Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к способу получения тиокетеновых производных пиперидина формулы 1 chr<SP POS="POST">4</SP>-C(O)-C(M)-C(O)-NR<SP POS="POST">1</SP>-A при M-ΣR<SP POS="POST">3</SP>, где R - водород, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкенил, фенил или группа формулы В-У, где У-пиридил, фенил или фенил, имеющий один или 2 заместителя, выбранных из галогена, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкокси, нитро, амино и бензилоксикарбониламино

B-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> -алкилен

R<SP POS="POST">2</SP> и R<SP POS="POST">3</SP>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкил, каждый либо они вместе образуют группу формулы CH<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">2</SB>- или -CH=CH-

R<SB POS="POST">4</SB> - водород, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкокси карбонил

A-группа формулы -CH<SB POS="POST">2</SB>- или -CH(COOR<SP POS="POST">5</SP>)-, где R<SP POS="POST">5</SP>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают гепатозащитными свойствами. Получение целевых соединений ведут введением группы M в соответствующие производные пиперидина при взаимодествии их с сероуглеродом и соединением, выбранным из C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-галоидалкила, 1, 2-дигалоидэтана и 1, 2-дигалоидэтилена с выделением целевого продукта, или когда R<SP POS="POST">1</SP>-H, соединение 1 подвергают взаимодействию с соединением R<SP POS="POST">6</SP>-X, где X-галоген

R<SP POS="POST">6</SP>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>- алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкенил, фенил или группа формулы В-У, где В и У имеют указанные значения или восстанавливают соединение 1, где R<SP POS="POST">1</SP>- группа формулы В-У и У - нитрофенил, а В- указано выше, или удаляют бензилоксикарбонильную группу в соединении 1, когда R<SP POS="POST">1</SP>- группа формулы В-У, где У- бензилоксикарбониламинофенил, а В указано выше, и выделяют целевой продукт, или соединение 1, где R<SP POS="POST">1</SP> - группа В-У, где У- пиридил или аминофенил, обрабатывают кислотой и выделяют целевой продукт в виде кислотноаддитивной соли. 8 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТ ИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027319/23-04 (62) 3845678/23-04 (22) 22.04.86 (23) 14.01.85 (31) 8401010; 8409431 ° (32) 14.01.84, 11.04.84 (33) CB (46) 15.04.89.Бюл. Р 14 (71) Танабе Сейяку Ко, Лтд (ЛР) (72) Икуо Иидзима, Конти Хомма, Ютака Саита, Юзо Мацуока и Мамору

Мацумото (JP) (53) 547.821.2.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии.

М.: Химия, 1982, с. 360.

Bull Bor.. Chim. Fr, f968, 4477. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОКЕТЕНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТ.НО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ . (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения тиокетеновых произво ных пиперидина форм лы I

НР -С(0)-С(И)-С(О)-ЛП вЂ” при М - С

Ъ 1 Я где 1, - водород, С, -С„-алкил, С—

-С -алкенил, фенил или группа формулы В-Y где Y — - пиридил, фенил или фенил, имеющий один или 2 заместителя, выбранных из галогена, С,-С -алкил, С -С -алкокси, нитро, амино

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений, в частности к способу получения тиокетено„„Я0„„1473?10 А 5 (gg 4 С 07 D 211/53, 213/02//

С 07 D 295/06 А 61 К 31/445

2 и бензилоксикарбониламино, В -С<-С+-алкилен, R и R> -С -С+-алкил, каждый либо они вместе образуют группу формулы СН СН - или -CH=CH-, R -водород, С,-Сд-алкил или С, -С -алкоксикарбонил, А — группа формулы -CH— или -CH(COOR5)-, где R -С,-С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают гепатозащитными свойствами. Получение целевых соединений ведут введением группы М в соответствующие производные пиперидина при взаимодействии их с сероуглеродом и соединением выбранным из С -С+-галоидалкила, 1,2-дигалоидэтана и 1,2-дигалоидэтилена с выделением целевого продукта, или когда R -Н, соединение I подвергают взаимодействию с соединением К6Х, где Х вЂ” галоген; Кь—

С< -C àëêèë, С» -С -алкенил, фенил или группа формулы В-У, где В и у имеют указанные значения, или восстанавливают соединение I, где R — группа формулы В-Y u Y — нитрофенил, а В указано выне, или удаляют бензилоксикарбонильную группу в соединении I> когда R — группа формулы В-У, где

Y — - бензилоксикарбониламинофенил, а В указано вьппе и выделяют целевой продукт, или соединение I, где R группа В-Y, Y — пиридил или аминофенил, обрабатывают кислотой и выделяют целевой продукт в виде кислотноаддитивной соли. 8 табл, вых производных пиперидина общей фор JIbl

1473710

35 где К вЂ” водород, С -С, -алкил, С -С -алкенил, фенил или группа формулы В-У, где пиридил, фенил или фенил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, С -С -алкила, С,-С -алкокси, нитро, амино, бензилоксикарбониламино; В -С„-С -алкилен, R u R — - С -С -алкил каждый либо а 4

У они вместе образуют группу формулы †.CH -СН - или

-СН-...СНУ

К вЂ” водород, С, -С -алкил или

С -С -алкоксикарбонил, 1

А — группа формулы -СН - или —.СН (COORS) —, rí R — С, -Сф—

-алкил, обладающим гепатоз,ащитными свойствами или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа получения новых химических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Пример 1. 2,03 г 1-бензил-2,4-диоксипиперидина и 760 мг сероуглерода растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и в раствор добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1,1 r гидрата окиси калия в 3 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем в нее добавляют по каплям раствор 1,37 r

1,2 -дибромэтана в 2 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 60 С в течение 1 ч, Рео акционную смесь выпивают в воду и подвергают экстракционной обработке смесью бензола с этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензола с этилацетатом в соотношении 8:2 и перекристаллизовывают из этанола, в результате чеro в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов получают 1,08 r 1-бензил-3-(1,3-дитиолан-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т,пл. 148-150 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 соответствующие исходные материалы, а именно 1-бензил-2,4-диоксопиперидин, сероуглерод и метилйодид, подвергают обработке с получением соединения (I), в котором Ri — бензил; Rg — СНэ; Кз — СНЗ; Кд — Н; А — СН2.

Получают бледно-желтый маслоподобный продукт, выход 59, 3Х ИК-спектрограмма, Пример 3. 60Х-ную дисперсию

432 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 10 мл диметилсульфоксида и в эту суспензию по каплям добавляют раствор 1,0 г 1-бензил-2,4-диоксопиперидина и 0,33 мл сероуглерода в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем добавляют в нее по каплям раствор

0,42 мл цис-1,2-дихлорэтилена в 5 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в теь чение 1,5 ч, после чего при 50 С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной обработке бензолом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем удаляют из него растворитель. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта, в результате чего в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов получают 486 мл 1-бензил-3-(1-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина, с т.пл. 122-124 С.

Пример 4. А, Смесь 15 1 r

2,4-диоксопиперидина, 30 мл метилортоформиата и 3,0 г п-толуолсульфокислоты в 300,мл метанола кипятят в течение 1 ч обратным холодильником,IIocле выпаривания растворителя остаток растворяют в бензоле и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.

В раствор добавляют 9.0 r карбоната калия и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат перегоняют с целью удаления растворителя, Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с изопропиловым спиртом, в результате чего получают 12,3 г (выход 72,5%) 4-метокси-5,6-дигидро-2 (1Н)-пиридина в виде бесцветных призматических кристаллов с т,пл, 115117 С.

5 147

Б.447 г гидрида натрия в форме

60 -ной дисперсии в масле суспендируют в 10 мл N,N-диметилформамида и добавляют в суспензию по каплям раствор 1,29 r 4-метокси-5,6-дигидро-2(1H)-пиридина в 30 мл N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают с охлаждением льдом в течение

30 мин, после чего в нее по каплям добавляют 0,97 мл иодистого этила.

Эту смесь -перемешивают с охлаждением льдом с течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение еще

2,5 ч. Реакционную смесь выпивают в воду и подвергают экстракционной обработке хлороАормом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в

120 мл этанола и добавляют в раствор

60 мл 10 -ной соляной кислоты, а затем смеси дают постоять при 25 С в о течение 5 ч. После отгонки под пониженным давлением растворителя остаток растворяют в хлороАорме, промывают 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой с последующей сушкой. Растворитель отгоняют с получением 1,12 r (78 -ный выход) 1-этил-2,4-диоксопиперидина. ,- В. 1,06 r 1-этил-2,4-диоксопиперидина обрабатывают по способу, описанному в примере 3, и получают в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 1,10 г 1-этил-3-(1,3-дитиол-2-илиден) -2,4-диоксопиперидина с т.пл. 114,5-117 С.

Пример ы 5-12. А. Аналогично изложенному в примере 4 Б соответствующие исходные материалы обрабатыва1от с получением промежуточных соединений. Все полученные таким образом соединения представляют собой сырые продукты, которые, однако, могут быть использованы как таковые, т.е. без предварительной очистки, при осуществлении последующей стадии, Б. Аналогично вышеизложенному в примере 3 каждое из соединений, полученных по пункту 1, обрабатывают с получением соединений (1-j), как это показано в табл. 1.

Пример 13 ° А. 121 г фенетиламина растворяют в 500 мл метанола и в раствор.по каплям добавляют при комнатной температуре 86 r метилакрилата. Смесь. перемешивают в течение

4 ч, а затем перегоняют для удале37 10

6 ния растворителя, получая 157,8 r (76 -ный выход) N-фенетил-бета-аланинметилового эфира с т.кип. 124-127 C/

1,2 мм рт.ст.

Б. 80,2 г N-фенетил-бета-аланинметилового эфира растворяют в 150 мл метанола и в раствор по каплям с одновременным охлаждением льдом добавляют 32 мл дикетена. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего перегоняют для удаления растворителя.

Остаток растворяют в 100 мл метанола и приготовленный раствор по каплям добавляют в раствор метоксида натрия, приготовленный с использованием 9,8 r металлического натрия и 150 мл метанола, после чего смесь перемешива20.ют при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют и в остаток добавляют смесь воды со льдом. Смесь подвергают экстракционной обработке

25 этилацетатом, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой, а затем вновь подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, су-.

З0 шат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 95,3 г (95 -ный выход)

1-фенетил-З-ацетил-2,4-диоксопипериди35 на.

В. 5,0 r 1-фенетил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина и 30 мл 10Х-ной соляной кислоты добавляют в 50 мл этанола и смесь кипятят с обратным

40 холодильником в течение 6 ч. После отгонки растворителя остаток растворяют в хлороформе и раствор промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем отгоняют для уда45 ления растворителя, в результате чего в виде маслоподобного продукта .получают 3,62 г (выход 86,4 ) 1-фенетил-2,4-диоксопиперидина.

Г. 1-фенетил-2,4-диоксопиперидин, полученный по пункту В, обрабатывают

50 аналогично вышеизложенному в примере 3, в результате чего получают соединение (I-J), (где R,-фенетил), которое представляет собой бледножелтые иглоподобные кристаллы с т.

55 пл. 147-148 С (после перекристаллио зации из изопропилового спирта), ИК-спектрограмма .1 „„,"„. ° 1535, 1625 си .

1473710

Пример 14. Способом, описанным в примере 3, обрабатывают 2,4-диоксопиперидин (200 мг). Получают в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 284 мг (75 -ный выход) 3-(1,35

-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 277-279 С, Пример 15. 60 -ную дисперсию

226 мг гидрида натрия в масле суспен- 10 дируют в 10 мл N,N-диметилформамида и в эту суспензию по каплям добавляют раствор 1,0 г 3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина,(который готовят по примеру 14) в 100 мл

N,N-диметилформамида при одновремено ном охлаждении до 0-5 С. Смесь далее перемешивают в течение 10 мин при той же температуре, после чего в нее по каплям добавляют 861 мг иодистого метила и конечную смесь вновь о перемешивают при 0-2 С в течение

1,5 ч. После отгонки растворителя под пониженным давлением остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси н-гексана с этилацетатом в соотношении

1:1 и перекристаллизовывают с поиучением в виде бледно-желтых иглоподоб30 ных кристаллов 634 мг (выход,.59,5 .)

3-(1 З-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксоt о пиперидина с т.пл. 148,5-153 С.

Пример ы 16 и 17. Проводят реакцию 3-(1,3 дитиол-2-илиден)4 диоксопиперидина, полученного согласно изложенному в примере 14, с соответствующим исходным материалом аналогично изложенному в примере 15, в результате чего получают соединения (1-j) как это показано в табл.2.

Пример 18. 60 -ную дисперсию

47 мг гидрида натрия в масле суспендируют в 2 мл N,N -диметилформамида и в эту суспензию по каплям до45 бавляют раствор 200 мг 3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина в

16 мл N,N-диметилформамида, Эту смесь перемешивают в течение 10 мин, после чеro в нее добавляют 0,12 мл бензилбромида, а затем смесь подвергают дальнейшему перемешиванию в течение

1 ч. После завершения реакции реакционную смесь перегоняют для удаления растворителя под пониженным давлени-, 55 ем, а остаток растворяют в хлороформе, Хлороформовый раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и затем отгоняют растворитель, Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта с получением в ниде бледно-желтых иглоподобных кристаллов 176 мг (62 -ный выход) 1-бензил-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл.122124 С.

Пример 19. А. 10,8 1 r 3-пиридилметиламина растворяют в 50 мл метанола и в раствор по каплям добавляют 8, 60 г метилакрилата при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, перегоняют для удаления растворителя, а затем остаток перегоняют под пониженным давлением с получением 16,02 г (выход 82,5 .) метил-3-(3-пиридилметиламино)-пропионата с т.кип.119-120 С/0,4 мм рт.ст.

Б. CMecb 28,72 г метил-3-(3-пиридилметиламино)-пропионата с 22 мл триэтиламина и 240 мл хлористого меO тилена охлаждают до 5-10 С и добавляют в нее по каплям раствор 23,38 г этоксикарбонилацетилхлорида в 60 мл хлористого метилена, перемешивают при комнатной. температуре в течение

1 ч,затем фильтруют для удаления осадка (триэтиламингидрохлорид), Фильтрат промывают водой, сушат и затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя этилацетата, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 35,22 r (выход 77,3 ) этил-(И-(3-пиридилметил)-И-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)-ацетата.

В. 0,77 r натрия растворяют в

30 мл метанола и в этот раствор доо бавляют по каплям при 3-8 С раствор

10,O er этил- (N- (3-пиридилметил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)-ацетата в 170 мл бензола. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Далее смесь перегоняют для выделения растворителя и остаток растворяют в воде. Водный раствор подвергают экстракционной обработке бензолом и водный слой нейтрализуют 10 -ной соляной кислотой, после чего вновь подвергают экстракционной обработке хлороформом. Экстракт сушат и перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают

1473710

8, 50 г (количественный выход) метил-1-(3-пиридилметил) -2, 4-диоксопиперидин-3-карбоксилата.

Г. Смесь 8,50 г метил-t-(3-пиридил- метил)-2,4-диоксопиперидин-3-карбо- Г ксилата, 100 мл ацетонитрила и 1,4мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь перегоняют для удаления растворителя, в ре- 10 зультате чего получают 6,66 г (количественный выход) кристаллического

1-(3-пиридилметил)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 55-60 С.

Д. 2,01 г 1-(3-пиридилметил)-2,4- 15

-диоксопиперидина обрабатывают аналогично вышеизложенному в примере- 1В, в результате чего в виде желтых пластинчатых кристаллов получают 1,50 г (выход 50, 1X) 1-(3-пиридилметил) †.3- 20

-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина, т.пл. 131,5-133 С.

Соединение, полученное выше, обрабатывают соляной кислотой, простым эфиром и получают соответствующий 25 гидрохлорид в виде бледно-желтых о игольчатых кристаллов, т. пл. 243,5 С (разлож,, перекристаллизованный из метанола) .

Пример 20 А. 93 г анилина 30 растворяют в 500 мл этанола и в этот раствор по каплям с охлаждением льдом добавляют 100 r этилацетата. Смесь о перемешивают при 50 С в течение 3 ч, а .затем кипятят с обратным холодиль- 35 ником в течение 8 ч. Далее смесь перегоняют для удаления из нее растворителя. Остаток перегоняют под пониженным давлением, в результате чего получают 26 6 г N-фенил-бета-алании- 40

У о этилового эфира с т,кип. 119-120 С/

2 мм рт.ст. жидкость

ИК-спектрограмма (1,см ): макс.

1725.

Б. 24,45 r N-фенил-бета-аланинэтилового эфира растворяют в 60 мл бензола, после чего в раствор добавляо ют по каплям при 70 С 12 мл дикетена.

Смесь кипятят с обратным хслодильником в течение ночи, Далее смесь перегоняют для удаления растворителя, в результате чего получают 37,23 г сырого N-фенил-N-метоксикарбонил55 метилкарбонил-бета-аланинэтилового эфира. Указанный сырой продукт растворяют в 70 мл метанола и смесь добавляют по каплям в раствор метоксида натрия (приготовленный с использованием 3,90 r натрия) в 70 мл метао ноля при 50 С, Смесь перемешивают при о

50 С в течение 2 ч и перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в воде и водный раствор подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 10Х-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве растворителя смеси этилацетата с н-гексаном в соотношении 1:2, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 23,87 r (выход 81,6X) 1-фенил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина.

В. 2,0 г 1-фенил-3-ацетил-2,4-диоксопиперидина растворяют в 60 мл этанола и в этот раствор добавляют

30 мл 10Х-,Hîé соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Далее эту смесь перегоняют для удаления растворителя, а полученный остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, получая 1,12 г сырого 1-фенил-2,4-диоксопиперидина.

1, 12 г указанного сырого соединения обрабатывают по способу, описанному в примере 3, и после чего перекристаллизовывают из смеси этилацетата с н-гексаном, получая в результате в виде желтых иглоподобных кристаллов 354 мг 1-фенил-3(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 150,5-152 С.

Пример 21. А. Смесь 1,51 г п-нитробензальдегида, 1,40 г гидрохлорида бета-аланинметилового эфира, 1,6 мл триэтиламина и 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. Эту смесь охлаждают льдом и добавляют в нее

807 мг боргидрида натрия. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин, Смесь подкисляют 107-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 107-ной гидроокисью натрия

1473710

12 и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют в этот раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире., Осадок собирают, ерекристаллизовывают из метанола с 10 получением в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов 1,95 г (выход

71, 1 ) И-(п-нитробензил)-бета-аланинметилового эфира, гидрохлорида с т,пл. 219,5-220 С (с разложением). 15

Б. 32,66 г N-(и-нитробензил)-бета-аланинметилового эфира, гидрохлорида и 38 мл триэтиламина растворяют в 200 мл хлористого метилена и в этот раствор в условиях охлаждения 20 льдом по каплям добавляют раствор

20,0 г этоксикарбонилхлорида в 100 мл хлористого этилена, Смесь перемешивают при той же температуре в течение

1 ч, после чего эту смесь фильтруют 25 для удаления осадка (триэтиламиногидрохлорида). Фильтрат промывают

2%-ной соляной кислотой, 2 -ным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, а затем перегоняют для удаления 30 растворителя, в результате чего в виде желтого маслоподобного продукта получают 40,4 r (выход 96,4 ) этил-IN-(п-нитробензил)-И+етоксикарбо" нилэтил)-карбамоил)-ацетата.

ИК-спектрограмма (, см ): жидкость макс.

1735, 1650.

В. 690 мг натрия растворяют в 40

25 мл этанола, после чего в раствор по каплям добавляют раствор 10,0 r этил-fN -(и-нитробензил)-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)-ацетата в

160 мл бензола при комнатной темпера- 45 туре, Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 ч, Эту смесь выливают в воду. Водный слой отделяют, нейтрализуют 10 -ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом.Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя, в результате. чего в виде желтого маслоподобного продукта получают.

8,03 г (выход 88,4 ) этил-1-(п-нитробензил)-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата. жидкость

*ИК-спектрограмма (1,см ): макс.

1720, 1645.

Этил- 1-(п-нитробензил)-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата обрабатывают аналогично вышеизложенному в примере 19 Г, в результате чего в виде сырого продукта получают 608 мг (количественный выход) 1-(п-нитробензил)-2 4-диоксопиперидина, 1

Иасс-спектрограмма fm/eJ: 243 (М ) .

562 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично вышеизложенному в примере 3, в результате чего в виде желтых иглоподобных кристаллов получают 446 мг (выход

56,9 ) 1 †(п-нитробензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл. 192-193 C (после перекрисо таллиэации из этилацетата), вазелиновое. масло

ИК с пек тро гр амма ( макс см ): 1620, 1580.

Пример ы 22-26. Из соответствующих исходных соединений способом, описанным в примере 21, получают соединения, свойства которых приведены в табл.3.

Пример 27. 100 мг 1-(и-нитробензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина растворяют в 20 мл этанола и .в этот раствор добавляют

100 мл 10%-ного палладия на угле.

Смесь подвергают каталитическому восстановлению под атмосферным давлением. Далее эту смесь фильтруют для удаления катализатора. Фильтрат перегоняют для удаления растворителя, в результате чего в виде кристаллов получают 92 мг (количественный выход) 1-(п-аминобензил)-3-(1„3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т ° пл. 156,5-158,5 С (после перекристаллизации из этанола).

Гидрохлорид; бледно-желтые иглоо подобные кристаллы, т. пл. 212 С (с разложением, после перекристаллиэации из смеси метанола с диэтиловым эфиром).

Пример 28 A. 1,01 r этил-(М-(п-нитробензил)-11-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)-ацетата,полученного по примеру 21 Б, 10 мл .этанола и

150 мг 10 .-ного палладия на угле обрабатывают аналогично изложенному в примере 27, в ре13

14 зультате чего в виде бледно-желтого маслоподобного продукта получают

810 мг (выход 87,5 ) этил (N-(и-аминобензил)-П-метоксикарбонилэтил)5

-карбамоил) ацетата, Б. Раствор 539 мг бензилоксикарбонилхлорида в 1,5 мл бензола по каплям добавляют в смесь 810 мг этил-(. :-(п-аминобензил)-N-(ìåòîêñèêàðáo- 10 нилэтил)-карбамоил)-ацетата с 595 мг карбоната калия, 10 мл бензола и о, 10 мл воды при 8 С с одновременным перемешиванием. Далее смесь перемешивают при той же температуре в тече- 15 ние 30 мин, затем ее подвергают экстракционной обработке этилацетатом и экстракт промывают водой, сушат, а затем перегоняют для удаления растворителя. Остаток очищают в хроматогра- 20 фической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента этил- ацетата с бензолом в соотношении 3:7, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 1,08 r (выход 94,2 ) этил-(N(п-(M-бензоилоксикарбониламино)-бензил)-е-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил —

-ацетата.

В. Раствор 967 мг этил- N -(п-(N- 30

-бензилоксикарбониламино)-бензил)—

-N-(метоксикарбонилэтил)-карбамоил)—

-ацетата в 15 мл бензола при комнатной температуре добавляют по каплям в раствор этоксида натрия, приготовленный с использованием 60 мг натрия и 2 мл этанола, Приготовленную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, Далее ее выливают в воду, Водный слой нейтра- 40 лизуют 10 .-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат, а затем перегоняют для удале- 45 ния растворителя, в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 841 мг (выход 93,5 ) этил-1-(п-(N-бензилоксикарбониламиНо) -бензил) -2 4-диоксопинеридин-3У

-карбоксилата.

Г. 823 мг этил-1-(и-(N-бензилоксикарбониламино)-бензил)-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилата обрабатывают

55 аналогично примеру 19 Г, в результате чего в виде сырого продукта получают

693 мг 1-(и-(N-бензилоксикарбониламино)-бензил)-2,4-диоксопиперидина.

Масс-спектрограмма (m/eJ:352.

660 мг полученного таким образом продукта обрабатывают аналогично изложенному в примере 3, в результате чего в виде бледно-желтых пластинчатых кристаллов получают 518 мг (выход

62,0 ) 1-(,r-(N-бензилоксикарбонил» амино)-бензил -3-(i 3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидина с т.пл.175176,5 С (после перекристаллизации из этилацетата).

II р и м е р 29. 100 мг 1-(п-N(N-бензилкарбамоиламино)-бензил) -3-(1р3-дитиол-2-илиден)-2р4-диоксопиперидина растворяют в 2 мл уксусной кислоты и в этот раствор добавляют

0,5 мл 25 -ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем при а

40-50 С в течение i ч. После охлаждения смеси в нее добавляют диэтиловый эфир. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром, в результате чего в виде бледно-желтых иглоподобных кристаллов получают 70 мг (выход

79,3 ) 1-(п-аминобензил)-3-(1,3-дитиол-2-илиден)-2,4-диоксопиперидин гидробромида с т.пл. 210-214 С (с разложением).

Фармакологические испытания.

Эксперимент 1. Защита от острого гепатитного повреждения, вызываемого действием четыреххлористого углерода.

Методика. Испытываемые соединения суспендируют в 0,5 -ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и суспензию (с содержанием испытываемого соединения

100 мг/10 мл/кг) через рот вводят самцам мышей разновидности dd y ( (возраст 5-6 недель, масса 25-30 r, состав каждой группы: 3 особи), после чего животным не дают корма. По истечении 3 ч животным через рот вводят раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле в дозировке по 50 мкл/5 мл оливкового масла.

По истечении 3 ч через рот животным вводят испытываемое соединение в той же дозировке, что указана выше.

Массу животных измеряют по истечении

24 ч после введения четыреххлористого углерода, после чего животных убивают. Сразу же после этого у них удаляют печень, взвешивают ее и под1473710 !

1 5. вергают макроскопическому исследованию. Что касается животных контрольной группы, то вместо суспензии испытываемого соединения и раствора четыреххлористого углерода им вводят 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы и оливковое масло (перорально). Кроме того, используют контрольную группу животных, которым вво- 10 дят раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы.

Терапевтическое действие испытываемых соединений на эффект повреж- 15 дения печени оценивают как степень подавления в процентах относительного увеличения веса печени, рассчитанного с помощью нижеследующего уравнения и основанного на макроскопи- (20 ческом исследовании печени (термин относительный вес печени обозначает вес (в граммах) печени/100 r живого веса животного).

Подавление в процентах увеличения 25 относительного веса печени:

Средний относитель- Средний отноный вес печени в сительный вес группе животных, печени у живот- 30 получивших испыты- ных нормальной ваемое соединение контрольной группы х100

Средний относитель- Средний относи35 ный вес печени у тельный вес пеживотных контроль- чеци у животных ной группы, полу- нормальной контчивших четыреххло- рольной группы ристый углерод 40

Критерии оценки действия соединений приведены в табл.4.

Результаты эксперимента приведены в табл.5 и 6.

Эксперимент 2, Действие против 45 острого гепатитного повреждения, вызванного четыреххлористым углеродом.

Методика. Раствор четыреххлористого углерода в оливковом масле подкожно вводят самцам крыс разновидности

SD/(âoçðàñò 6 недель, масса 170210 r, состав группы: 5 особей) в дозировке 1 мл/кг (четыреххлористый углерод: 5 мг/кг) по одному разу в течение 4 дней подряд, В то же время через рот животным вводят суспензию испытываемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы по одному разу в течение четырех дней (испытываемое соединение: 100 мг/

10 мг/кг). Спустя 24 ч после последнего введения в организм суспензии испытываемого соединения из нижней полой вены животных собирают кровь, Непосредственно после этого удаляют печень. Из крови выделяют плазму и определяют активность ГПТ и Г7(Т в плазме. Определяют также содержание триглицерида (ТГ) в печени. )Кивотным нормальной контрольной группы вместо раствора четыреххлористого углерода и суспензии испытываемого соединения дают оливковое масло, 0,5%-ный раствор карбоксиметилцеллю— лозы. Кроме того, животным контрольной группы с четыреххлористым углеродом дают раствор четыреххлористого углерода и 0,5%-ный раствор карбоксимет илцеллюлозы.

Результаты этих испытаний приведены в табл.7, Свойства приведены в табл,8.

Формула изобретения

Способ получения тиокетеновых производных пиперидина общей формулы I R3 12

Л-М О

Rl где R — водород, С<-С1о-алкил, С -С,1-алкенил, фенил или группа общей формулы -В-У, где Y — пиридил, фенил или фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из галогена, С1-С4-алкил, С,-С4-алкокси, нитро, амино и бензилоксикарбониламино,  — С -С -алкилен.

Ф 7

R и

R — С -С4-алкил каждый либо вместе образуют группу формулы -СН СН вЂ” или -CH-CHR4, — водород, С1-С, -алкил или

С -С4-алкоксикарбонил, А — группа формулы -СН вЂ” или

-СН(СООТГ )-, где Р - С -Сд-лк ил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что,соединение общей формулы II о.

R(1473710

17

Таблица 1

Ы о !

R1 (1 J) 1 г Ri

Пример

Свойства

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы о с т.пл. 102-104 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 88-89,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-.гексаном)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 86-87,5 С (после перекристаллизации иэ смеси этилацетата с н-гексаном)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 93,5-94,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 133-134,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном) н-Бутил н-Гексил н-Октил н-Децил

4-Метил бензил

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы о с т.пл. 137-138 С (после перекристаллиэации из изопропилового спирта) 3,4-Дихлорбензил

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 175-176,5 С (после перекристаллизации из этилацетата) 3,4-Диметоксибенэил

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы о с т.пл. 195-196,5 С (после перекристаллизации из смеси.этилацетата с н-гексаном где R,R4 и А и еют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с сероуглеродом и соединением, выбранным из

С,-С -галоидалкила, 1,2-дигалоидэтана и 1,2-дигалоидэтилена, и целевой продукт выделяют, или когда R водород, соединения общей формулы I подвергают взаимодействию с соедине- 1О нием общей формулы Еа-Х, где Х вЂ” галоген; R<- С,-С„;алкил, С,-С -алкэнил, фенил или группа общей формулыВ-Y где В и Y имеют указанные значения, или восстанавливают соедине- 15 ние формулы Е» . де R, — группа формулы  — Y, где Y — нитрофенил, а В имеет указанные значения, или удаляют бенэилоксикарбонильную группу в соединении общей формулы I, когда 20

R — группа формулы В -Y, где Y— бензилоксикарбониламинофенил, В имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт или соединение формулы I; где R) — группа В-У, где Y пиридил или аминофенил, обрабатывают кислотой и выделяют целевой продукт в виде кислотно-аддитивной соли.

Приоритет по признакам:

14.01.84 при R,--Н,С<-С, -алкил,С -С -алкенил В -С -С -алкилен Y -фе4

» нил, содержащий один или два заместителя, выбранные из галогена, С, -С -алкила, С q-С -алкокси; В и R -СН=СН-, -CH -СН - или каждый из них

С -С -алкил R — Н А — -СН—

» ф»

11.04.84 при Rq- алкоксикарбонил.

I 47371 0

19.

Таблица 2

Свойства

Пример

4-Хлор бек з ил

4-Иетоксибензил.17

Таблица 3

Свойства

Пример — CH2 СООС2Н5

-СН

24 -CH

-сн сн -сн

-сн

-CIiС00С Н, Желтое масло (R, / К+ ) А (25 СН2 y / "СООСЯ3

26 -СН Z X -СООС2Н5

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл. 143-149 С (после перекристаллизации из этанола)

Бледно-желтые иглоподобные кристаллы с т.пл . 160-162 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата с изопропиловым эфиром) Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллизов. из н-гексанаэтилацетата) т. пл. 127-129 - С снсе, йК „(см ): 1730, 1630, 1595

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (пекристаллиз. из н-гексана-этилацетата) т,пл. 168-170 С

ИК "„ (см ): 1625, 1585

Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллиз. из н-гексана-этилацетата) т пл 139 5-141 C

4 мо„.î (см ): 1625, 1590 Бледно-желтые игольчатые кристаллы (перекристаллиз. из н-гексана-этилацетата)

Свободное основание:

ИИ,„„(см ): 1740, 1620 кую Л

Гидрохлорид: желтые игольчатые кристаллы т.пл.204205,5 С (перекристаллиз. из метанола) ИК1 (см ): 1735, 1630, 1600. макс.

1473710

Таблица 4

Макроскопическое исследование печени от -20 до 207 < -207.

v20X

П р и м е ч а н и я: АА означают заметную эффективность А,В и С эффективность, а Д вЂ” отсутствие эффективности.

Т а блица 5

5

44,0

73,4

100,0

58,2

СН си. и-С H

4 9

Il-с и

6 ° 3

СН, =СИСН -СН и

1!

11

II

N

N

Il

II

61,6

3и8

80,0

62,0

100,0

91,9

87,0

64,3

N Почти то же, что и у жи; вотных нормальноч контрольной группы

1 Признак улучшения относительно животных контрольной группы с четыреххлористым углеродом

П Тот же цвет или внешний вид, что и у животных контрольной группы с четыреххлористым углеродом

СН2СНг

СН— г

Qzx

Подавление увеличения относительного веса печени, Е

1473710

Продолжение табл 5 б 7

5 сн,—

100,0

СН—

Э сн снN

54,1

СН СН вЂ” -"ф 2

С НдООС С Н ООССН 63,4

26

АА

-СН вЂ” 53,9

96,1

64,2

Таблица 6

Ж подавления Иакроскомическое исследование

Соединение по примеру

Оценка

-СН, Б. К

-СН, -СН,СН

37,1

58,5

iT

Таблица 7

Показатель

Группа животных с испытываемым соединением+

Соединение Ф 6

22,0>1,6

110,2+26,2

18,6+7,4

203,8+34,2

36,0 4,1

69,04-3,4

6,4+0,7

59,8+5,0

7,3+0,5

Ф

Испытываемое соединение Р 6 — то же соединение, что и в эксперименте 1

ГПТ вЂ” глутаминпировиноградная трансаминаэа; ПЦТ вЂ” глутаминощавелевоуксусная трансминаза гг СН— ор сн;

27 и 29 Н2Х СН2 сно си си,о

ГПТ ед.К

ГШТ ед.К

ТГ, мг/г

Контрольная группа Нормальная контживотных с четырех- рольная группа жихлористым углеродом вотных

1473710

25

Таблица ° 8

I 1

Оценка

Ж подавления

Соединения сравнения

Макроскопическое исследование

-7,5

23

-28,3

11,0

7,!

-36,4

1н -Q

j сн

-55, 1

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 3115 Тираж 352. Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина,101 С 3

SCV3

O 0 3 зсн

$0

О- ) P

Н

oj Р !

Составитель Н.Банникова

Te>ð<À Л.Сердюкова Корректор Л.Пилипенко

Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей Способ получения тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к одноосновным моноаминокислотам, в частности к получению меченных тритием тетраметил-4-окси(амино)пиперидинов или аминододекановой кислоты

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к олигомерам на основе эпоксидных смол и производных пространственно-затрудненных аминов, которые могут быть использованы в промышленности полимерных материалов в качестве светостабилизирующей добавки к термостабилизатору полипропилена на основе фенольных антиоксидантов
Наверх