Способ получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров
ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ , В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-СУЛЬФО-2-ОКСОАЗЕТИДИНОНА ФОРМУЛЫ 1 (O)C-CR<SB POS="POST">1</SB>-CR<SB POS="POST">2</SB>-N-SO<SB POS="POST">3</SB>-N, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB>-СЛОЖНОЭФИРНАЯ КАРБОКСИАМИНОГРУППА, ИЛИ ГРУППА ФОРМУЛЫ 2 N=C(NH<SB POS="POST">2</SB>)-S-CH-C-C (N-OR<SB POS="POST">3</SB>)=CONH-, ГДЕ R<SB POS="POST">3</SB>-НИЗШИЙ АЛКИЛ ИЛИ ГРУППА ФОРМУЛЫ -C(R<SP POS="POST">1</SP>)<SB POS="POST">2</SB>-COOR<SP POS="POST">11</SP>, ГДЕ R<SP POS="POST">111</SP>-ВОДОРОД ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ, R-H ИЛИ СЛОЖНО-ЭФИРНЫЙ ОСТАТОК, ИЛИ ГРУППА ФОРМУЛЫ: @ , ГДЕ R<SB POS="POST">2</SB>-COR<SB POS="POST">4</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">4</SB>-КАРБАМОИЛГИДРАЗИНО-, НИЗШИЙ АЛКОКСИКАРБОНИЛГИДРАЗИНО-, КАРБАМОИЛ (C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)-АЛКИЛАМИНО-, НИЗШИЙ АЛКИЛАМИНО-, АМИНО- ИЛИ ГИДРОКСИГРУППЫ, -CH<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">5</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">5</SB>-КАРБАМОИЛАМИНО, (N-СУЛЬФОКАРБАМОИЛ)АМИНО-, КАРБАМОИЛ, ПИРИДИНО-, НИЗШИЙ АЛКОКСИ-, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФИНИЛ-, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФОНИЛ-, 1-НИЗШИЙ АЛКОКСИИМИНО- НИЗШИЙ АЛКИЛКАРБОНИЛ ИЛИ ФОРМИЛАМИНОГРУППЫ, -CH<SB POS="POST">2</SB>-OSO<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, -CH<SB POS="POST">2</SB>OCOCH<SB POS="POST">2</SB>CI ИЛИ -CH<SB POS="POST">2</SB>OH, -CH<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">6</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">6</SB>-НИЗШИЙ АЛКОКСИКАРБОНИЛ ИЛИ АЦЕТОКСИГРУППА, -CH<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, - CH<SB POS="POST">2</SB>OCONHSO<SB POS="POST">3</SB>H, - ГАЛОИДАЛКИЛКАРБОНИЛКАРБАМОИЛОКСИМЕТИЛ, -1-АЦЕТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-4-ИЛ, 3,5-ДИМЕТИЛАЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ, -CH<SB POS="POST">2</SB>OCONH<SB POS="POST">2</SB> ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО А) КОГДА R<SB POS="POST">1</SB>-ГРУППА ФОРМУЛЫ 2, ГДЕ R<SB POS="POST">3</SB> - НИЗШИЙ АЛКИЛ R<SB POS="POST">2</SB>-ГРУППА ФОРМУЛЫ COR<SB POS="POST">4</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">4</SB> ОПРЕДЕЛЕН ВЫШЕ R<SB POS="POST">2</SB>-ГРУППА ФОРМУЛЫ -CH<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">5</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">5</SB> ОПРЕДЕЛЕН ВЫШЕ, ИЛИ R<SB POS="POST">2</SB>-ГРУППА ФОРМУЛ -CH<SB POS="POST">2</SB>OCONHSO<SB POS="POST">3</SB>H, ИЛИ ГАЛОИДАЛКИЛКАРБОНИЛКАРБАМОИЛКОСИМЕТИЛ, -1-АЦЕТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-4-ИЛ, 3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ Б) КОГДА R<SB POS="POST">1</SB>-СЛОЖНО-ЭФИРНАЯ КАРБОКСИАМИНО ГРУППА, R<SB POS="POST">2</SB> ГРУППА ФОРМУЛЫ -COR<SB POS="POST">4</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">4</SB> НЕ ЯВЛЯЕТСЯ НИЗШЕЙ АЛКИЛАМИНОГРУППОЙ, АМИНО ИЛИ ГИДРОКСИЛЬНОЙ ГРУППОЙ, ИЛИ R<SB POS="POST">2</SB>-ГРУППА ФОРМУЛЫ: -CH<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">5</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">5</SB> УКАЗАНО ВЫШЕ, ИЛИ R<SB POS="POST">2</SB>=-CH<SB POS="POST">2</SB>OSO<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB> В) КОГДА R<SB POS="POST">1</SB>-ГРУППА ФОРМУЛЫ 2, ГДЕ R<SB POS="POST">3</SB>=-CH<SB POS="POST">2</SB>COOR", ГДЕ R" УКАЗАНО ВЫШЕ R<SB POS="POST">2</SB>=-COR<SB POS="POST">4</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">4</SB> - ГРУППА -NH<SB POS="POST">2</SB> ИЛИ -OH ИЛИ, R<SB POS="POST">2</SB> - ГРУППА -CH<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">5</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">5</SB> УКАЗАНО ВЫШЕ, ИЛИ R<SB POS="POST">2</SB> ГРУППА: -CH<SB POS="POST">2</SB>OCONHSO<SB POS="POST">3</SB>H ИЛИ ГАЛОИДАЛКИЛКАРБОНИЛКАРБАМОИЛОКСИМЕТИЛ, -1-АЦЕТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-4-ИЛ ИЛИ -3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ Г) КОГДА R<SB POS="POST">1</SB> - ГРУППА ФОРМУЛЫ 2, ГДЕ R<SB POS="POST">3</SB> - ГРУППА ФОРМУЛЫ -C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-COOR", ГДЕ R" УКАЗАНО ВЫШЕ, R<SB POS="POST">2</SB> - ГРУППА ФОРМУЛЫ -COR<SB POS="POST">4</SB>, ГДЕ R<SB POS="POST">4</SB> НЕ ЯВЛЯЕТСЯ НИЗШЕЙ АЛКИЛАМИНОГРУППОЙ ИЛИ - NH<SB POS="POST">2</SB> ИЛИ R<SB POS="POST">2</SB> ПРИНИМАЕТ ВСЕ ЗНАЧЕНИЯ, ПРИВЕДЕННЫЕ ВЫШЕ, КРОМЕ ГРУППЫ -CH<SB POS="POST">2</SB>OCONH<SB POS="POST">2</SB> ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНЫМИ СВОЙСТВАМИ. ЦЕЛЬ - РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ УКАЗАННЫМИ СВОЙСТВАМИ. ПО
00103 СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
151) С 07 D 205/08!
/ !
/ (ONH- (:H-(O Н0 ОН ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ГК) ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧНРЬ1ТИЯМ flPH ГКНТ СССР (21 ) 3590552/23-04 (22) 28.04.83 (31) 73728/82; 93463/82 (32) 30.04. 82; 31. 05. 82 (33) JP (46) 15. 05. 89. Бюл. Н - 18 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (ЛР) (72) Чойи Кичимото, Тайсуке Иатсуо . и Мисихико Осиаи (JP) (53) 547.718.07(088.8) (56) Патент СССР N- 667139, кл. С 07 D 501/06, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1П ОИЗВОЛН1Е 1- . -СУЛЬФО-2-ОКСОАЗЕТИДИНОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ., ИЛИ СЛОЖН11Х ЭФИРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к полученыо производных 1 ñóëüôî-2-оксоазетидинона формулы 1 (0)C -. СК - СР - N - $0 И, где К,— сложно эфирная карбоксиаминогруппа, 2 Ь С(1П.) S СН -С (К-ОК)= = CONH- где R — низший алкил или группа формулы — C(R ) -СООК, где R Водород нли низший алкил v R Н или сложно-эфирный остаток, или группа формулы где R — COR4, где R4 — карбамоилгидразино,", низший алкоксикарбонипгицразинЬ-, карбамоил (С,-С4)-алкиламино-, низший алкипамино-, амино- ипи гидро„„Я0„„1480763 А 3 ксигруппы, -СН -Rq, где Rg — карбамоипамино, (N-сульфокарбамоил) амино-, карбамоил, пиридино-, низший алкокси-, низший алкилсульфинил-, низший .алкнлсульфонип» 1-низший aJIKOKcHHMH но-: низший алкипкарбонил или формипаминогруппы, СНР$0 СН, -CHz0COCH Ñ1 или -СН ОН, -СН СН R, где R — низший алкоксикарбонил или ацетоксигруппа, -СН СН СНэ-, СН ОСОНН$0зН, гало-. идалкипк арбо нилкарбамокпоксиме тип, I -аце тип-3, 5-диметкппиразол-4-кп, 3, 5-диметилазоксазол-4-ил, -СН OCONF при условии, что а) когда. R — группа формулы 2» где R — низший алкил, Rz — группа формулы COR4, где К4 on- I реде 1ен выше, R< — группа формулы -СН -К, где К определен выше, или Rz — группа формул -CHzOCONHSO H, или галоидапкипк арбо H ипк арбамоилоксиметил, -1-ацетил-3, 5-диме тилпиразол-, -4-ил, 3, 5-диме тилиэокс а зол-4-ил; б ) когда R — сложно-эфирная карбоксиМ б амино группа, R — группа формулы -СОК4, где К4 не является низшей алкипамийогруппой, амино или гидрок- - ©© сильной группой, или R< - группа фор- Си) мулы -СН -R, где К указано выше, ипи R — -СЙ OSOQH ; в) когда К, группа формулы 2, где R> -СН COOR где R указано выше; К вЂ” -COR4, где К4 — группа -NHz или -ОН, или К группа -СН К, где R указано вьше, или К, — группа -СН ОСОИН$0 Н или галоидалкипкарбонилкарбамоилоксиме тил, -1-аце тил-3, 5-диме тил пира зол-4- (ф -кп или -3, 5-диметилизоксазол-4-ил; r) когда R< — группа формулы 2, где К вЂ” группа формулы -С (СНЗ) -СООК где R указано выше, Rz — группа V формулы -CORg, где Р, не является низшей алкиламиногp)!1Пой или -NH 2 или R принимает все значения, приве денные выше, кроме группы -СП ОСОМН или их солей, или сложных эфиров, обладающих протиномикробными свойствами. Цель — разработка способа получения новых соединений, обладающих указанными свойствами. Получение целевых соединений ведут ацилированием E 480163 соединения формулы (0) () 2 2 -S0>Í, где R2 указано выше, с усло— вием, что сво бодная амино-, г идрок сиипи карбоксигруппа может быть защищена. Процесс ведут с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде сложных эфиров. 1 табл. Изобретение относится к области получения новых производных l-сульфо-2-оксоазетидинона, обладающих противомикробными свойствами. Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных 1-сульфо-2-аз етидинона, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности. Пример 1, цис-3-Бензилоксикарбоксамидо-4-(трет-бутоксикарбонилгидразина)-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (l,l r) растворяют в смеси 40 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана, добавляют б00 мг 10Х палладия-на-угле и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и фильтрат кон- 20 центрируют до 10 мл при пониженном давлении. Добавляют тетрагидрофуран (E3 мл), а затем при охлаждении на льду добавляют 480 мг бикарбоната натрия.и 1,29 г 2-(2-хлорацетамидо— 4-тиазолил)-2 -(@†(п-нитробензилоксик арбонигж ето к сиимино) ацетилхло рида гидрохлорида. Смесь перемешивают при охлаждении н а льду в течение часа, добавляют 591 мг Ы-метилдитиокарба- 30 мата натрия и смесь в,целом перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, промывают двумя порциями эфира по 50 мл и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке на "Ам- . берлите XAD-2" (180 мл), причем элюирование проводят с использованием воцы, 5Х-ного этанола, 10Х-ного этанола и 20Х-ного этанола в указанном 40 порядке. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют и лиофилизуют с . получением 950 мл порошка. Тот продукт растворяют в смеси 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 950 мг 10Х палладия-на-угле и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем катализатор отфильтровьг вают, добавляют 120 мг бикарбоната натрия и смесь промывают этилацетатом, K водному слою добавляют 4 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергаю хроматографии в колонке на "Амберлите XAD-2" (180 мл), причем элюирование проводят с использованием воды; 5Х-ного этанола и 10Х-ного этанола в укаэанном порядке. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют и лиофилизуют с получением 190 r цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z)-карбоксиметилоксииминоацетамидо -4"(трет-бутоксикарбонил-гидразина)-2-ацетидинон-1-сульфокислоты, «Пример 2. 1) цис-3-(трет-Бутоксикарбоксамидо)-4-метилсульфонилоксиметил-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (39б мг) растворяют в 15 мл ниридина и смесь нагревают в атмосфере аргона при 110 120 С. Спустя 2 ч пиридин отгоняют при пониженном давлении, добавляют эфир и результирующий осадок собирают фильтрованием. Этот продукт растворяют в воде и подвергают хроматографии в колонке на "XAD-2" (80 мл), причем элюирование проводят с использованием воды и 10Хного этанола. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют с получением 192 мг цис-31480763 - (т рет-б у то к сик арб окс амид о ) -4-пири- ., диниоме тил-2-азетидинон-1-сульфоната в виде бесцветного порошка, Рассчитано, : С 44,79; Н 5,64; N 11,19. С„Н„И,О 11,0 Найдено, %: С 44,62; H 5,41; N 11,45. 2) цис-3- (трет-Бутоксикарбоксамидо)-4-пиридиниометил-2-азет идинон-1-сульфонат (179 мг) суспендируют в смеси 1 мл метиленхлорида и l мл анизола и при охлаждении на льду добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и концентрируют при пониженном давлении с последующыч добавлением бензола и повторным концентрированием. К остатку до- 20 бавляют 7 мл ацетона и смесь доводят до рН 7 добавлением 5 . водного бикарбоната натрия. При охлаждении на льду и перемешивании добавляют 400 мг 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазол)-2- (Е)- 25 -(1"бензгидрилоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетилхлорида гидрохлорида, смесь перемешивают при охлаждении .на льду в течение часа, причем рН вы.держивают на уровне 6-7 добавлением 30 водного бикарбоната натрия. Ацетон затем отгоняют при пониженном давлении, после чего отделяется сиропообразное вещество. Этот продукт растворяют добавлением 7 мл ацетона с пос 35 ледующим добавлением 97 мг И-метилди" тиокарбамата натрия. Смесь перемешивают при комнатной .температуре в течение 3 ч с последующим добавлением 97 мг порций М-метилдитиокарбамата 40 натрия в моменты ч и 2 ч. Ацетон отгоняют при пониженном давлении с получением сиропообразного вещества. Затем добавляют этилацетат и отделяют водный слой. Водный слоЙ H сиропооб- 45 разное вещество комбинируют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют. Результирующий порошок суспендируют в смеси 5 мл метиленхлорида и 1 мл анизола и по каплям при охлаждении до -20 С добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при температуре от -20 до -10oC в течение часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток доводят до рН 5 добавлением 5 -ного 55 водного бикарбоната натрия при охлаж1 денни на льду, а затем встряхивают с водой и этилацетатом. Водный слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии в колонке на "Амберлите XAD-2" (70 мл). После проявления водой, злюирование проводят с исполь3 ой анием O — Ho го э тано ла и элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют с получением 99 мг бледно-желтого порошка, Этот продукт (85 мг) растворяют в небольшом количестве воды, доводят до рН 5 водным бикарбонатом натрия и подвергают xpdматографии в колонке на "Амберлите XAD-2" (70 мл), причем элюирование проводят водой. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют и лиофилизуют с получением 70 мг мононатрий-цис-3-(2-(.2-амино-4-тиазолил)-2— (Z)-(1-к арбоксилато-1-метипэтоксиимино ) ацет амидо -4-пиридиниоме тил-2-азетидинон-1-сульфоната B виде бледно-желтого порошка, ИК (КВг), см : 1770, 1660, 1635. ЯИР (dq -ДАССО), : 135 (ЗН, синглет, СН ); 1,44 (ЗН, синглет, CH3) !ф 6, 71 (1H, синглет, протон в положении 5 тиазольного кольца); 7,85 - 9,35 (5П, мультиплет, протон яа пиридиновом кольце) . Рассчитано, %: С 35,64; Н 4,49; N 13,86; Na 3,79. С;8Н„к иао88 ° 4Н о Найдено, : С 35,73; Н 4,21; N 13,69; Na 3,7. Содержание натрия определяется атомно-абсо рбционным методом, Пример 3. 4-Ацетоксиэтил-3-азицо — 2-азетидинон-! — сульфонат натрия (150 мг, цис/транс-смесь I:4), полученный по методике справочного примера 27, растворяют в 5 мл осушенного 11, ll-диметилформамида и каталитическое восстановление проводят с использованием 100 мг 10 . палладия-на-угле (влажный). Затем катализатор отфильтровывают, при охлаждении на льду добавляют 203 мг 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(Z) †(1-трет-бутилоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)-уксусной кислоты, 77 мг гидроксибензотриазола и 103 мг дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 ч с последующим добавлением 20 мл воды. Нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают 15 мл воды. Фильтрат H cMbIBKH комбилиофилизуют с получением 500 мг(76Х} (3 S, 4 S)-цис-3-(2- (2-амино-4-тиазо35 лип)-(Z}-2- (п-нитробенэилоксикарбо-. л нилметоксиимино ) ацетамидо) -4-карбамоилок симе тил- 2-азе тидино н-, 1-сульфо н ата натрия в виде светло-желтого порошка. 40 Ioaã+ 1011 (С. = 1, Н О) ° Рассчитано, Х: С 34,60; Н 3,36; N 14,87. С 6Н в N NaO«S 2Н О Найдено, .: С 34,44; Н 3,10; 45 И 14,82. Приме р 4. 2) В 20млводы растворяют 350 мг (3 S, 4 $)-цис-3-(2- (2-амино-4-тиазолил) — (Z)-2- (п-иит ро бе из илок сика рб онилм ето ксиими50 но) -ацетамидо1-4-карб амоилоксиметил-2-ацетидинон-1-сульфоната натрия и после добавления 350 мг 10 палладия-на-угге, смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение часа. Затем катализатор отфильтровывают и промывают водой. Филь трат и смывки комбинируют . и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют в ко- 5 148 нируют, добавляют 260 мг 11-метилдитиокарбамата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, Реакционную смесь подвергают хроматографии s колонке с использованием "Амберлита XAD-2" (6 4 х 22 см) и элюирование проводят водой, 10 -ным этанолом и 30 .-ным этанолом в укаэанном порядке. Содержащие целевой продукт фракции лиофилизуют с получением 66,5 мг 3-(2-(2.-амино-4-тиазолил)-2-(Е) †(1-трет-бутилоксикарбо нил-1-метилэтоксиимино) . ацетамидо) -4-ацетоксиэтил-2-азетидинон-1-сульфоната натрия в виде бесцве тно г о по ро шк а., Получ енный продукт (66, 5 мг) растворяют н 2 мл трехфторуксусной кис-. лоты и раствор перемешивают при охлаждении на льду в течение 3 ч и концентрируют до сухого остатка. Концентрат раствоояют в 5 мл воды и ра створ перемешивают с 6 мл продукта "Доуакс 50 (Н-форма)" при комнатной температуре в течение 15 мин. Смолу отфильтровывают и промывают двумя порпорциями воды по 5 мл. Фильтрат и смывки комбинируют, концентрируют до 10 мл при пониженном давлении и подвергают хроматографии в колонке с использованием "Амберлита XAD-2" (9 3 х х 23 см), причем злюирование проводят водой и 1 0% -ным этанолом в указанном порядке, Содержащие целевой продукт, фракции лиофилизуют с получением 32 мг динатриевой соли 3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-(Е) -(1-карбокси-1-мет ил-э то к сиимино ) ацет амидо) -4-аце то к-. сиэ тил-2-ацетидинон-1-сульфокислоты (цис/транс-смесь 1:4} в ниде бесцветного порошка. Рассчитано, : С 30,38; H 4,46; Р 11,09. С Н„И Na 0.„8 ° 4 ° 5R 0 Найдено, : С 30 44; Н 4,25; 11 10,45. Пример 4. 1) В смеси 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 422 мг (38, 45)-цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-карбоамоилоксиметил-..2-азетидином-1-сульфоната натрия и после добавления 422 мг 10Х палладия" -на-угле смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение часа, Затем катализатор отфильтровывают и промывают 30 мл 1:1 — см си воды и тетрагидрофурана. Фильтрат и смывки комбинируют и при 0763 6 охлаждении на льду и перемешивании добавляют 202 мг бикарбоната натрия. Затем добавляют 614 мг 2-(2-хлорацетамидо-4- тиа зо лил) — (Z) -2- (п-нитро бен5 ляют 10 мл тетрагидрофурана и после добавления 129 мг N-метилдитиокарбаI мата натрия .. смесь перемешивают при шивают при охлаждении на.льду в течение 30 мин,: затем доводят до рН 5 добавлением 1 н. хлористоводородной кислоты и концентрируют до 30 мл при пониженном давлении. К остатку добавкомнатной температуре. По прошествии 40 и 80 мин добавляют соответственно порции по 129 мг Н-метипдитиокарбемата натрия. Перемешивание таким ббразам продолжают в общей сложности 2 ч. Затем тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остающийся водный раствор промывают эфиром и вновь концентрируют при пониженном давле25 нии. Концентрат хроматографируют в колонке на "Амберлите XAD-2 (200 мл), причем элюирование проводят водой, 5 -ным этанолом, 10 -ным этанолом, 15Х-ным этанолом и 20 .-ным этанолом З0 в указанном порядке. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют, концентрируют при пониженном давлении и! 480763 40 лонке на "Амберлпте XAI)-2" (150 мл), причем элюирование проводят водой и 57.-ным этанолом в указанном порядке. Содержащие целевой прод"кт фрак5 ции комбинируют, концентрируют при пониженном давлении и лнофилизуют с получением 64 мг (6!X) (3 S, 4 S)-цис-3- f 2- (2-амино-4 — тиазо лил ) -" - (Z)-KBp6oK с им ето ксиимино ) аце там идо) -4-карбамоилокс име тил-2-а !е тидинон-1— -сульфо кислоты в виде бес цветного порошк а, foL) — 45 (С = 1, ДАССО) . II р и м е р 4. 3) Влажный оса- 15 док на фильтре, содержащий 169 r (3 $, 4 S)-цис-3-2- {2-амине-4-тиазо —лил)-(Z)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо-4-карбамоилоксиметил-2-азетиди— нон-1-сульфокислоты и 337 r воды и 20 60,3 г кислого карбоната натрия, добавляют чередующимися порциями к 200 мл воды при непрерывном перемешивании при pH < 5 и 0-5 С. Результирующий раствор перемешивают при пони- 25 женном давлении для удаления углекислого газа. Затем в виде нескольких порций дополнительно добавляют 0,6 r кислого карбоната натрия и при пониженном давлении отводят дополни- 30 тельное количество углекислого газа с получением раствора рН 5,9. К этому раствору добавляют 8,4 г активированного угля и после пятиминутного перемешивания при 5 С уголь отделяют и промывают 1 4 О мл воды. Фильтр ат и смывки комбинируют и добавляют 2,70 л о этанола. Смесь. перемешивают при 25 С. Спустя 40 мин после начала выпадения кристалов на протяжении 20 мин по каплям добавляют 2,04 л этанола, всю смесь перемешивают при 25 + 2 С в течение 50 мин, а затем кристаллы выделяют фильтрованием, промывают смесью 420 мл этанола и 60 мл воды и сушат о в вакууме при 25-30 С. Указанная процедура дает 181 г кристаллов динатриевой соли (3S, 4S)-цис — 3-(2-.(2-амино-4-тиазолил ) -(2)-2-к ар бокс иметоксиимино ацет амид of -4-к арб ам оилок с им ет ип-250 -азе тидино н-1-сульфокислоты. Рассчитано, 7.: С 27,79.; Н 2,51; N 16,19; S 12,35; Na 8,9. С, Нфг И601О ЯгИаг ° 0,46 НгО Найдено, %: С 27,91; I! 2,62; N 16,37; S 12,22; Na 8,2. Пример 5. Колбу емкостью 1,0 л загружают 0,06 кг (0,2508 моль), (3S, 4S) -3-амико-4-карбамоилоксиметип-2-азетидинон- -сульфокислоты и 0,9 г метипенхлорида с получением суспензии, при перемешивании к суспензии при 10-20 С добавляют 0,070 кг (0,2508 х 2 моль) триэтиллмина, а затем 0,124 кг (0,2508 х 1,1 моль) 2-(2-амино-4-тиазолил-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимина)-уксусной КНс лоты 2-бензотиазолилтио эфира и о смесь перемешивают при 25-27 С в течение 4 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат дополнительно перемешивают в течение часа и экстрагируют 0,9 л воды. Водный слой промывают 0,19 л метиленхлорида, 0,38 л этилацетата и 0,19 л метиленхлорида в указанном порядке. После дегазации добавляют 0,45 л концентриров анной хлорис товодо родной к ислоты и смесь перемешивают при 25 С в течение 2 ч. К результирующей суспензии добавляют 0,9 л воды и смесь перемешивают при 25 С в течение 2 ч, а о затем оставляют на ночь при 0-2 С. Результирующие осадки собирают фильтрованием и промывают 0,6 л холодной воды с получением 0,27 кг (3S, 4S).-3 в (?-(2-амино-4-тиазолип) †(Z)-2-(карбоксиметоксиимино)ацетамидо) -4— карбамоилоксиметил-2-азетидинон-!в -сульфокислоты в виде влажных кристаллов. Указанный 2-бензотиазолилтиоэфир может быть получен следующим образом. 1) После растворения 1 91,2 г (1,25 моль) и-нитробензилового спирта в 250 мл метиленхлорида добавляют 98,8 r пиридина и cMecb охлаждают до -5 С вЂ” О С, При этой же температуре .на протяжении часа добавляют раствор ! 93,75 г (1,25 моль) (-хлорацетоацетилхлорида (II-САС) в 431 мл метипенхлорида и после завершения добавления смесь перемешивают в течение 30 мин, Результирующий гидрохлорид пиридина отфильтровывают, Фильтрат и смывки комбинируют и промывают двумя двухлитровыми порциями воды, Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель затем отгоняют с получением 354 г п — нитробензил-/-хлорацетоацетата в виде масла. 2) В 100 мл уксусной кислоты растворяют 50 г (0,184 моль, без учета чистоты) сырого и-нитробензип-Y-хлорацетоацетата, полученного на стадии о 1), и раствор охлаждают до 5 С или о ниже и по каплям при 5 С илй ниже 9 14807 добавляют раствор.12,7 r (0,184 моль) нитрита натрия в 50 мл воды на протяжении часа. После завершения добавленияя смесь пер емешив ают 30 мин и вы5 ливают в 600 мл ледяной воды и экстрагируют 300 мл и 200 мл порциями этилацетата. Органические слои комбинируют и промывают насыщенным хлористым натрием, осушают над сульфатом натрия и концентрируют до сухого остатка с получением 54,0 г п-нитроб е из ип- -г идр о ксиимино -) -хл орацетоацетата в виде масла. 3) В смеси 225 мл этанола и 225 мл воды растворяют 50 r (0,167 моль, без учета чистоты) сырого п-нитробензил-Ы;гидроксиимино-$-хлорацето ацетата, полученного на стадии 2), и добавляют 12,7 г (0,167 моль) тиомочевины и 2р 22, / r (0,167 моль) тригидрата ацетата натрия., Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 6 ч. После добавления 900 мл воды отделяется маслоподобный продукт. После 25 30 мин перемешивания масло отделяют и добавляют 400 мл этилацетата, после чего выпадают кристаллы. После охлаждения кристаллы выделяют фильтрованием, промывают небольшим количест- 30 вом эфира. и сушат с получением 14,9 г v-нитробензил-2-(2-амнно -4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетата. ") В 60 мл ацетонитрила суспендируют 3,0 г (9,3 ммоль) п-нитробензил. -2- (2-амино-4-тиаз олил) -2-г идроксииминоацетата„полученного на стадии 3), и добавляют 2,0 г (1,03 ммоль) трет-бутилбромацетата, 0,3 мл .воды gp и 5,14 г (37 ммоль) безводного карбоната калия в указанном порядке. Смесь перемешивают при 40-41 С в тео чение часа. После завершения реакции смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органический слой промывают тремя порциями по 300 мл 57.-ного водного хлористого натрия, осушают над сульфатом натрия и концентрируют до 30 мл при пониженном давлении. К концентрату добавляют 100 мл эфира и смесь охлаждают до о 5 С или ниже, Результирующий кри= сталлический осадок собирают фипьтронанием, промывают небольшим количеством эфира и сушат в вакууме с получением 2,7 r п-нитробензип-(Е)-2— (2-амико-4-тиа з олил) -2- (трет-бутоксикарбонилметоксиимино) аце тата. 63 10 5) B 1,2 л тетрагидрофурана растворяют 20 r (45, 9 ммоль) и-нитробен зил- (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино ) ацетата и после добавления 20 г 10Х палладия-на-угле в раствор пробулькивают газообразный водород., После завершения реакции катализатор от- -.: фильтровывают и фильтрат выпивают в 300 мл воды. Смесь доводят до рН 8 добавлением 57. водного бикарбоната натрия и промывают тремя порциями по 200 мл этилацетата. Водный слой доводят до рН 2 добавлением 107 НС1 и охлаждают до 5 С или ниже ° Реэуль0 тирующий кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении с получением ll, 1 г (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(трет-бутоксикарбонил-метоксиимино)уксусной кислоты. 6) В 140 мл сухого ацетонитрила суспендируют 5,42 г (18 ммоль) (Z)-2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты, добавляют 2,96 г (27 ммоль) И-метилморфолина, а затем 7,2 г (21, 6 ммоль) бис-бензотиазол-2-или о дисульфида и смесь охлаждают до 0 С. На протяжении 4,5 ч по каплям добавляют раствор 5, 38 мл (31, 4 ммоль) триэтилфосфата в 35 мл сухого ацетонитрила и смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают до -10 С. Результио рующий кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством ацетонитрила и сушат при пониженном давлении с получением 5,1 г (Е)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2†(трет-бутоксикарбонилметоксиимино) уксусной кислоты„2-бенэотиазолилтиолового эфира. Пример 6. !) 1,62 г натриевой соли .(3$, 4$)-3-амино-4-карбамоилоксиметип-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в 180 мл ацетона/воды (2:1) перемешивают с 3,87 r (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-1-(трет-бутоксикарбонил)-1-ме тилэтокси(имино )-уксусной кислоты 2-бензтиазолилтиоэфира при комнатной температуре в течение 15 ч. После удаления ацетона в вакууме и добавления 50 мл воды получают кристаллы, которые промывают водой. Маточный раствор упаривают при пониженном давлении при 37 С и хроматографируют (MCl-гель, элюированием водой). ll 14807 После лиофилиэапии получают натриевую соль (3S, 48)-3- ((2-амино-4-тиазолип)-2-(Е)-) t 1-(трет-бутоксикарбоHHJI) 1-метилэтокси(имино)-ацетамидо)— -4-к арбамоилоксиметил-2-оксо-1-азети5 динсульфокислоты. Указанный 2-бензтиазолилтиоэфир может быть получен следующим образом. 43 г 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z)10 -гидроксииминоуксусной кислоты этилового эфира в 1,2 л джетилформамида обрабатывают в атмосфере азота 89,2 г, 2-бром-2-метилпропионовой кислоты трет-бутилового эфира и 110,6 г порошкового карбоната калия. После пео ремешивания в течение 12 ч при 45 С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4 л воды и смесь экстрагируют 3,5 л этипацетата. После промывания органического экстракта водой, осушения сульфатом Магния и упаривания до сухого остатка получают 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (Z) -1 — (тре т-буток сикарбонил)- 25 -1-метилэтокси (имино) уксусной кислоты этиловый эфир, который после перекристаллизации из эфира плавится при 172 С. 240 r полученного таким путем этилового эфира перемешивают в течение о 12 ч при 50 С в 1,3 л метанола и 1,34 л 1 н.водного раствора едкого натра. После отгонки метанола, промывки водной фазы этилацетатом и до35 бавления 1,34 л 1 н.водной хлористоводородной кислоты продукт кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают при 0 С, промывают последовательно о водой, ацетонитрилом и эфиром и сушат в вакууме при 40 С. После перемешивания в течение 2 ч в ацетонитриле (для удаления кристаллизационной воды), фильтрования и сушки в о вакууме при 40 С получают 2-(2-амино45 -4-тиазолил)-2-(Z)-1 — (трет-бутоксикарбонил)-1-Mpòèëýòîêñè(имино) уксусную кислоту, т.пл. 178-179 С. 28,8 г полученного так путем производного уксусной кислоты диспер- 50 гируют в 360 мл ацетонитрила. При перемешивании добавляют 14,4 мл N-метилморфолина, а спустя 10 мин— 34,6 r 2,2-дитно-бис-бензтиазола. Суспензию охлаждают до 0 С, на протяжении 2 ч медленно добавляют 20, 2 мл триэ тилфо сфита и суспенз ию перемешивают в течение еще 12 ч при о 0 С. Продукт отфильтровывают, промы63 l2 вают последовательно холодным ацетонитрилом, изопропиловым эфиром и петролейным эфиром и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают 2- (2-амино-4-т иазолил) -2- (Z) -1- (тре т-бутоксикарбонил -1-метилэтокси(имино) уксусной кислоты 2-бензтиазазолилтиоэфиэ, т.пл. 139-140 С. Пример 6. ?) 2,28 г натриевой соли (3$, 4S)-3-((2-амина-4-тиазолип)--2-(2)- 1-(трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтокси(имино)ацетамидо)— -4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-ацетидинсульфокислоты перемешивают при о 0 С с 5 мл трифторуксусной кислоты. После дополнительного перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин избыток трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме и остающееся масло обрабатывают 100 мл эфира. Результирующие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Продукт очищают с помощью реверсно-фазной хроматографии и лиофилизуют. Получают (3S, 4$)-3- P(Z)-2— (2-амино-4-тиазолил)-2-) t 1-карбокси-1-метил этокси (имино ) аце тамидо) -4-карбамоилоксиме тил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоту. (сД = +35,7 (С = 0,3 в воде). Рассчитано, /: С 34,01; Н 3,67; N 17,00. С 14 Н, М6 0 1о S r Найдено, /: С 34,52; Н 3,72; N 16,63. П р им е р 7. По аналогии с примером 6 реакция 2-бензтиазолилтиоэфира 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-(Z)-(и-нитробензилоксикарбонип)-метокси (имино)уксусной кислоты с натриевой солью (ЗS 4S)-3-амино-4-карбамоилоксиметил- 2-оксо-l-азетидинсульфокислоты дает натриевую соль (3S, 4S)-3— (7)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-1 ((и-нитробензилоксикарбонил)метокси(имино)-ацетамидо) 4-карбамоилоксиметил-2-оксо-l-азетидин-сульфокислоты. Рассчитано, 7: С 36 60; Н 2 91; N 15,!3; 1 )0,28. С iq Е 18 11q 0 12 8 " а Найдено, Ы: С 37,00; Н 2,88; N 15, 73; S 10,45. Использ ов анный 2-бенз тиазолилтиоэфир может быть получен следующим образом. 6,1 r трет-бутилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z)-гидроксиими13! 480763 ноуксусной кислоты в 250 мл сухого ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре с 13,7 г 4-нитробен- зилового эфира бромуксусной кислоты и 12,9 мл N-этилдиизопропиламина. Спустя 5 мин добавляют 7,5 r иодина натрия и реакционную смесь перемешивают еще в течение 3,5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре, После отгонки растворителя, разбавления 500 мл этилацетата, промывки водой, сушки над сульфатом натрия v. упаривания до сухого остатка получают трет-бутиловый эфир 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(и-нитробензилоксикарбонил)-метокси(имино)уксусной кислоты, который после кристаллизации из этилацетата-н-гексана плавится при 146,8 С (разл.). 5,0 г полученного таким путем трет-бутнлового эфира в 86 мл уксусной кислоты перемешивают с 5,2 мл эфирата трехфтористого бора. После перемешиваHHH в течение 5 ч при комнатной температуре и смешивания с 260 мл воды полученный осадок отфильо тровывают и сушат при 40 С в вакууме. Получают 2- (2-амино-4-тиаз олил) -2-(Е) — (и-нитробензилоксикарбонил}метокси(и ино} уксусную кислоту, т. пл. l 75 С (разл.) . 1,9 г указанного производного уксусной кислоты B 30 мл ацетонитрила перемешивают. с 1,4 мл И-метилморфолина, 2,0 г 2,2-дитио-бис-бензтиазола и 1,14 мл триэтилфосфита. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0 С и фильтруют. Фильтрат у вжаривают до сухого остатка и .его крис таллизуют из метилхлорида. Получают 2-бенз тиазолилтиоэфир 2- (2-амино-4-тиаз олил) -2- (Е) - (и-нитробензил-оксикарбонил)метокси (ичино) уксусной кислоты, т,пл. 124-126 С. Данным способом получают следующие соединения. 1. цис-3-12-(2-Хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(7) †(р-нитробензилоксикарбонилметоксиимино) ацетамидо)-4-. -метилкарбамоил-2-азетидинон-1-сульфонат натрия. Бесцветный. порошок. Вычислено, Х: С 34, 22; Н 3,41; N 133,30, С Н 4!.I<уО S 11а ЗКгО Найдено, 1: С 34,10; Н 3,27, N l3,6. 14 2. цис-3-(2-(2-Амина-4-тиазолил)-2-(Z) †(р-нитробензилоксикарбонилметоксиимино)ацетамидо) -4-метилкарбамо5 ип-2-ацетидинон-1-сульфонат натрия. Слегка желтый порошок. Вычислено, : С 34,47; Н 3,65; N 14,82. С „Н,ВИ.,;!ао«S г ° 3Н,О Наидено, С 34,83; Н 3,50; N 14,96 ° 3. цис-3-(2- (2-Амино-4-тиаэолил)-2- (Z) -к арбок симетоксииминоацетамидс 15 -4-метил-карбамоил-2-аз етидинон-!— -сульфокислота. Бесцв етный порошок. 4. цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо1-4-карбамоил-2-ацетидинон-1-сульфонат Na. 20 Бесцветный порошок. 5. цис-3-(2-(2-Амино-4-тиазолил)— -2-(Z)-1-карбокси-1-метилэтокси(имино)ацетамидо) -4-уреидометил-2-азетидинон-1-сульфокислота. Бесцветный 25 порошок. Вычислено, С 31,22; Н 4,49; N 18,20. C 4Н „З N O S г 2 1/2 НгО Найдено, .: С 31,31; К 4,38; 30 !! 18 18 ° 6. цис-3- Р- (2-Амино-4-тиазолил) -2-(Z)- (1-карбокси-1-метилэтоксиимино) аце тамидо) -4- (N-сульфок арб амо ил)— -аминометил-2-азетидинон-1-сульфотринатриевая соль. Бледно-желтый порошок. 7. цис-3- (2-(2-Амико-4-тиазолил)-2-(Z}-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо -4-карбамоилметип-2-азе40 тидинон Сульфокислота ° 8. цис-3- (2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо1-4 -карбазоил-2-азетидинон-l-сульфокислота. Вычислено, : С 30,29; Н 4,11; N 19,02, С qq К ц !" „0я Б г ° 2НгО Найдено, I: С 30,33; Н 4,27; N 18,78. 5р 9. цис-3-Бензилоксикарбоксамидо-4-(трет-бутокси карбонилгидразина)— -2-азетидинон-1-сульфонат Na. Вычислено, ; С 41,72; Н 4,53; N 11,45. С <> H«N NaO> S 1/2 Е О Кайдено, .: С 41, 62; К 4, 59; Я 11,81. 1 О. цис-3- (2- (2-Амико-тиазолил)-2- (Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо!: 14 -4-семикарбазидокарбонил-2-азетидинон-1-сульфокислота. Вычислено, : С 27,17; kl 3,42; N 21,13. Найдено, l: С 26,32; Н 3,05; N 20,.72. 11. цис-3-(?-(2-Амино-4-тиазолип)— -2-(2)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)«ацетамидо1-4-карбамоилметиламинокарбонил-2-азетидинон- 1-сульфокислота. 12. цис-3- 12-(6,7-Диоксихромонон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)-4-карбамоил-2-азетидинон-1-сульфонат натрия. Светло-желтый порошок. 13. цис-3- (Т-Бутоксикарбоксамидо)— -4-M ет ил сульфо нил о к симе тип -2- аз е тидинон-1-сульфонат натрия. Бесцветный порошок. 14. цис-3- (2-Амино-4-тиазолил)-2- (7) — (1-карбокси-1-метилэ ток си (имино) ацет амидо) -4-метипсульфинилметип—.2-аз етидинон-1-сульфокислота, Смесь сС- и Р-сульфоксидного соединения) . 15. цис-3-(2-(2 Амико-4-тиазолил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо 4-метилсульфонилметип-2-аз етидинон-1-сульфокислота ° 16. цис-3-1(2-(2-Хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(Z) †(1-метил-1-р-нитробензилоксикарбонил)-этоксиимино)ацетамидо -4-хлорацетоксиметил-2-азетидинон-1-сульфонат натрия. Бесцветный порошок. Вычислено, .: С 36,13; Н 3,41; N 10,54. С24Е2зС121) НаО з Sz 2Н20 Найдено, ь". С 36,73; К 3,13; N 10, 38. 17 . цис-3- Г2- (2-Амино-4-т иаз олил -2- (Z) — (1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо 4-оксиметил-2-азетидинон-1-сульфокислота. Бесцветный порошок. 18. Цис-3 в )f2-(2-Амино-4-тиазолил)— 2-(Z)-(1-метил-1-р-нитробензилоксикарбонил)этоксиимино1ацетамидо -4-карбамоилокслкетил-2-азетидинон-1-сульфонат натрия. Вычислено, l: С 36,21; 1 . 3,91; N 14,08 ° Найдено, I.: С 36 03; Н 3, 90; N 13,91. ) 9. цис-3- ((2 — (2-Амина-4-тиаэолил). -2- (Е)- (1-метил-1-р-нитробенз илоксикарнонил) этоксинмино3 ацетамндо)-450 25. цис-3 — (2-Амино-4-тиазолил) -2— (Е) — (метоксиимино) ацетамидо-4-метоксикарбонилметил-2-аз етидинон-1-сульфонат натрия. Бесцветный порошок. 80763 16 -сульф ам инок арб онилок с име тил-2-аз е-г 4:" динон-1-сульфодинатриевая соль. Вычислено, %: С 30 55; Н 3 54; 1» 11,88. С2,Н2 t Na20, 4}-, 0 Найдено, I.: С 30,63; Н 3,7}; N 1},90 ° 20. цис-3- (2- (2-Амино-4-тиазолил)— — (Z) — (} -êарбокси-1-метил-этоксиимино ) ацетамидо1 -4 — сульфаминок арбонилоксиме тил-2-азетидинон-1-сульфотринатриевая соль. Вычислено, : С 23, 30; Н 3, 35; 15 N 11,65. С (4Н, Г 6Ла О,з S 4 1/2 Н О Найдено, I: С 23,?Я; Н 3,?9; N 11,45. 21. цис-3- $/2-(2-Хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(Z) †(1-метил-1-р-нитробензилоксикарбонил)-этоксиимино} ацетамидо -4-хлорацетамидокарбонилоксиметил-Z-азетидинон-сульфонат натрия. Бесцветный порошок. 25 Вычислено, Х: С 35,34; Н 3,44; N 11,54. С2 1 24С12Nz:}а0,4S2 2 1/2 1;20 Найдено, I: С 35,17; Н 3,22; N 11,54. 22. цис-3 {(2- (2-Хлор цетамидо-4-тиазолил)-2-(Z) — (1-метил-1-р-нитробензилоксикарбонил) этоксиимино } ацетамидо — 4- (2-метоксикарбонилэтил)-2-азетидинон-1-сульфонат натрия. Бесцветный порошок. Вычислено, I.: С 38,63; Н 3,89; N 10,81. С 2 H«C1Ne NàÑ „ì S2 2Е20 Найдено, Х: С 38,65; H 3,75; 40 N 10 69 23. цис-3-}2-(2-Амино-4-тиазолип)-2-(Z) †(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо|-4-(2-метоксикарбонил этип)-2-ацетидинон-1-сульфокислота. Бесцветный порошок. Вычислено, %: С 34,22; Н 4,85; N 12,47. С161 2) å "O »о 82 3}А20 Найдено, : С 34,02; Н 4,49; N 12,24. 24. цис-3- f2- (2-Амино-4-тиазолил)-2-(а",)-(1-карбокси-1-метипэтоксиимино) àцетамидо } -4-к арбокси-2-аз етидинон-1-сульфокислота.! 1 480763 25 Вычислено, %: С 30,05; Н 3,78; N 14,61„ „ 1.14И Иа O>$" 21 0 11айдено, %: С 30,10; Н 3,74; И 14„17. 26. (ЗЯ, 4$) -транс-3- 1 (2-Лминотиазол — 4-ил) -2-(Е) -меток сииминоацетамидо) -4 — (2-ок сопро пил) -2-а з етидинон-1-сульфонат натрия. Белый порошок. 10 (О, = +12,0" (С = 0,625 вода). Вычислено, %: С 31,44; Н 4,40; И 15,28. С1 1; 4 И ИаО.,Я ЗЕ О Найдено, %: С 31,46; Н 3,76; 15 N 15,20. 77. (39, 49)- j(?-(2-Анино-тиазол-4-ил)-3- (Z) -и етоксиимино) апет амидо}-4- Р-(Е)метоксииминопропил) -?-аэетидинон-1-сульфонат натрия. Белый по- 20 рошок. (0) -48,8 (С = 0,49, вода). Вычислено, %. С 31,14;. Н 4,42; N 1б,78. С„. 14.лИ ИаО-,Я 2 5 1; О Найдено, %: С 31,34; 1 4,15; N 16,86. 28. (3$, 4Я)-3- (2-(2-Амино-тиаэол-4-ил)-2-(Z)-метоксиимино1-ацетамидо -4-12-(Е)-метоксииминопропил1 — 30 -2-азе идинон-1-сульфонат натрия (()(l > = -41,2 (С = 0,165, вода), Вычислено, %; С 31,71; Н 4,30; N 17, 06. 1N«laOТ $ 2Н,О Найдено, %: С 32,00; Н 4,33 : И 17, 14. 29. (39, 49)-3- 1(2-(2-Аиинотиазол-4-ил)-2- (Z)- (1-к арбокси-1-метилзтоксиимино1 ацетамидо)-4-пропил-2- 40 -аэетидинон-1-сульфонат натрия, о() = — 1,93 (С = 0,98, вода). Вычислено, %: С 32,31; Н 5,06; И 12,56, C< H 1: ИаОзЯ 4h О 45 Найдено, %: С 32, 23; Н 4,79; И 12,23. 30. (3S, 4$)-3-((2-Аминотиазол-4-ил) -2- (Е) — (1-карб ок си-1-метилзто кс иими) аце тамидо) -4- (1-о к сипро пил) — 50 -2-аз етидинон-1-сульфонат натрия. (с 1„ = -2,8 (С = 0,61, вода). Вычислено, %: С 31,03; Н 4.,69; N 12; Oh. С,Н,, И 1аарз$4 5 Н О 55 Найдено, %: С 31,18; Н 4,31; N 12.04. 31, (3$, 4$)-4- (1-Ацетил-3,5-диметилпиразол-4-ил)-3- (2- (2-аминотиазол-4-ил) -2- (Z) -мето кс иимино) аце там идо-2-азетидинон-l -сульфонат натрия. Белый порошок. (oL) +5,5 (С = 0,525 вода) . Вычислено, %: С 33,56; Н 4,75; N 17,13, Н 18N7Иа07 $ т ° 4 Н О Найдено, %: С 33,26; H 4,25; N 17,06, 32 ° (ÇS, 4S)-цис-3- 1(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиимино-ацетамидо) -4-(2-оксопропил)-Z-аэетидинон-1— -сульфонат натрия. (4)С1, = -39,5 (С = 0,985, Н О). Вычислено, %: С 31,10; Н 3,92; N 15,11. С„Н14И ИаОтЯ ° 2Н О Найдено, %: С 30, 96; Н 4, 02; И 15, 05. 33. цис-3-1 2-(2-Амино-4-тиаэолил)-2- (Z) -карбоксиметоксиимино-ацет амиpoj -4-формамидометил-2-азетидинон-1-сульфокислота. Вычислено, %: С 29,63; Н 3,75; N 17,28. С4 Н„4И ОэЯ .т 2К О Найдено, %: С 29,90; Н 3,74; N 16,85. 34. цис-3-1?- (2-Амино-4-тиазолил)-2- (Х) — (1-карб окси-l -ме гилэтоксиимиНо) ацетамидо -4-метоксиметил-2-азетидино-l -сульфокислоты. Рассчитано, %.: С 33,53; Н 4,62; N 13,97. С 14 Ь (g 1g O q $ 2Н О Найдено, % . С 33,74; Н 4,56; N 13,87. 35. (3$, 4S)-цис-3-Бензилоксикарбоксамидо-4-к арбамоилоксиметил-2-азе. тидинон-1 -сульфоната натрия в виде бесцветного порошка. (о(),в - +29,4(А (С = 0,715 ° Н О). Рассчитано, %: С 36,97; H 4,06; N 9,95. С1 Н414 И,qNaOgS 1 1/2 Н О Найдено, %: С 37,24; H 4,13; N 10,02. 36. цис-3-Бензилоксикарбоксамидо-4-к арб амоилоксим е тил-2-аз етидино н-1-сульфоната натрия. Т.пл. 167-169 С (разл.). Рассчитано, l: С 37,78; Н 3,90; И 10,17. С 1з1:14N .a08$ - Н2.0 Найдено, %: С 37,81; Н 3, 98; И 10,07 37. цис-3-(2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(Е)-карбоксиметоксиимино-ацетами20 1480763 35 МИК, мкг/мл, для подопытного орг аниэма Испытываемое соединекие 1 (1) (2) По примерам 6,25 0,78 0,78 0,025 0,05 0,2 1,56 0,2 0,1 0,78 3,13 3,13 0,2 0,39 l2,5 2 4 7 3 5 11 14 12,5 1,56 1,56 0 05 0,39 0,39 3,13 0,39 0,2. 3,13 6, 2 5 12,5 1,56 1,58 Со е дине ния l9 до)-4-ме ток с им е тип — 2-а з етидинон-1— -сульфокислоты. Рассчитано, %.: С 31,03; Н 3,91; N 15,08. С Н, 1й О Я 1 1/2 Н О Найдено, %: С 31,01; Н 4,00; N 15,04. 38. цис-3-1?-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- )p но) ацетамидо)-4-с емикарбазидокарбонил-2-азетидинон-l-сульфокислота. T.ïë. 218 — 227 С (С разл.). Вычислено, %: С 30,11; Н 3,97; N 20,07. 15 Найдено, %: С 30,29; Н 3,69; N 20,09. 39. цис-3-(m-Бутоксикарбоксамидо)-4-пиридинометил-2-азе тидино н-1-с ульфонат. Бесцветный порошок. 2D Вычислено, %: С 44,79; Н 5,64; N 11,19. (, Ь,1ЕзО Я Е О Найдено, %: С 44,62; Н 5,41. N 1 l,45. 40. цис-3- 2-(2-Хлорацетамидо-4-тиазолил ) -2- (Х) -1 1-метил- l — (п-нитробенз илок сикарбонил) эток сиийино) аце тaM«ao}-4-метнлсульФоннлметнл-2-езетидинон-1 -сульфоната натрия. 30 41. цис-3-Бензилоксикарбоксамидо-4-карбамоилкарбазоил-2-азетидинон-1-сульфоната калия. Рассчитано, %: С 34,74; Н 3,58; N 15,58. С . Н, Kk< О Я" 1/2 1". О Найдено, Ж: С 35, 08; Н 3, 71; N 15,40. 42. (31, 4S)-транс-3- f/2- (-йаннотиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксиимино) 4р ецетзмнно}-4-(3,5-днметнлнзоксезол-4-ил)-?-азетидинон-1-сульфоната нат} ия. (о ) = -11,8 (C = 0,245, вода). Рассчитано, Ж: С 32,88; H 3,94; 4 И 16,44. С14Е,g klsN,)0 S g 5/2 НzO Найдено,%.: С 32,72; Н 3,95; N 16,35. 43. (ЗЯ, 4S)-цис-3- 2-(2-Амино-4-т иа золил) — (Z) -2- 11-ме тил-1- (4-нитробенэилоксикарбонил) этоKcHHMHHoJ ацетамидо) -4-карбамоилок симетил-2-азетидинон-l -сульфоната натрия в виде светло-желтого порошка. Рассчитано, %: С 36, 21; Н 3, 91; N 14 08. С, Ii «N>NaO «S z< 2 1/2 Н О Найдено, Ж: С 36,36; Н 3,73; N 14,05. 44. (ЗЯ, 4Я)-цис-3-(2-(2-Амино-4-тиазолил)- (Z) -2- (1-к арбокси-1-метипэтоксиимино) ацетамидо) -4-карбамоилоксиметил-2-аэетидино н-1-сульфокислоты в виде бесцветного порошка. (<)n +34,3 (С = 1, Е 0). Рассчитано, %: С 31,70; Н 4,18; N 15,84. 11 Ь 1б И6 0,0Я е 2Н О Найдено, %: С 31, 93; Н 4, 39; N 15,56 ° Полученные соединения являются ценными антибиотиками, действующими против грамположительных и грамотрицательнык бактерий. Методика анализа. МИК (мкг/мл) значение для каждого испытуемого соединения определяют методом разбавления агара. Так, 1,0 мл последовательно разбавленного водного раствора вносят в чашки Петри. Затем добавляют 9,0 мл триптиказо-соевого агара и смешивают. Каждую из чашек с агаром заражают суспензией подопытного организма (около 108 CPU/ìë). После культивации при 37 С в течение ночи минимальную концентрацию испытуемого соединения, которая обеспечивает полное ингибирование роста орга-.ч низма, принимают за МИК-значение (минимальная ингибирующая концентрация). Подопытные организмы (1) Fntегоbacter с1осае IFO >2937; (2) Klebsie1.la pneumonial TN 1711. Результаты приведены в таблице. 1 вв ваФВ вв вв ю ю Фюв ° ввввв»»вввв@ввв»вв»ювв ИспытыэаэиОе ОО вди нанна Известное 25. Фо рмула изо бретения Способ получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона общей формулы I 23 26 27 28 29 32 33 34 37 21 l 480763 ПрОдолжение таблицы Иик, Икг/ИЛ9 для пОдОпытнОгО 5 Орг аииаиа ю ююв вввВ» ю»юв (1) (2) аввюФваювввв 4 078 313 . 10 ЙО, 1 0,39 0,39 0,39 3,13 6,25 3,13 6,25 60 1 0 39 15 <О,1 0,2 « 0,1 0,2 ! >56 6,35 0,1 0,39 0 05 О! 20 25 25 19000 1,000 22 яфК- Q(-СО Н HO НО О 0Н R< .- группы: -COR4, где R4 — гидразино, карбамоилгидразино-, ниэший алкоксикарбонилгидразино-, карбамоил (С» -С4 )-алкиламино-, низший алкипамино-, амино- или гидроксигруппы, -СН Й, где К карбамоиламино, (N-сульфокарбамоип) -ам,ино-, карбамоил, пиридино-, низший алкокси-, низший алкилсульфинип-, низший алкипсульфонил-, 1— низший алкоксиимино-низший алкил, низший алкилкарбонил" или формиламиногруппы, -CHCOSO2CH3, -CHCOCOCHNC1 или -СН ОЙ, -СЕ! СНК, где R< — низший алкоксикарбонил или ацетоксигруппа, -СН СН СН, -СН OCONHSO Н, галоидалкилкарбонилкарбамоилоксиметил, -1-ацетил-3,5-диметилпйразол-4-ил, -3,5-диметилизоксазол-4-ил„ -СН ОСО1Н, при условии, что а) когда R - группа формулы. N-Oa, НМ С-CONH HP j+lq аН,! с-собак 50 I и С-COOL 1, К где К вЂ” сложноэфирная карбоксиамнно» ! группа, или группа общей формулы где R — низший алкип или группа фор3 мулы где R — водород или низший алкип, II R — водород, или сложноэфирный остаток, или группа формулы 1 де R> — низший алкип, К вЂ” группа формулы — COR где R имеет указанные значения; R группа формулы — СН К, где К имеет указанные значения, ипи R — группа формулы -CH OCONHSO или галоидалкилкарбонилкарбамоилкоксиметил, -1-ацетил-3,5-дячетилпиразол-4-ил, -3,5-диметилизоксазол-4-ил; b) когда К вЂ” сложноэфирная карбоксиаминогруппа,. К - группа формулы СОК+, где К не является низшей-алкиламино группой, амино- или гидроксильной группой, .или Кд — группа формулы } 4807 23 -С}12-R„где R, ««еет укаэанные значения, или R — группа формулы СН OSO СН 2 э 5 с ) ко гда R„— r руппа формулы 30-М NH2 II } HNCO — С П0 .- CONHCH — CON>- HO н Н2Ж N 083 C0NH где R — группа формулы ЭО с«4 If — с-с008 } снз rR H>N Б N-OC — CoffNH" 1 в х с-со««н— где R — водород или низший алкип, f R" — водород или сложноэфирный ос45 теток, R rpynna СН <«СО}}Н 31„05.82 при остальных укаэанных значениях R< и R . H2NY 1(N — « — С вЂ” CONHN-OR, Составитель И. Бочарова Редактор О. Спесивых Техред Jl. Сердюкова Корректор А. Коэориз Заказ 2564/58 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101 10 где К вЂ” группа формулы: -СН COOR н где R имеет указанные значения, К вЂ” группа формуль«: -COR4, где К4 не является rpy««««o H — % или — ОН или К2 — группа Снак„где К5 имеет указанные значения, ««л««R — группа СН OOONHSO3111 ф или галоидалкилкарбонилкарбамоилоксиметил, -1-ацетил-3, 5-диме типпиразо л-4-ил, или -3, 5-диметилизоксазол-4-ил; d) когда К, — группа формулы. где R" имеет указанные значения, К вЂ” группа формулы — COR4, где R не является низшей алкиламиФ ног руппой или — NH<, или К принимает все значения, приведенные выше, кроме группы 40 -СН OCONH e) когда RÄ группа формулы 63 24 где R g — г руина фо рл«улы R ! н -C-COOR Я! I tl где Р и К имеют указанные значения соединение общей формулы 1 имеет (3S, 4$) конфигурацию, К вЂ” группа -С}. ОСОКИН, f) когда R< группа формулы где R — группа формулы СОК,, где R+ — аминогруппа, или их солей, или сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II Н2М. — В2 0" — Я-SO3H где К имеет указанные значения с условием, что свободная амино-, гидрокси- или карбоксигруппа может быть защищена, подвергают ацилировани««« с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или s ви. де сложных эфиров. Приорите- по признакам 30.04.82 при К« — группа общей формулы
