Способ получения производных инденопиримидинов

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГ1УБЛИК

1 Р 4 С 07 D 239/70

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ь, f

H rIATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

lI0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202197/23-04 (22) 30.03.87 (31) 846541 (32) 31.03 ° 86 (33) ПБ (46) 30. 03.89. Бюл. У 12 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Кеннет Стевен Хирч, Чарльз

Дзвид Джонс., Эрикс Виктор Крумкалнс и Дональд Грант Саундерс (US) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Santen R.J и др. Aminoglutethimide as Treatment of Postmenopausal woman with advanced Breast

Carcinoma. - Annals of internal

Nedicine, 1982, 96, 94-101., (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛРОИЗВОДНЫХ ИНДЕНОПИРИИИДИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности по-, лучения производных инденопиримидинов общей ф-лы

Изобретение относится к способу получения производных инденопиримиди,нов — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.,„SU „„1470185 A 3 где R, — Н, Сl, F, ОСН, СН

К вЂ” Hi Cli которые способны влиять на фермент ароматазы, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут дегидратацией соответствующих замещенных ос,о4-дифенил-5-пиримидинометанола. Выход Х: т.пл., С, брутто ф-ла: 1) нет, 158-163 С„., Н„,С1 N

2) 73; 140-140, 5; С,т Н „C1N 3) 0,3;

135,5-137; С и Н ц С1На, 4) 0,8: 146148; C is Hio F+Na. 5) 33; 169-170;

8) 80; 107-108;,С„. Н„,С1 И, 9) 21;

121; С,7 Н и РИ ; 10) нет, 145;

С H,q FN 0; 14) 67, 124-1 25;

C H „FN ; . 15) 87; 128; С, Н „ГИ

16) 2,6; 147; С Н, C1N 0. Новые вещества могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, зависящих от зкстрогена, (рак молочной железы) при дозе ЕД=21-128 нмол, без признаков токсичности. 2 табл.

Цель изобретения — способ получения новых производных инденопиримидинов-малотоксичных соединений, обладающих более высокой способностью подав -лять действие фермента ароматазы.

1470185

ЗО

Пример 1. 8-Хлор-5-(4-хлорфенил) -5H-индено $1,2-4)пиримидин.

Раствор 4,0 гас,, -бис(4-хлорфенил) -5-пиримидинметанола в 25 мл ме5 тансульфокислоты перемешивают в атмосфере азота в течение 18 ч. Раствор вливают в раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органи( ческий экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высуши1, вают над сульфатом магния и выпарива ;ют в вакууме. После перекристаллизации из смеси этилацетат/изооктан по,лучают 1,95 r келаемого указанного

1 в названии продукта, имеющего т.пл. 158-163 С.

Рассчитано, %: С 65,20, Н 3,22;

N 8,94.

C H„, ClN 20

Найдено, %: С 65,03; Н 3,29;

N 8,73.

В примерах 2-6 нижеследующие coe"

;динения получают из соответствующего пиримидинметанола согласно методике, описанной в примере 1, Пример 2. 5-(4-Хлорфенил) 5Н-индено $1,2-й пиримидин, выход 73%., т.пл. 140"140,5 С.

Рассчитано,7: С 73у25у Н 3,98у

N 10,05.

С, Н„,C1N

Найдено,%: С 73,29; Н 3,72;

N 9,87., Пример 3, 8-Хлор-5-фенил-5К" индено (l,2-й)пиримидин, выход 0,3/, 35 т. пл. 135, 5-137 С.

Рассчитано, %: С 73,25; Н 3,98;

N. 10,05. с,н „,см, 40

Найдено, %: С 72,19; Н 3,81;

М 9,87

Пример 4. 5-(4-Фторфенил)-8(трифторметил) -5H-индено (1, 2-с11пиримидин, выход 0,8%, т.пл„ 146-148 С.

Рассчитано,%: С 65,46; Н 3,05;

N 8,48.

С 1ьн 1О Р4иа.

Найдено,%: С 65,18; Н 3,11;

N 8,21.

Пример 5. 8-Фтор-5(4-(трифторметил) фенил) -5Н-индено (1, 2-d пиримидин, выход 33%, т,пн. 169170 С.

Рассчитано, %: С 65,46; Н 3 05;

N 8,48.

С48 Н F4N

Найдено.%: С 65,74; H 3,23;

N 8j48.

Пример 6. 8-Фтор-5-(4-фторфенил) -5H-индено (1, 2-d) пиримидин, выход 77,7Х, т.пл. 172-174 С.

Рассчитано,%: С 72,85; Н 3,60;

N 10,00. с (D„H 1оP1N O

Найдено: %: С 73,04; H 3,87;

N 9,96.

Пример 7. 5-Фенил-5-Н-инде-. но (1,2-о)пиримидин °

10 г оа,oL-дифенил-5-пиримидинметанола перемешивают в 50 мл серной кислоты в течение примерно 18 ч. Раствор вливают в лед. Полученный твер- дый продукт извлекают путем фильтрации. В результате получают 11 r желаемого указанного в названии продукта. После перекристаллизации из простого диэтилового эфира получают материал с т.пл. 148"150 С.

Рассчитано,%: С 83,58; Н 4,95;

N 11,49.

С„,H, N

Найдено, %: С 83,33; Н 5,17;

М 11,11.

В примерах 8-16 нижеследующие соединения получают из соответствующего пиримидинметанола согласно методике, описанной в примере 7.

Пример. 8. 5-(2,4-Дихлорфенил)-5Н-индено (1,2-с1 пиримидин, выход 80Х т.пл. 107-108 С.

Пример 9, 5-(3-Фторфенил)5Н-индено (1„2-61пиримидин, выход 21Х, т.пл. 12 1 С. Спектр протонного ЯМР соответствует структуре желаемого продукта.

Пример 10. 5-(2,5-Дихлорфенил) -5Н-индсно (1, 2-d) BHpHMHpHH г В

9 т.пл. 145 С.

Рассчитано,, %: С 65,20; Н 3,22;

N 8,94.

C Hего С1 Я2

Найдено, %: С 65,31; Н 3,22", N 9,07.

Пример 11. 5-(3,4-Дихл:..-,;:фенил) -5H-индено 1,2-d пиримид. :.:,"., .-:ыход

42%, т. пл. 151 С.

Рассчитано,%: C 65,20; Н 3,22;

N 8,94, С ц Н,р С 1 1д .

Найдено, %: С 65,29; Н 3,25;

N 8,66.

Пример 12. 5-(4-Хлорфенил)7-метокси-5Н-индено L1,2-Л)пиримидпн, выход 58% т.пл. 164 С.

Рассчитано,%. "С 70,02; Н 4,24;

N 9,07..1470185

С, Н,,С1И О.

Найдено, Х: С 69,85; Н 4,50;

Я 8,84.

Пример 13. 5-(4-Фторфенил)-7метокси-5Í-индено (1,2-Й)пиримидин, выход 74Х.

Рассчитано, Х: С 73,96; Н 4,48;

N 9,58.

С„, Н,,РИ,О.

Найдено, Х: С 73,70; Н 4,44;

N 9,51.

Пример 14. 5- (2-Фторфенил)5Н-индено (1, 2-6)пиримидин, выход 67Х, т.пл. 124-125 С.

Рассчитано,Х: С 77,83; Н 4,23;

N 10,68.

Сп Ни FN2, Найдено,Х: С 77,95; Н 4,32; N 10,82.

Пример 15. 5-(4-Фторфеннл)5Н-.индено (1, 2-d) пиримидин, выход 87Х, т.пл. 128 С. Спектр протонного ЯИР соответствует структуре желаемого продукта.

Пример 16. 5-(3-Хлорфенил)8-метокси-SH-индено (1,2-dJпиримидин, выход 2,6Х, т.пл. 147 С.

Рассчитано, Х: С 70 02; Н 4,24;

N 9,07.

18 „C1N O °

Найдено,Х: С 69,74; Н 3,95;

М 8,85.

Проведены биологические испытания производных инденопиримидинов, полученных описываемым способом.

Соединения, отвечающие настоящему изобретению, используются для предупреждения или для лечения зависящих от экстрогена заболеваний, включающих рак молочной железы, млекопитающих животных, благодаря их способности ингибировать ферментную ароматозу. Было показано, что данные соединения имеют значительно меньшую .вероятность индуцирования увеличения печеночных микросомных ферментов, таких как цитохром P-450. Способность ингибировать ароматазу быпа продемонстрирована путем использования модификации выделенной яичниковой микросомы крысы согласно методу Броди.

В данной испытательной системе яичниковые микросомы получены от крыс, подвергнутых обработке гонадостропином сыворотки беременной конематки.

Подвергаемые испытанию соединения вводят в реакционные ампулы, содер" жащие 0,1 мкМол 4-андростен-3,17-дио на, 100000 dpm 1,2/ Н/=андростендиона, микросомы и систему генерирования NAD PH. Концентрация испытываемых ингибиторов составляла от 5 до 10000 нМол. В данном испытании ароматиэация андростендиона приводит в результате к образованию / Н/=К О, 10 который выделяют путем экстракции образцов хлороформом и обработки водной фазы древесным углем для удаления свободного стероида. Подсчет осуществлялся с помощью сцинтилляционного

15 спектрометра, процент ингибирования определяют путем сравнения данных результатов с образцами, инкубируемыми без ингибитора. Силу действия определяют исходя из концентрации инги"

20 битора (нМол), необходимой для

50Х-ного ингибирования ферментной активности (ЕС ), когда концентрация субстрата (андростендиона) составляла 0,1 мкИол.

Ниже представлены значения EC q ". некоторых соединений формулы .(Т) . (ингибирование ароматазы, определяе-! мое на яичниковых микросомах крысы)

Соединение из EC нмоль

30 примера У

° 1 24

2 21

3 . 21

4 . 27

35 50

6 24

7 84

8 63

9 50

4Р 10 84

11 <50

12 128

13 61

14 86

4q 15 50

16 (50

Аминоглютетимид 260

Концентрация соединения (нИол) .не50 обходима для 50Х-ного ингибирования активности ароматаэы, когда концентрация субстрата составляет 0,1 мкМол.

Благодаря способности соединений, отвечающих предлагаемому способу, ин .

55 гибировать ферментную ароматазу они способны ингибировать синтез экстрогентов в организме млекопитающих животных, и ввиду этого эти соединения находят полезное применение для ле1470185 чения зависящих от экстрогена заболеваний, таких как рак молочной железы.

Активность данных соединений в условиях "ин виво" продемонстрирована на нижеследующих испытательных системах, Ингибирование синтеза экстрогена у крыс °

Несозревших самок крыс Вистар ,(весом 45-55 г) разделяют на контроль ные и испытываемые группы по 2-8 кры сы в каждой группе. Испытываемые соединения вводят в течение семи дней ежедневно в кукурузном масле, ввод

,осуществляют с помощью желудочного зонда через нос. Контрольные живот-! &re получают кукурузное масло, не со- держащее испытываемого соединения. Начиная с четвертого дня испытания 20 всех животных подвергают обработке испытываемым соединением и в половину . контрольных животных вводят путем подкожной инъекции 1,0 мг тестостеронпропионата в кукурузном масле. В орга-Я .низм .остальных контрольных животных вводят лишь эквивалентный объем (:кукурузного масла. На седьмой день ( испытания в организм тех крыс, которых подвергают обработке тестостерон- 30 пропионатом, вводят путем подкожной инъекции 100 мк Ci (Н/-тестостерона ( в 50 мкл смеси солевой раствор — этанол в соотношении 3:1. (Спустя два часа животных умерщвля35 ют путем обезглавЛивания. Извлекают

1 матку, очищают .от посторонней соединительной ткани и взвешивают. Под".." вергнутые обработке кукурузным маслом животные имеют небольшой вес матки и проявляют себя как нестимулированные или отрицательные контрольные животные. В контрольной группе живот-ных, подвергнутых обработке тестостеронпропионатом,:экстрогены, образующиеся за счет ароматизации, стимулируют матку, что приводит в результате к увеличению ее веса. Соединения, ингибирующие ароматизацию, приводят в результате к значительно более низкому, весу матки, чем у группы контрольных крыс, подвергнутых обработке тестостероном.

Яичники крыс, подвергнутых обработке / Н/-тестостероном, извлекают,,очищают от посторонней ткани и гомо55 генизируют в 2„5 мл 1,0 мМол буферного раствора фосфата калия, содержа-. щего 3,0 мМол Ng01 6H О, 320 мМол сахарозы и 0,25 % тритона Х-100 (полиэтиленгликоль-пара-изооктилфенило.— .. вый простой эфир. Ром и Хаас) при величине рН 6,5. Яичниковые стероиды экстрагируют 1,5 мп смеси толуол/

/этанол в соотношении 9:1, к которой добавляют 25-100 мкг (каждого) намеченного экстрадиола, эстриола и эстрона и примерно 1000 ерш/ С/ эстрадиола. Образцы подвергают вихревому перемешиванию„ центрифугируют со скоростью 500 об/мин в течение 10 мин, а органическую фазу переносят в коническую ампулу. Остаточный продукт подвергают дополнительно двум экстракциям аналогичным образом. Объединенные органические экстракты иыпаривают для последующей тонкослойной хроматографии, Яичниковые белки осаждают путем добавления 5,0 мл этанола в остальную водную фазу. После инкубирования в о течение ночи при температуре 4 С образцы центрифугируют со скоростью .".500 об/иин в течение t0 мин.. Поверхностный слой удаляют и твердый осадок растворяют в 0,3 нормальном гидрате окиси калия.

Определение белка осуществляют согласно методу Брэдфорда.

Органический остаток от каждой

«указанной экстракции снова растворяют в смеси дихлорметан/метанол в соотношении 9: 1. Раствор каждого образца подвергают разделению на сили» кагелевых пластинах методом тонкослойной хроматографии с использова» нием флюоресцентного индикатора.

Пластинки проявляют первый раз смесью дихлорметан/этилацетат/метанол/уксус-. ная кислота в соотношениц 160:38:

:1,5:0,5 в области в пределах 3 см. сверху пластинки. После сушки воздухом пластинки проявляют второй раз смесью дихпорметан/метанол/гидрат окиси аммония в соотношении «80 .,19: „

Пластинки высушивают воздухом «:. наблюдают в поляризованном Мльтрафио= летовом свете 254 нм.

Просматриваемые визуально пятна отмечают и на пластинки наносят путем распыления примулин (0,001% в смеси ацетон вода в соотношении 4:1), что позволяет идентифицировать дополнительные стероиды в ультрафиолетовом свете 365 нм. Пятна соскребают с пластины с помощью пипетки Пастера, заполненной стеклянной ватой, уста1470185

10 новленной на вакуумной линии. Стерон ды элюируют непосредственно в сциитилляционные ампулы путем ввода "

0,2 мл дихлорметана с последующими двумя промывками каждый раз по 2, 2,0 мп метанола. Органический растворитель выпаривают, и в сциитилляцион ные ампулы вводят 10,0 мл сцинтилляционной жидкости. Образцы анализи- 10 руют методом жидкостной сцинтилляци . онной спектрометрии и вносят поправки на основе восстановления С-стериода.

В табл. 1 приведены данные веса 15 матки, выраженные как соответствующие веса матки обработанных лекарством (Д.Т)., нестимулированных, получивших кукурузное масло, контрольных (UC), и стимулированных, получив-gp ших кукурузное масло, контрольных (SC) животных, которые рассчитаны ..по формуле: Х = 100 (DT — UC)/(SCUC), Данные экстрогенов выражены в. процентах, определяемых для обрабо- .25 таиных тестостероном контрольных животных

Ингибирование опухоли молочной железы, вызванной диметилбензантраценом (ДМБА) . 30

Индуцируют опухоль молочной железы у самок крыс Spraque Dawley 50-60дневного возраста путем ввода через зонд, вставленный в нос, 20 мг 7,12диметилбенз{а) антрацена (ДИВА). Примерно через шесть недель после ввода

ДМБА проводят пальпацию молочных желез с недельными интервалами для об-наружения появления опухолей. После появления одной или нескольких опухо- 40 лей, которые удалось измерить, животных отбирают на экспериментирование.

Была сделана попытка равномерно распределить животных в обрабатываемых и контрольных группах по размеру опу- 45 холей, так что не начинают проводить эксперименты ни с одной из групп, у которой средний размер опухоли значительно бы превышал средний размер другой какой-либо группы. Каждая контрольная и испытываемая группа включала по 5-8 крыс. Каждое испытываемое соединение вводят в кукурузном масле раз в день. Каждый эксперимент

1 — = М включает группу контрольных крйс, имеющих опухоли, в организм которых вводят контрольное масло, как носитель, через зонд, вставленный в нос.

Опухоли измеряют в начале эксперименПример 2. Капсулы, каждая содержащая по 20 мг медикамента, приготавливают следующим образом, мг/на капсулу:

8-Фтор-5- (4-(трифторметил) фенил)-5Н-индено (1,2-с1)пиримидин 20

Крахмал 89

Микрокристалллическая целлюлоза

89 тов, и обычно их площадь составляет примерно 15-100 мм . Площадь каждой опухоли рассчитывают, умножая самый короткий и самый длинный диаметры опухоли. Обработку животных и измерение опухолей продолжают в течение

4-6 недель, и определяют конечную площадь опухолей. Изменение средней площади опухоли измеряют при вводе каждого соединения (и у контрольных животных) при каждой дозе.

Анализируют среднее изменение опухоли, и@пользуя t-испытание Дан .. нетта (Dunnett st-test).

Результаты этих испытаний приведены в табл. 2.

На примере 8-хлор-5-(4-хлордииил)5Н-индено $1,2-d)пирииидина показано, что в дозе 50 мг/кг соединения по изобретению не вызывают.в течение трех недель каких"либо признаков токсичности. Так как такая концентрация в несколько раз больше концентрации, при которой соединения пв изобретению не эффективны для уменьшения размера опухоли, соединения по изобретению имеют большую границу безопасности между эффективной дозой против рака и самой низкой токсичной дозой.

Таким образом производные ииденопирин мидинов, полученные в условиях описываемого способа, могут быть отнесены к категории малотоксичных.

Нюке приведены примеры рецептур.

Пример 1. Приготавливают твердые желатиновые капсулы, используя нижеследующие ингредиенты, мг/на капсулу:

8-Хлор-5-(4-клорфенил)—

5Н-индено- (1, 2-д) пиримидин 250

Высушенный крахмал 200

Стеарат магния 10

Всего 460

Указанные ингредиенты смешивают и вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг °

1470185

Стеарат магния 2

Всего 200

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивают пропускают через стандартное аме" риканское сито 45 меш (0,35 мм) и смесь вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг.

Пример 3. Капсулы, каждая сс с-.†.ащая 100 мг активного ингредиента, приготавливают следующим образом, мг/на капсулу:

5-Фенил-5Н-индено(1,2-d) пиримидин 100

Полиоксиэтиленсорбитан. моноолеат, мкг 50

Порошок крахмала 250

Указанные ингредиенты тщательно перемешивают и смесь вводят в твердыв желатиновые капсулы, П р и м:е р 4. Раблетки, каждая с содержанием 10 мг активного ингреди1энта, приготавливают следующим обра ом, мг/на таблетку: 25

8-Хлор-5-(4-хлорфенил)5Н-индено 1,2-с11пиримидин5-ол

Крахмал

Микрокристаллическая целлюпоза

Поливинилпирролидон (в виде 10Х-ного водного

pac opa) 4

Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5

Стеарат магния 0,5

Тальк 1

Всего 100

Активный ингредиент„ крахмал и целлюлозу пропускают через стандартное американское сито 45 меш (0,35 мм) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона перемешивают с образующимися порошками,, которые эатем пропускают через сита (стандартное американское) 45 меш (0,35 мм).

Об разующиеся гранулы высушивают при

50 -60 С и пропускают через стандартное американское сито 18 меш (1,00 мм).

-1атем натрийкарбоксиметилкрахмал, 1 50 стеарат магния и тальк, пропущенные через американское сито И 60 меш .(0,25 мм), вводят в гранулы,, которые после перемешивания прессуют в таблетирующей машине с образованием таблеток, весом кажпая 100 мг. П р и и е р 5: Приготавливают реце птуру габлеток, используя указаниь1е ниже ингредиенты, мг/на таблетку:

400 ство

Желаемое

Окр ашив ающее средство количество

Очищенная вода, мл До 5

Данный медикамент пропускают че рез американское стандартное сито

45 меш (0,35 мм) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлоэой и сиропом до образования однородной пастообразной массы.

Ы- (5-(4-Фторфенил) -5Hинде но- (1, 2-d) пиримидин-5ил1ацетамид 250

Иикрокристаллическая целлюлоза

Плавленная двуокись кремния 10

Стеариновая кислота 5

Всего 665

Данные компоненты перемешивают и прессуют в форме таблеток весом каждая 665 мг.

Пример 6. Свечи, содержащие каждая по 25 мг активного ингредиента, приготавливают следующим образом, мг/на свечу:

5,8-Дифтор-5-(2-хлор4-фторфенил)-58-индено

Р,2-с13пиридин 25

Глицериды насыщенных жирных кислот до 2000

Активный ингредиент пропускают через стандартное американское сито

60 меш (0,25 мм) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных, исполь-. зуя для этого минимально необходимое количество тепла. Затем смесь вливают в форму для свечи, обеспечивающую номинальную массу свечи 2 r и охлаж- дают о

Hp и м е р 7. Суспензии, содержащие (каждая) по 5 мг медикамента на

5 миллилитровую дозу, приготавливают следующим образом (на 5 мл суспензии):

5-(4-Трифторметилфенил)-8-(трифторметил)5И-индекс (1,2-Й) пири" мидия, мг 5

Натрийкар бок симетилцеллюлоза, мг 50

Сйроп, мл 1,25

Раствор бенэойной кислоты, мл 0,10

Ароматизирующее средство Желасмое

g Q, "," F5

1470185!

Раствор бензойной кислоты, ароматиэирующее средство и окрашивающее средство разбавляют некоторым количеством воды и вводят с перемешиванием в эту массу. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для. получения необходимого объема.

Пример 8. Приготавливают раствор аэрозоля, содержащий следую- 10 щие компоненты, мас.%:

5-(4-,Хлорфенил)-8-метокси-5Н-индено (1,2-d) пиримидин-5-ол 0,25

Этанол 29,75

Растворитель 22 (хлордифторметан) 70

Активное соединение смешивают с этанолом, и смесь вводят в порцию растворителя, охлаждают до температу-20 ры -30 С и переносят в наполняющее устройство. Затем в емкость из нержа..веющей стали вводят необходимое количество этого препарата и дополнительно разводят остальной порцией раство-.25 . рителя. К емкости подсоединяют клапанное устройство.

ОН

Х 1 Rg

1

R3 где k,,к2 и R> имеют указанн е зна35 чения, подвергают дегидратации.

Таблица1

Доза* Матка »"., мас.%

Соединение из примера, №

50,2<

37,3+

20,6 -49, 1+

33,3

-14,3+

31, 5+

17,2+

23, 6+

40,5+

19,4+

Загрязненные образцы

31,5

31у4

117,9

106,3

83,2

30

-35,5+

47,3+

3.

Загрязненные образцы

30

22,8+

0,7+

6,9+

10, 2+

2,9+

70,3

57, 1+

*мг/кг х 7 дней;

**%=ioo(DT — Uc)/(sc-Uc);

+ Значительно отлично от контрольного, p(0,05.

Проведенные испытания показали, что производные инденопирамидина, полученные в условиях описываемого способа, малотоксичны, значительно активнее тормозят новообразования в.молочных железах, чем аминоглютетимид (2-12 раз), значительно уменьшают размер новообразований в дозе

10-30 мг/кг, в то время как аминоглютетимид в дозе 90 мг/кг незначительно уменьшает размер новообразований.

Формула изобретения

Способ получения производных инденопиримидинов общей формулы

3 где R водород, хлор, фтор, метокси или трифторметил;

:R — водород, хлор, фтор или трифторметил;

К. — водород.или хлор, отличающийся тем, что

cL,eC-дифенил-5-пиримидинметанол общей формулы

Концентрация стероида, Ж

Эстрадиол Эстрон

1470185

Таблица2

Конечная плоСоединение из Доза Время примера испы-.

Испытание, М щадь опухоли (мм ) . К (станд. отклонение) тания, недели

741 193.

162 . 93

74 45+ б 6+

698 78

287 94

814 223

552 177

2053 778

109 62+

393 254

Контрольное

Контрольное .

Контрольное

30 мг /кг, вводимая ежедневно через зонД, вставленный в нос;

+ Статистически отлично от контрольного, р40,05.

Составитель В.Волкова

ТехредЛ.Сердюкова Корректор И,Пожо

Редактор N.Áàíäóðà

Заказ 1368/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101