вт.! 0з.

Вычислено, Х: С 49,87; . N 7,27.

ЯМР-спектр (CDC1,) 1 : 1,31 (ÇH, с); 1,50 (ÇH, с); 2,02 (1Н, д, J = 25

=16 Гц); 2,24 (2Н, к,,Х = 8 Гц);

260 (1Н, д, J = 16 Гц); 340 (2Н, т. J = S rex); 3,74 (2Н, т. Л = 8 Гц);

6, 36 (1H, с); 6, 45-7, 10 (ÇH, м) .

2. 2,2-Диметил-б-фтор-1 -!3-(4-! окисипиперидино) пропил (слиро)

-хроман-4,4 -имидазолидин)-2, 5 -дион.

Вычислено, Ж: С 62,20; Н 6,96;

N, 10,36.

ЯМР-спектр (CDC1> ) b 1,32 (ЗН, с);

1,52 (ЗН, c); 1,60-300 (14Н, м);

3,62 (2Н, т, J = 8 Гц); 3,45-3,80 (1Н, м); 6 50-7, 10 (ЗН, м) .

Пример 2. 8-Хлор-1 -(3-ди( метиламинопропил) спиро(хроман-4,4 (-имидазолидин)-2, 5 -дион.

240 мг (6 мМ) гидрида натрия (60 ная суспензия в минеральном масле) добавляют к раствору 1,52 r (6 мМ)

8-хлор-слиро (хроман-4,4 -имидазолидин)-2, 5 -диона в 30 мл диметилформамида лри 5 С. Смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем к этому, раствору по каплям добавляют в тече- ние 10 мин лри комнатной температуре раствор 802 мг (6,6 иМ) 3-диметиламинопропилхлорида в 3 мл диметилформамида. Реакцию проводят при 80 о

90 С в течение 5 ч. Реакционную жидкость выливают в лед/воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный в результате слой этилацетата промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния. Раствор отгоняют при пониженном давлении. 2,65 r остатка очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (проявитель: дихлорметан-этанол) и получают

1,60 r (выход 79,0 ) целевого продукта. Этот продукт затем превращают в его хлористоводородную соль обычным способом. Т.пл. 158-159 С (свободная форма); 202-204 С (хлористоводородная соль).

Найдено, Х: С 56,84; Н 5,93;

N 12,39.

C „(, H o Cl N >03C

Вычислено, Х: С 56,89; Н 5,97;

N 12,44.

ЯМР-спектр (CDC1g) Р : 1 60 1 96 (2Н, м), 2, 14 (6Н, с) 2,00-2,44 (4Н, м), 3,58 (2Н, т, J = 8 Гц), 4,18—

4,44 (1H, м), 4,64-4,98 (1Н, м), 6,16 (1Н, с), 6,60-7,02 (2Н, м), 7,16-7,36 (1H, м).

Пример и 3-77. 1, Промежуточные соединения, показанные в табл. 1 и 2 получены так, как в примере 1.1, 2. Целевые соединения, показанные в табл.3 и 4, получены так, как в примере 1.2 или в примере 2, Результаты следующих фармакологических испытаний показывают эффективность предлагаемых соединений,.

468424

5 1

Пример 78 (экспериментальный).

1, Вызванная хлороформом аритмия (мыши) .

При помощи описанного метода у мышей была вызвана желудочковая аритмия.

Мьппей помещают в устройство, заполненное газообразным хлороформом.

После смерти желудочковый пульс считают по записи электрокардиограммы, Антиаритмическую активность проверяемого соединения определяют на основе эффекта облегчения тахикардии.

Летальную дозу, токсическую дозу и минимальную эффективную дозу каждого соединения определяют введением экспериментальных доз при обычном соотношении 2. Соединения испытывают введением двумя способами, т.е. перорально и внутривенно. Из полученных результатов сделан вывод об относительном пероральном воздействии этих соединений. Время выдержки получают из наблюдаемых медицинских эффектов, когда меняется временной интервал между введением соединения и обработкой мышей хлороформом. В табл.5 приведены результаты (эффективная доза при аритмии и летальная доза) экспериментов, когда проверяемое соединение вводят мышам перорально за 1 ч до обработки их хлороформом. В качестве сравнительных стандартных медицинских препаратов используют хинидин, дизопирамид и фенитоин.

Из табл.1 видно, что антиаритмическая активность предлагаемых соединений значительно превышает активность сравнительных соединений, а коэффициент безопасности предлагаемых соединений (отношение летальной дозы и эффективной дозы) выше коэффициента безопасности сравнительных соединений.

Воздействие этих предложенных соединений длится 3-6 ч после перорального введения.

2. Вызванная аконитином аритмия (мыши), MrmaM вводят токсическую дозу аконитина и исследуют вызванную этой дозой желудочковую экстасистелу, Если при помощи внутрибрюшного введения мышам вводят 0,1 мкг/кг аконитина, то в общем случае желудочковая тахикардия возникает через 20 мин. Проверяемое соединение в таких же дозах, как в примере

78.1, вводят мышам перорально и после определенного промежутка времени вводят инъекцией аконитин, Исследуют появление аритмии и желудочковую экстрасистолу считают из электрокардиограммы для определения ан1р тиаритмической активности. В табл.6 приведены результаты испытаний, при которых проверяемое соединение или сравнительное стандартное лекарство (хинидин или дизопирамид) вводят пе15 рорально за 1 ч до внутрибрюшной инъекции О, 1 мг/кг аконитина.

Эффективная доза, приведенная в табл.2, это та доза, которая необходима для лечения вызванной аконити2р ном желудочковой тахикардии с тем, чтобы обеспечить отношение нормального синусового ритма к желудочковому пульсу 1:1. Большинство проверяемых соединений проявляют свое

25 действие в количествах, значительно меньших чем количество хинидина или дизопирамида.

Когда эти соединения используют

З0 в количествах, больших чем эффективное количество, показанное в табл.2, то вызванная аконитином желудочковая аритмия нормализовалась до восстановления нормального синусового

З5 ритма. Этот эффект длится почти

6 ч после перорального введения.

3. Острая токсичность (крысы).

Испытания на острую токсичность на крысах (пероральное введение)

40 проводят при использовании типичных предлагаемых соединений, т.е.

6-хлор-2 2-диметил-1 — ГЗ-(4-окси1 3 ( пиперидино) пропил (спиро) хроман-4,4

-имидазолидин!-2, 3 -дион (соеди45 нение 1) и 2,2-диметил-б-фтор-1 — — (3-(4-оксипиперидино) пропил(спи1 I ро) хроман-4,4 -имидазолидин !-2

5 -дион (соединение 2).

Результаты испытаний сведены в

5р табл.7.

Результаты описанных испытаний доказывают, что предлагаемые соединения имеют замечательную длину анти55 аритмическую активность, низкую токсичность и большой коэффициент безопасности и они могут использоваться как предпочтительные антиаритмические агенты„.

1468424

Af. тиаритмический механизм предлагаемых соединений исследуют на базе воздействий на потенциал действия и потенциал покоя извлеченного миокарда морских свинок и свиней при помощи микроэлектродов. В результате установлено, что предлагаемые соединения снижают скорость нарастания потенциала действия, хотя 10 они пе оказывают никакого влияния на потенциал покоя. 3 частности, когда электрическая стимуляция сильная, тормозящее действие на потенциал действия также сильное, Это свойство 15 обычно для антиаритмических агентов красса 2 (хинпдпн, дизопирамид), Этот факт указывает, что механизм и болезни, для которых предлагаемые соединения являются эффективными 20 (т.е, наджелудочковая и желудочковая аритмия) одинаковы для этих соединений и антиаритмических агентов класса 2, Одним из фармакологических свойств 25 предлагаемых соединений является то, что они по существу не тормозят сокращение миокарда. Это свойство очень привлекательно при использовании этих соединений в качестве антиаритмических агентов. Более конкретно, хинидин и дизоиирамид уменьшают способность сокращения миокарда в несколько раз большем того, что не-. обходимо для реализации антиаритмических воздействий. Однако предлагаемые соединения не оказывают влияния на способность сокращения миокарда даже в количестве, которое в 10 раз превышает эффективную дозу для анти40 аритмии.

Предлагаемые соединения эффектив ны для лечения и профилактики различных типов аритмии, таких как желудочковая аритмия и предсердная (наджелудочковая) аритмия, При использовании предлагаемых соединений в качестве антиаритмических агентов опи вводятся перорально или парентерально (внутримышечно, подкожно или внутривенно). Дози- 50 ровка меняется в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жестко не ограничивается. Однако дозировка должна быть 1-1000 мг/сут, предпочтительно 100-300 мг/сут для взрос- 55 лых.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных гидантоина общей формулы ()с — м-(сн,) 2 ь

Х ны со! Rl

Х2 0 В2

1 где Х и Х вЂ” одинаковые или различные, каждыи водород, галоген, низший алкил или нитрогруппа;

R u R — одинаковые или различные, каждый водород или низший алкил; и — целое число от 2 до 7;

Z — либо группа формулы

oQ(Bg где R и R — одинаковые или различные, каждый низший алкил, либо Z-группа формулы

R5

-NQ(, R6 где К и К вЂ” одинаковые или различ6 ные, каждыи водород, фенил или группа фор JIbl ОКу, ÃÄe R 7 во дород или низший алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV

ОС вЂ” М вЂ” (СН21 11 — ! I

Xl HN CO ! B1

Х, O R> где Х <, Х, К„, R< и и имеют указанные значения;

У вЂ” галоген, подвергают взаимодействию с соединением формулы Н2.,где Z имеет указанные значения.

1468424

Та блица 1

ОС вЂ” 1 — (СН2)д — ВГ

HN СО

RI

Х2

Т. нл., С

Элементарный анализ (верхний столбец: вычислено, нижний столбец: найдено) х, С, 7.

Н, Z М, Z

144-146

191-194

5.1, 14

51,38

47,84

48, 10

52,56

52,27

45,01

45,26

50,31

50,47

48,54

48,73

53,40

53,42

49,12

49,37

50,31

50,19

51,42

5i 37

52,47

52,57

50,31

50,27

CH 4

СН

6-С1

CHs

3 211-213

3 181 — 183

CCII{ç

6-С1

6-С1

СН

6-С1 ссНН3

CCH ç

6-С1

СН

6-С1

6-Cl

СН

ССНН, CCHH3

6-С1 Н

Таблица 2

О

Т.пл., С

Элементарный анализ (верхний столбец: вычислено, нижний столбец: найдено) С, Ж Н, Z N, Z

146-148

52,50

52,65

55, 14

55,32

53,80

53 93

4,70 8,16

4,77 8,08

4,94 8,57

4,98 8,43

5,08 7,84

5,12 7,73

6 — Cl Н

СН Н

СН

СН СН

143-145

204-206

6-Г

6-С1 Н

7-ОСН 8-CH CH

С Н 3 172-174

2 201-203

6 97 5-99,5

4 183-186

5 181-184

6 120,5-122

7 125-126

3 171-173

oc — м-(сн, „-с

HN co

i R1 2 0 R2

5,05

5,16

4,52

4,53

5,64

5,60

3,78

3,80

5,16

5,15

4,35

4,37

5,66

5,67

4,85

4,89

5,16

5,17

5,45

5,37

5,73

5,81

5,16

5,08

7,02

7,01

6,97

7,02

6,81

6,54

7,50

7,62

6,52

6,45

7,55

7,51

6,55

6,52

6,74

6,57

6,52

6,48

6,31

6,39

6,12

6,07

6,52

6,51

1468424

1 г» а о вох м an сч an м -Ф w an ..Ф an w C» О - м — - сл .- Оi сч an C» сч о ao ch

С..| С ) Ф Л СЧ М -- М - -0 Л О - СЧ СО Л Л СЛ О Л а О С1 СЧ СЛ - л ° л л л л л в л л ° ° л а л в а» а л а л л л а I л е

- »- O O - »- О О О O О О Ch Ch Ch Ch Ch Ch .М С 1 О О О О

I»t

2 сЛ Г» Л Ф сЛ О со М О Ф Ч) О Ф Л сЛ М СЧ Л М И сЛ ° Ю СО М сЛ ° СО

aoлО ch Оanсч сч. счсчcnсч oc» -coc л л îсч 04ñ÷ л а л л в е а h в а в в в в а л е л в в в в в е л в л е

СЛСЛН сЛсЛСЛ О О ОО О О О ОСЛсЛО ОСЛЛО ОC Л О ОЛЛ х е ао

Cd Х

l. O

1 счсол c мcoс4wcnс ловФсч элмоом coвw

cn an 4л м М an л со л co C» 00 О ch сл сч О о»- сч .— (ч ch л ch л л л-I а в ° л 4 л л ° л I h а л в е л а е tl ° л е ° в в ° л

cv сч - —. с1 м м сп м м с» 00 со со cl o сч сч о о o o o o сч сч сЛ Л Л Л Л Л М Л Л сЛ Л Л Л Л - - Л Л Л Л а Л О О Л Л О О! ч

I v

o u х

v v х х и х

1 4 и

С4 х и р

И ц о

Х сч о л сч

I 1

О О л о сч сч

an О

О сл сч

° °

v м !с

О сО Л с4 ХD о о о о о о о м м м

М О\ О 4 Л

С 4 С 4 СЧ

I 1 l сч о ц:) м л

СЧ СЧ С 4 О Ch О сч

I ! О

4 сч и х х .х

o u u

«I «l М + СЛ th Ch СЛ М СВ М о о v u и й 6 и о 6 и

6 о и и6 Ь, 6 6 6 6 6

lh х х х с и и сч сп сч сч . м м, м м м м м м м сч а

Ch + «\ th и vc4 6 6

««» Ог м Х (О «\ х" х в и и в Б «8 и х Ih

Х с4 . Х

o u х u с4 о к

Х Х Х .Х Х Х Х Х Х со Х Х

3-4 9-4 -4 «4 «4 «"4 4 4 3 4

О U Ict И O О И РО U Сс» Сц О с*4 !с4

1 1 1 I 1 i 1 1 1 1 I 1 1 О О О О CO»О О О О О со О О О

М»4 Ф 0 Л 00 Ф О»" СЧ с»1»4 сЛ Ф

4 "

° t Ц ) ,0 -"1 4

Ф

I Х.о

»4 о о

С4 х

Ю и

«4 и и х

В

«4 Я и си с4 о

С4 с4 х х

)» 0

u u

2 2

3-4 1-4 о и с4

o u

° Cl с о м

24»

4 4

О Сс4 бЪ 4

\ C4 х х

С0 т

o u

Х

«4 о

С4 х о и

14 3-4

o u х щ fh о о

»е

Р4 !с4

«a «

С4 х

I0 »0

u.v ч-4

И 4 х и а о о о Д Ih Ih

\ д х

3 и и и

1468424

«» ul М Л СЧ О М СЧ «/l «/Ъ ° Л CO «Ф Л «» И {Ч М ul »/ ul ««Ъ

И М Л М ССЪ «О О ОЪ И СЧ СЧ И О В О 00 Л Ч0 -0 С/ в е л е а л a a а а е а а е в а в е а в л л е

ОРООСУ«Ф««QChCh45Ch«h«CÎОС1«ФО«СЧ{Ч

Л ОМЛО И

° — »«М СЧ С Ъ С Ъ СЧ 00 CO е л е а е а a a a

« — СЧ СЧ «- «» ° М С Ъ

\ «« ° « ° «

И СЧ сЧ О и cO N cV «» О Ih W О и ul W О 00 л сЧ а w л М О л W cO

{O Ф Л СО М СЧ»«И СО « М СЧ «W Ch 00 Л ul О С» gh СО Ч0 Ю 0Ъ Ch Ф И «Ч « ОЪ Ch в в в в а Л Л а а а а Л а е е л л л л а е л л a a a в е a a л е

«О 40 / Л Л { в Л С» «О Л Л Л «О {О Ф «О «О ъО Л 0 ul {/\ И И И ul И И Ф «С«Ч0 «О

I Г, —

tf

1:

М {Ч Ch Л W M «!«С» ° «» « «» Ch 00 ul

О00{»И Ch 00 ОW О 00{ 0l

a a a a л е Л е в в л а л a a

00ЛО{ОЪ ОИОО Э ИИ 00

3/Ъ И И {/Ъ И И «О И «/Ъ И И И И И И х 1-, {0 О, »

00М{"{»«И»« «

О {0{ " 0{/ ЧЪ {/Ъ л л л л л л е в

ЛЧ:! Ф»/0000МС«Ъ

И ul «Q «О {/Ъ И «{0 О

М Ch

« Ъ СО 00 е в °

О «О

И И {/!

ИМ«ul

С Ъ М О\ л е в в

« ° »«

{//И ul И

И

М М{ л в

Ч/ {О

М С«Ъ{

4! Я

С!Ъ л

{

Ы

О

«л в !

« к

«

«« х 4

О

Ф

О{ {0{ О

{ Ъ 00 О

° ° ! I I

CO {» C0

М 00 Ch

I V

1О в с Ъ ul

О С"Ъ

С 4 С 4

1 1

СЧ

О С"Ъ

СЧ СЧ

00 б

Ю С 4

С 4

1 I

Ч0 СЧ

О { 4

СЧ

М О

М О

«

О {0Ъ

М Ch

С» 00

М1 М « Ъ

СЧ СЧ {Ч

I I 1

{ 4 ul

М М М

{Ч СЧ СЧ

{«l

М 00

СЧ

1 1

0Ъ

М Л

° СЧ

Ch .

°u l

{/Ъ

СЧ

00 х

О O O л

И

«4

Сз

«4. 1

О Х л «л н! г»

««

1 С{

° H О х

«4

{ х

О с«

° -{ О

«х

«л

О с«

О г«

СЧ С«4 СЧ С«Ъ С«Ъ М М С«Ъ М М С Ъ М М {"Ъ СЧ М

О 6 6 6 6 б 6 6 6 5 х х

Х Х О Х х х 6 х

«" « / Б I! с4

««4

O O O О

1 I 1 I I 1 ° 1 1 1 1 1 1 1

«О О «О О О Р Ч0 «С) «О «О !О О 00 CO «О Х

Л 00 Ф О «» СЧ М»«{/Ъ «O «» 00 Ch

«- СЧ {Ч СЧ С«4 СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ СЧ

Х

С4 х

Π— СЧ

М М С Ъ а ОХ

{{{ Х {0

1 -

С/ Pl

«! ,0 tf {»

Х {0 О

Р«{0

Х{О

1-«Q

Х

{0

Х

{0

Ig

Ц

lp

Х

{U

Ц

««!

О . О,«! a

СС И

{«» С««

О о е««л х

О О

«л

О О й

О Ю

«« х х о

О О

«-4

v v х

° л .!«, О

«Г! «е а«Я

Сс«!««

«О ««

t«««« х х

О ««

С«0«

O . .О

:Г

1««

3 х

«{ «4

v v х

О а {а

««« к а

С««Г««Р«

ul «а о

«««««! х х х

o «a o с«

О О O

««

О х .а«(р

O «

«.4 т-{ О

О О

:2 х

«0 ф

v o

О «4

Х О х

«а

О а

tfI Q

«!

««

О 1««

3 М х ф л

О О

) 4б8424

W СО

00 л

Л 44 лл

4 ас!

Л 44 оо!

« 1Г1

Сф 44 л л

4О 4О

Q О

z Я

Г) Oi ч

4 44

A л оо

Ж 4О и

e) л л л

1-4 ох л

О1

F1

Ch т (л)

У б

44 х

М и о л х х

1-4

О 4 !«

Г Ъ <4

Л п» 4.10 4,О о

4Л

Д

Р

»ф 4

С3

8 v (.3 ф4 ф.о

Х

f44 ф

Ct и со о л и о л <ч л л ° л л

ФЧ СЧ О4 О1

Ф» ° LD

4О 4.О (Ч С"1 л л лл л б ) - ФЖ

СЧ «\ LD О л л л л а е л !Оаа и

О"

444 о

° а «-4 р» v и

«4» Ц4

CO t4

4 4

u u

6 й

1 х в

Д 1

1468424 еоо

«0 Ж Ж

OOcaI««ъO — ОЛO

СЧ СЪ СЛ О 0Ъ СЪ Л «О л л л а л л л л со ао л I ao ao со со со О «» «» O M «« 1 О« «1 CO С Ъ ° Ch N I0 «СЪ

0О Ф 0Ъ ССЪ С«Ъ «СЪ «Ч 0 ф «- О «СЪ СО С Ъ СЧ In N

В л л а л л л л л л л а л a a a л л ллоофффоосософ во1ОoаoI

Э Ф !«С

В В О Л ф 0 ОЪ

О СЧ О СО С Ъ Е СЧ СЧ -0. л л л ° В л л а л

0 ОООО 000 0 счaoaoсч съо1сч« ф оо««ъл о - л

«Ч — О С Ъ О 0 0Ъ С O — < a «"Ъ а ОЪ O Î О

В В л л л л л В л л а» а л В В В В

«О Ф Л Л «О «0 «Г) «СЪ Л Л «0 10 Л Л .«0 Л «0 10

OI O«

N С«Ъ л а

«О 0 ле i -лvac w

О ОЛЕЙ СЪ СЪ л a a a л л л

0О 0O ° «» СЧ СЧ СЧ

ЪС«ЪО О 0 0 О

СЧ СС«<> ««Ъ О СО «СЪ СО О«Ф ОЪ O ««Ъ O СЧ С« Л 00 аълфло «««ъ- 0ъсч«чоъол л a a ° ° ° a л а л В л л л a a л

ОО«0«0 0 -О000OООООО -Л о О О О О 0 О «СЪ «СЪ ««Ъ ««Ъ О О О О О О ««Ъ И

««

О 0 х

Х

Х м

«В х и и и

Ol

O O !

0 О

О сЧ

CO оъ л

I I о ссъ

00 со со л сп

° СЧ

СЧ СЧ

««Ъ 1

СЧ СЧ

СЧ л-!

С Ъ л. «««

ОЪ

С»

I с«Ъ оъ

СЧ

СЧ

О

СЧ й

Л) х х х с х х х ь х х х х х х х х

1 1 1 I I 1 х х х х х х

С«Ъ С Ъ С« ) 6Ъ С«Ъ С«Ъ С«Ъ С Ъ СВ) С») С»\ С Ъ С«Ъ СВ) а

О О О х. и О и й О О х О 5. О

Э«

Ia III м «Л «В С«

Х Х Х Х 6 5 Х Х Б и Х 6 Б О

О.

Х Х Х Х Х ж 0О Х .Х Х Х Х! .! ! Т l

«О МР «О ЧР «О «О «О О «О О «О

С «

О., О ! I. сО Е О сЧ сп Э с«Ъ О л 0О О О

Е Е Е СГ Е МЪ! х

О

С«

О ВЪ е«

О О

Е «В

° 1 М и

Я р

Х Х Х

«0 «0 и и

О О О

ltl «С

О О

\В tt х

3 «

u u

CC ««!

М lfl х х

I и «с

О U и

Х

О

Х . О

«У

О С« м

З . U

«а х х

1и

u u

° и «С

О О м х

«В» Ь»

«С ЮIa И

tL х

la О«

I» В

О О

В «

U х

«В

«с О

О м м с*» м х х

В«

I»

О О

Э

9 С«Ъ

O СЧ

М ъ

О !С

0 «0 «»

Ф Н,СЧ м»

О х

«3

О сл х

Ги

Ю и х и

14 б8424

Й

I а аг4«

С4»- ЯО «Л Л И б «:Э «Л И Г» O iO lO M 4» « «О Г»! ««4 И 4» СО М 4» Сп Л - «О М С 4 «) М»О

«! chco ««o«л004)iо«л«n«n«4oQM nRiоN N Ои«ao«4лin л ° а а л л а а л л il в л al л а л а а л а а л л л л л л ° л ° a я л

«лoi«лсг а о olc«eo«oooа.а oiс«а е oo«лглглФ«OФoîo о ллoo

М Ф и «»4 Ф Л»- Ф ««4 «1 -4 «»I «0 ««I Г" »- И «f О О «Л «I iO Л « 4»- «I CO «О С И Ф О О

«О Г« .О Э М И Г- И М О»-.. »- ÑO «О»- »- CO ÑO И М»- О «..Г ««4 «Ч И л- О Ф О О О Л CO л л а л л л л л л в а л л ° а а а а в л в л а л В а л а л л л а а л

4) О «) 4Э «) О Л Л Г» Л О О И Л Л Л «Э «) «Э О О О 4Э «Э О 4Э О О И И 4) 4Э О О

М М -Э Л ГО <. О И

О «Л «Л О О «Г «Ч л л л à а л л а саг»Г»м«4)

ИИИИИИ 4) О

Ф г» -4

М «4 M а л л а

«л» °

И И О «О

-Ф - М .Э

Ch «» O Ch л a a л

Г» !» «»7 С 4 ииии

ОГ

ОИ а а

ѫà « 4 4) О

»ОГ « 4Г «ги

«ллиммс| а л л а л л г» c4 «»! Л4Л

«лию "о

4)«4ФЛМ а! г лоо л. я л а л л г «ла1и in л in л л in in

СЭ о л в t м

»О О л л

«4Э л л

«Л

«)

«х и х и

«Г и

« о

«л

Г !

Г л

4)

О О

4Э

1 1

СО «Л и О

«О «4) Г Г

««4

«!

СЧ

««! !

«

«Ь

«О а1

« 4

«о

С 4

СО и

««4

I и и

«о и

Ill И

1 1

«ф м и и

Ch и

1 !

«л

СО

«л в

«О и

«О

О

««4

I л

С)

«»4

О О

CO л

«О

in

«!

° »

1 г-« х

Х О Х юя о о

Г! Г! И о Q ) и х х х х х х х х х

О О О О О О О О О м . м м м м м м м м м

« i м

° Л ««i «» «Л ii х и 6 6 6 6 6 44 и44 и 6 6 и й

Ь Ь 6 и 6

«a\ 4a« iil «в в« «л ю

6 и 6 6 6 х 8. 6, СО и

Х«л

1 х х х Ф х х х х х х х х х х

И 4 Ч о u u

1 1 л о е

«.4 ей 6

«4 л4 44

И !4» 144 !44 Ь4 Р4 И Г) «44 «44

1 1 1 1 !

1О 14) «О со, «О «О «O «O со О

«ч «n e и О л со е О «ч «) г и о и И И Л И И «Л И И О о 4Э О О О «О О еоо

Ill L Х л !!! «!1

И «) Ф х «х «!) j К х

««Г ° «

« d

° ° ф

>Я tf Q ! снам О ац е г) ОС) !

С

««I х а

Ь

У<

«!)

Ц о

О Ф (Р

1 о

««

«4

«4 о

4 о

«Р

«Л и х и

»г о л

«а

«Л и

cQ

«4 х

«4

«) О) и

«л п

«х и а о

Св х

Ih

«4 и

»ГD й»

I и

»t

«4 х

О

«) З

»Л

«) г с4

««I

0 и

»г

Х

14 о еа х г«

«4

«) гЫ «4»

«44 Я х1 х ,44 «4

ui u

««i

«л л

«44

Я х\

in м и

О

Ф

Х

«44 х

44 и

° г я«

° Л 1-4 и

««»«

С4 «4 х

««

u u г

4Л »Л л О

Г4

4Л« л и я! «О

iA «4 х х

О О

««i ° 3

u u

1468424

В a an an ch - aO- О w an ch О,О с" сч Ь в с ) «п о о an сч an an a в ь о а л а л а в а а a a а л а а а л

ch ch ch ao ch в в ch в в ch в ф ф ch ch

В ол

О ОООЬ л л л л вь о с осъ и лсчллв о со а» ChChВaC) С ВЛа а-СЧ -СЧи11О ИСЧ л л а а а а л в в а в а а в а в

О ОО ОЛЛ О ОЛЛЛЛЛЛЛЛ и Оф ь ф л л л с !»- О О

ЕЛ ОЬ - ЛВВВan фС)ф ла ои сч ои с счс счфф

° л а а л л л а л а а л а а л л

ChВГWбO . - СЧСЧСЧСЧ О О О О О О О О О со О О КОКЪ ОЖ

Ch cn сч Е

M ChCh

О О an an и х и в О л

Ch л в» CQ e» ! I иъ л

00 с сч с"ъ

t l сч сч Ръ сч ф е an е сч

Ф

Ь О

an an (ч

Г 1. 11 х х х х х

< 1 С 3 aCa»! an an Л С>

6 6 6 ф 6 а 6 6 6 х6666bvî666 х х х х х х х х х х м с

u o v u v ! ! I I t l I

О О О О со О О О

О сч an w an о л л л л с с» л с л

+ ь о

Ю . °

Р в и> и х х

v v (л an ь ь мл сл к х и Iaa ао сс и ес в 3

an a е сс

u o ь

Ф ь

Ql е о

Е О е х

° с

v o, о ааа

v сс х аа с.Р ь Ф

Г л (Ы

СЭ" в сГ) ! О

Рй м с ао Ф ю х х

an Ф е Е

v v

1468424

Испытуемое соединение формулы 1 и Значение ради- Эффеккалов, Z тивная доза, мг/кг

ЛетальХ R4 ная доза, мг/кг

СН СН 2 -Я

С2И

СЕ 1

6-Г

12,5 200 " СЗН7

Сн3 СН 2

3 7

6-F

25

200

6-F

СН

400

СН

12,5

50 1.-СН3

400

С Н

СН

6-С1

HO-Qg но-(н но-Сн

СН СН 3

25

400

6-Г

CH H9 СН, 25

400 б-С1

12,5 400

3 Я pg

3. дц

СН СН б-F

50

200

400

С Н

С Н

6-Г

CHH CCHH

400

200 800

50 600

100 ) 800

8-С1 СН CH

Хинидинсульфонат

Диэопирамидфосфат

Фенитоиннатрий

„СЕ з НЗ

П13 сн, Таблица 5

1 468424

Та блица 6

0c — N — (GHEE)g,— — мД-Он (А1

HN СО

Ci ос — м-(сн,) -я он (в) )(HN СО сн, 4 О СН3

Эффективная доза, мг/кг

Соединение

Общая формула (А) Общая формула (в) Хинидинсульфат

Дизопирамидфосфат

40

Таблица 7

Соединение

ЛЛ Эффективная доза, мг/кг

930

Q 858

Ь 860

780

Составитель Г.Жукова

Редактор С.Патрушева Техред Л.Сердюкова Корректор ИЛуска

Заказ 2459 Тираж 351 Подписное

ВНИИЛИ.Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производствеnno-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

n=2

n=3 п= 4

n= 5

n= 6

n= 7

Х< =6F, Х

Х 6 С1 Ха

Х, = 6-Вг,Х

Х(= 6-СНз, Х

Х, = 6-С1,Х

10

40

40.Н 5

Н 5

Н 10

)80

8-С1 10