Способ получения оптически активного 2-хлор-12-(3- диметиламино-2-метилпропил)-12н-дибензо( @ , @ )(1,3,6)- диоксазоцина или его гидрохлорида

 

Изобретение относится гетероциклическим соединениям, которые обладают нейролептическим действием. Цель - выявление новых более активны5 соединений. Получение их ведут разделением рацемического 2-хлор-12- -(З-диметиламино-2-метилпропил)-12Н- -диб енз o(d,g)(1,3,6)-диоксаз оцина путем обработки L -(+)-винной кислотой с осаждением в любой последовательности Ь-(+)-тартрата(-)-энантиомера в водной среде, а Ь-(+)-тартрата (+) - энантиомера - в среде дихлорметана. Процесс ведут с последующей обработкой Ь-(+)-тартрата каждого из .энантиомеров неорганическим основанием и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде его гидрохлорида. 1 табл. § С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

Il0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЦТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028671/23-04 (22) 19.12.86 (31) 4881/85 (32) 20,12..85 (33) HU (46) 30.03.89. Бюл, Р 12 (71) Згиш Дьедьсердьяр (HU) (72) Ласло Рожа, Луиза Петец, Енико Сирт, Петер Темпе и Габор

Гиглер (HU) (53) 647.895.07(088.8) (56) Патент СПА И- 4172083, кл. 260-338, опублик. 1979.

Патентная заявка Великобритании

Ф 2001980В,кл. С 07 D 273/00, опублик ° 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АК

ТИВНОГО 2-ХЛОР-12 -(3-ДИМЕТИЛАИИНО-2-МЕТИЛПРОПИЛ)-12Н-ДИБЕНЗО(d,g) Изобретение относится к способам получения нового оптически активного

2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н -дибензо(с1,g)(1,3,6)-диоксазоцина в виде (-) — энантиомера или (+) — энантиомера или его гидрохлорида, которые обладают нейролептическим действием и могут быть использованы в медицине, особенно для лечения болезни Паркинсона.

Цель изобретения — разделение рацемического 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил) — 12Н-дибензî(d,g) „SU „„1470187 A 3 у 4 С 07 D 273/01, А 61 К 31/395 (1,3,6)-ДИОКСАЗОЦИНА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА (57) Изобретение относится гетероциклическим соединениям, которые обладают нейролептическим действием.

Цель — выявление новых более активных соединений. Получение их ведут разделением рацемического 2-хлор-12-(3-диметиламинс -2-метилпропил)-12Н-дибензо(й,g)(1,3,6)-диоксазоцина путем обработки L -(+)-винной кислотой с осаждением в любой последовательности L-(+)-тартрата(-)-энантиомера в водной среде, a L-(+)-тартрата (+) — энантиомера — в среде дихлорметана. Процесс ведут с последующей обработкой Е-(+)-тартрата каждого из энантиомеров неорганическим основанием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его гидрохлорида. 1 табл. (1,3,6)-диоксазоцина на отдельные энантиомеры, обладающие .более эффек тивным терапевтическим действием по. сравнению с рацематом.

Пример 1. (-) — 2-Хлор-12-(2-диметиламино-2-метилпропил)-12НI

-дибенз о (д, я) (1, 3, 6) -диоксаз оцин.

A. Суспензию 34,7 г (О, 10 моль) (й)-2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил) — 12Н-дибензо(d,g) (1,3,6)-диоксазоцина и 16,5 r (0,11 моль) L --(+) — винной кислоты в 120 см воды перемешивают при комнатной температуре. В течение 1 ч

1470187 получают раствор, из которого спустя несколько часов осаждается (-) — 2-хлор- 12-(3-диметиламино-2-метилпропил) — 12Н-дибензо(с1,g)(1,3,6)-диоксазоцин-L †(+)-тартрат. Кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом получают 19,8 r (79„2%) (-) — 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил) — 12Н-дибензо(с1,g)(1,3, 6)-диоксазоцин-L-(+)-тартрата,который плавится при 110-115 С. (otal „ =+42,0 (с = 1., водя).

Б. К смеси 19,0 r (0,038 моль)

l(-) — 2-хлор-12-(3-диметиламино-21 ,-метилпропил)-12Н-дибензо(с1,g)(1,3, 6)-диоксазоцин-L †(+) — тартрата, 100 смэ воды и 100 см дглхлорметана ! при перемешивании прикапывают 25%-ный водный раствор гидроксида аммония 20

lpo достижения рН 10 и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин.

Органическую фазу удаляют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Вязкий остаток растворяют в

28 см изопропанола,. раствор охлажл дают до 0 С и выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Таким образом получают 1 1,1 г (84%) целевого про дукта; который плавится при 92-95 С.

20 °

Р<3 -95,4 (с = 5, хлороформ) .

Пример 2. (+)-2-Хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил) -12Н-диб ензо (d, g) (1, 3, 6) -диок саз оцин.

А. 110-120 смз водного маточного

35 ( раствора, полученного аналогично примеру 1А, после отфильтровывания тартрата смешивают. со IÎÎ см дихлорметана и аналогично описанному в примере 1Б выделяют основание. Органи- 0 ческий раствор, который после титрования хлорной кислотой содержит

19,0 г основания, перемешивают с эквивалентным количеством 1. †(+)-винной кислоты. Спустя несколько часов отфильтровывают осадившийся (+)-2-хлор-12-(3-диметилямино-2-метилпро— пил)-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6) вЂ,диоксазоцин-L(+)-тартрат.

56

Таким образом получают 21,6 г (87%) 1.— (+) — тартрата (+) -основания, а который плавится при 149- l52 С.

Poly д = -28,2 (c = +, вода) .

Б. Из 19,0 г (0,038 моль) (+)

2-хлор-1 2 (3-диметиламино-2-метилпропил) - 12 Н-диб е из о (с1, g) (1, 3, 6)—

-диокс азацин-L-(+) -тяртря ra аналогично описанному н примере 1Г> выделяют основание. Получают целевое соедине ние, которое плавится при 92-95 С. (с = +95,3 (с = 5, хлороформ) .

Пример 3. (+)-2- Хлор-12-(3-диметиламино-2 -метилпропил)-12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин.

A. 34,7 r (О, 1 моль) (+)-2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)— 12H — дибензî(d,g)(1,3,6)-диоксазоцина растворяют B 165 смз дихлорметана и к раствору при перемешивании добавляют 15,0 r (0,1 моль) L-(+) — винной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 10- 12 ч при г комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают и высушивают.

Таким образом получают 15,8 г (63,7%) (+)-2-хлор-12 †(3-диметиламино-2-метилпропил) — 12Н-дибензо(с1,g)(1,3,6)—

-диоксазоцин-L-(+)-тартрата, который плавится при 148- 150 С . Ц, = -27,2 (с = 1, вода).

Б. Из полученной согласно примеру ЗА тартратной соли аналогично описанному в примере 1Б выделяют (+)-основание. Почти с количественным выходом попучают целевое соедио нение, которое плавится при 93-95 С. ос = +95,6 (с=5, хлороформ).

П р и и е р 4. (-)-2-Хлор-12— (3-дглме тила ми н о-2-ме т илпр о пил) — 12 Н-диб енз î (d., g) (1, 3, 6) -диоксаз оцин.

А. Из оставшегося согласно примеру ЗА маточного раствора аналогично описанному в примере 1Б выделяют основание. К полученному сиропообразному остатку (21,5 r) добавляют раствор 9,3 r (0,063 моль) L-(+)винной кислоты в 85 см воды. Сначала получают раствор,. который перемешивают в течение нескольких часов.

Выпавшую в осадок тартратную соль отфильтровывают и промывают дважды путем суспендирования. в холодной воде. Пол чают 17,5 г (70%) (-;-"-хлор-12-(3-диметилагснно-2-метис.пропил) — 12Н-дибензо(с1,g)(1,3,6)—

-диоксазоцин-L-(+)-тартрата, который плавится при 109-114 С.

Ы I, = +41„2 (с = 1, вода), Б. Из полученной согласно примеру

4А тартратной соли аналогично описанному в примере 1Б выделяют (-)-основание. Получают целевое соединение, которое плавится при 9295 С

5 14701 (o4), =-95,4 (с = 5, хлороформ) .

Пример 5. А. (-) -2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)— 12Н-дибензо(д,g)(1,3,6)-диоксазоцин.

138,8 г (0,40 моль) (+)-2-хлор-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо(й,g)(1,3,6)-диоксазоцина растворяют в 1110 см изопропанола, и поддерживают температуру полученного раствора 32+! С. После определения концентрации раствор смешивают с 14,0 r (-)-энантиомерного основания. (-)-Энантиомерное основание плавится при 93-95 С. !5 (aJ = -95, О (с = 5, хлороформ) .

Смесь перемешивают при укаэанной температуре до тех пор, пока концентрация жидкой фазы не покажет уменьшение, которое соответствует 20

14,0 г целевого соединения. Кристаллы отфильтровывают и промывают о изопропанолом при 0 С. Таким образом получают 20 г целевого соединения,, которое плавится при 93-95 С. 25

j).

Б. (+) -2-Хлор — 12- (3-диметиламино)-2-метилпропил)-12Н-дибензо(й, g) (1, 3,6) -диоксазоцин.

К оставшемуся согласно примеру 30

5А маточному раствору добавляют количество рацемического 2-хлор-12†(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо(о,g)(1,3,6)-диоксазоцина, достаточное для достижения концентрации. Затем раствор снова термостатируют при 32+1 С и смешивают с

14,0 г (+)-энантиомерного основания. (+)-Энантиомерное основание плавится при 93-95 C. (<3 = 95,0 (с = 5, хлороформ).

Далее процесс ведут аналогично описанному в примере 4А..Получают

28,0 целевого соединения.. (о ) = +95,0 (с=5, хлороформ) . 4g

Указанный способ повторяют четырнадцать раз.

Г

После семнадцатого цикла разделе" ния получают 28, О г (-) -энантиомера, о который плавится при 92-95 С. (о = -94,7 (с = 5, хлороформ) .

После восемнадцатого цикла разделения получают 28,0 г (+)-энантиомера, который плавится при 92-95 С, (oL) = 94,5 (с = 5, хлороформ).

Пример 6. (+) — 2-Хлор-12- — (3-диметиламино-2-метилпропил) -12Н-диб еиз î (d, g ) (1, 3, 6) -диоксаз оцингидрохлорид.

87 е

31,0 r (0,09 моль) (-)-2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил-12Н-дибенэî(d,g)(1,3,6)-диоксазоцина растворяют в 300 см безводного эфиа ра и охлаждают до О . Смесь перемешивают с содержащим безврдную соляную кислоту эфиром вплоть до достижения рН 3. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают безводным эфиром и перекристаллизовывают из изопропанола. Таким образом получают 29,0 г (83,8Х) целевого соединения в форме белых кристаллов, которое плавится при 183-185 С (при разложении). (oL) = +53,5 (с = 3, О, 1 н. соляная кислота).

Вычислено, Ж: С 59,53; Н 6,31

С1 18,50; N 7,31; Cl 9,25.

С, Н q С 1 NqO (М = 383, 33) .

Найдено, Е: С 59,55; Н 6,26; С1

16 60; N 7,35; Cl 9 3t.

Пример 7. (-)-2-Хлор-12-(3-диметиламино)-2-метилпропил)— 12Н-дибензо(д,g)(1,3, 6)-диоксазоцин-гидрохлорид.

31,0 г (0,09 моль) (+)-2-хлор-12(3-диметиламино-2-метилпропил)—

-12Н-дибенэо(й,g)(1,3,6)-диоксазоцина обрабатывают аналогично описанному в примере 6. Таким образом получают 28,3 г (82,0X) целевого проо дукта, который плавится при 182-195 С (при разложении) . (о р = -53,3 (с=3, О, 1 н.соляная кислота).

Вычислено, 7: С 59,53; Н 6,31;

Cl 18, 50; N 7, 31,,С1 9, 25.

С, Н,Cl,И О (М = 383,33) .

Ня,йдено, И: С 59,80; Н 6,39;

Cl 18,59; N 7,35; С1 9,33.

Новце оптически активные 2-хлор-12-(3-,диметиламино-2-метилпропил)-, -12Н-дибензо(d,g)(1,3,6)-диоксазоцины обладают благоприятным терапевтичес-. ким (нейролептическое) действием, и они эффективны в особенности против болезни Паркинсона.

Известный рацемический 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо-(d,g)(1,3,6)-диоксазоцин обладает локально-анестезирующим действием и действием против болезни

Паркинсона. Так как рацемическое соединение имеет асимметрический атом углерода, то это соединение может быть в форме двух оптически активных изомеров. Эти диастереомеры еще никогда не разделялись. 1470107 нения.! Пероральное Терапевтический

ED -значение, индекс мг/кг

Пероральное

Соединение по примеру

I D.„-значение,, мг/кг

10,8

72,7

65,7

2 2

460

Рацемат

Составитель 3. Латыпова

Техред Л.Сердюкова КорректорС, Шекмар

Редактор А. Огар

Заказ 1368/50 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1 1 3 03 5, Москва „)1(.-3 5, Рауш(кая наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

Оптически активные энантиомеры обладают существенно более высокой активностью против болезни Паркинсона по сравнению с рацемическим сое5 динением. Это доказано следующими фармакологическими данными.

Острую пероральную токсичность и действие против болезни Паркинсона рацемического соединения, гидрохло- 10 рида (-)-изомера(соединение по приме" ру 6; соль имеет (+)-вращение)и гидрохлорида (+)-изомера (соединение по примеру 7 ; соль имеет (-)-вра- . цение) исследовали, основываясь на 15

Подавлении вызванного интраперито неапьным введением 20 мг/кг тремори на (1, 1 †(2-бутинилен)-дипирролидин) тремора (дрожания) . Исследуемые соединения вводили перорально мышам за 20

1 ч до обработки треморином, и возбужденный тремор. оценивали спустя

45 мин после введения тречорина. Полученные результаты приведены в таблице. 25

Иэ таблицы видно, что терапевти ческий индекс антипоцов в 6-7 раз выше, чем терапевтический индекс рацемического соединения. Однако в общем активность одного из антиподов 30 выше, активность другого антипода ниже, чем активность рацемического соеди2-Хлор — 1 2- (3- цике т ил а ми но - 235 метилпропил) — 12Н-.дибенз о (d д) (1, 3, 6)— диоксазоцин в оптичес:ки активной форме или в виде его фармацевтически прием-лемой соли может быть применен с обычными носителями „ 40

Лекарственные средства вводят предпочтительно путем пероральной или интраперитонеальной обработки.

Перорально вводят капсулы, таблетки, драже, суспензии, эмульсии или растворы, а стерильные растворы вводят путем инъекций интраперитонеально.

Суточная доза биологически активного вещества составляет для взрослых среднего возраста в общем О, 1—

1000 мг/кг, предпочтительно 1100 мг/кг.

Лекарственные средства особенно активны против болезни Паркинсона, вследствие нейролептической активности оптически активных диоксазоцинов их можно также применять в качестве транквилизатора.

Формула и зобрет ения

Способ получения оптически активного 2-хлор-12- (3-диметиламино-2-метилпропил) -12Н-дибензо(d,g)(1, 3, 6)— диоксазоцина или его гидрохлорида, отличающийся тем, что рацемический 2-хлор-12-(3-диметиламино-2-метилпропил)-12Н-дибензо(й,g) (1,3,6)-диоксазоцин подвергают разделению путем обработки L-(+)-винной кислотой с осаждением с любой последовательности L-(+)-тартрата (-)-энантиомера в водной среде, а

Ь-(+)-тартрата (Ф)-энантиомера — в среде дихлорметана с последующей обработкой Ь-(+)-тартрата каждого из энантиомеров неорганическим основанием .и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его гидрохлорида.