Способ получения производных 1-бензолсульфонил-2-оксо-5- алкокси-пирролидина

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ПРОИЗВОДНЫХ 1-БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛ-2-ОКСО-5-АЛКОКСИ-ПИРРОЛИДИНА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ : R<SB POS="POST">2</SB>-SO<SB POS="POST">2</SB>-N-CH(OR<SB POS="POST">1</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CO, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB>-НИЗШИЙ АЛКИЛ, C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>- ЦИКЛОАЛКИЛ, НИЗШИЙ АЛКЕНИЛ, БЕНЗИЛ

R<SB POS="POST">2</SB>-ФЕНИЛ (ОН МОЖЕТ БЫТЬ ЗАМЕЩЕН МОНО= ИЛИ ДИ=C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-АЛКИЛОМ, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - АЛКОКСИ, ГАЛОИДОМ, NO<SB POS="POST">2</SB>, CF<SB POS="POST">3</SB>, МЕТИЛСУЛЬФОНИЛОМ, АЦЕТИЛОМ, МЕТОКСИКАРБОНИЛОМ), ДИФЕНИЛ, БЕНЗИЛОКСИФЕНИЛ, НАФТИЛ, ПИРИДИЛ, ТИЕНИЛ, ФУРИЛ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОАМНЕЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ И МЕНЕЕ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ЦЕЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩИХ ФОРМУЛ : NH-CH(OR<SB POS="POST">1</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-C=O И R<SB POS="POST">2</SB>-SO<SB POS="POST">2</SB>-HAL, ГДЕ R<SB POS="POST">1</SB> И R<SB POS="POST">2</SB> ИМЕЮТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ

HAL - АТОМ ХЛОРА ИЛИ БРОМА. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИМЕЮТ ПРОТИВОАМНЕЗИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ДОЗЕ 25-200 МГ/КГ, ПРЕВЫШАЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ ПИРОКЕТАМА И АНТРАКЕТАМА ПРИ ТОКСИЧНОСТИ ЛД<SB POS="POST">50</SB>*981000 МГ/КГ. 2 ТАБЛ.

СОЮЭ СОЮЕТСНИХ социАлистичесних

РЕСПУБЛИН (19) (11) (11 4 "- 07 Э 207/26

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ госудм стаенный номитет

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ пРи гннт ассР (21 ) 402871 6/23-04 (22) 29.12.86 (31) 23406 А/85; 21105 А/86

» Iî ° II t I iò ° ° °

32) 30. 12.85; 11.07,86

33) т» (46) 15,05.89. Бюл. Р 18 (71) Руссель-Рклаф (ЕР) (72) Эмилио Тоя, Карло Горнии, Карло Циротти, Фернандо Барцаджи и Джулио Галиани (ХТ} (53) 547.745.07 (088.8) (56) Drugs of the Futurs, 1985, т. 10, В 12. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-БКНЗОЛСУЛЬФОНИЛ-2-ОКСО-5-АЛКОКСИПИРРОЛИДИНА (57) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям; в частности к получению производных 1-бензолсульфоннл-2-оксо-5-алк оксипирролипина общей формулы:

R - $0 »И-СН(ОВ,)-СН СН -СО, где

Изобретение относится к способам получения новых .производных 1-беизолсульфонил-2-оксо-5-алкоксипирролидина общей формулы в,о 1: 0

302

I 2 где  — низиий алкил у Су-С - циклический алкнл, низщий апкенил, бензил;

 — низщии алкил С С цикло алкил низщий алкенил, бензил; R -AeHHn (он может быть замещен моно- или ди-С -С+-алкилом, С -С -алкокси, галоидом, N0, СРз; метилсульфонилом, ацетилом, метоксикарбонилом, дифенил, бензилоксифенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, обладающих противоамнезической активностью, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез целевых соединений ведут еак ней сое инений общих формул NH-CH(0R ) СН СН С-О и

R -$0 -Hal, где R, и R имеют указанные значения, На1 — аом хлора или брома. Новые соединения имеют противоамнезическую активность в дозе 25-200 мг/кг, превышающую активность пирокетама и антракетама при токсичности ЛД ) 1000 мг/кг.

2 табл.

R < — фенил, незамещенный или замещенный моно-или диС С4 алкилом С С4 алк» окси, галоидом, нитро, трифторметилом, метилсульфонилом, ацетилом, метоксикарбонилом или дифенил, бензилоксифенил, иафтил, nHÐH в THeHHn в фурил ю обладающих противоамнезической активностью

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа по1480765

10

55 лучения новых соединений, обладающих ценными Аармакологическими свой" ствами при низкой токсичности, Пример 1, 1-бензолс льфонил-.

2-оксо-5-этоксипирролидин.

К растворенным в 140 см безвод- з ного тетрагидрофурана 4,5 г 5-этоксипирролидин-2-она капля по капле в инертной атмосфере прибавляют

21,8 см бутиллития в гексане (1,6 1 " ). ь, охлаждая до около -1О (:. По истечении 45 мин приб авляют 6, 1 5 г хлори- . да бензолсульфонила в тетрагидрофуо, ране, выдерживают при -10 (: при пер емешив анни в течение 2 ч, а з атем доводят до комнатной температуры.

Концентрируют под уменьшенным дав" лением, забирают этанолом 100. После охлаждения при перемешивании продукт осаждается. Отфильтровывают, хорошо промывают водой, сушат и получают 2,8 г целевого продукта после кристаллизации в изонропаноле, т.пл. 112-113 С.

Вычислено,%: С 53,52; Н 5,61;

М 5,20.

Найдено,%: С 53,30; Н 5,64;

N 5,10.

Пример 2. I-(4-метоксибензолсульфонил)-2-оксо-5-этоксипирролидин.

Процесс ведут аналогично примеру

1, но используют 5,2 r хлорида параметоксибензолсульАонила. Полученный целевой продукт хроматограАируют на двуокиси кремния (элюант:бензол— этиловый эАир уксусной кислоты 5:2).

Получают 1,5 г целевого продукта, т.пл. 112 — 113 С после кристаллизации в изопропаноле.

Вычислено,%: С 52,16; Н 5,72;

М 4,68.

Найдено,%: С 52,21 Н 5,71;

N 4,62.

Пример ы 3-46. Процесс ведут аналогично примеру 1 или 2. Получают продукты, приведенные в табл.1, где указаны также физические постоянные и анализы продуктов и главные условия проведения реакции.

Пример 47. 1-бензолсульфонил2-оксо-5-бензилоксипирролидин.

К раствору 4,64 г бис-(триметилсилил)-амида натрия в 350 см безводэ ного этилового эфира прибавляют при комнатной температуре в инертной ! атмосфере 4,40 г 5-.бензилоксипирролидин-2-она; Перемешивают 30 мин, охлаждают до 0 С и прибавляют 4,06 r хлористого бензолсульфонила в 30 см

3 безводного эАира, поддерживая тем. пературу 0 С. Доводят до комнатной о температуры, фильтруют и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты — нгексан (1:2). После перекристаллизации в смеси бензол — н-гексан (1:3) получают 2,25 г целевого продукта, т.пл. 80-81 С.

Вычислено, С 61,61; Н 5,17, N 4,23.

С,,Н „NO 8

Найдено,%: С 61,39; Н 5,23;

N 4,31.

Пример 48. 1-бензолсульфонил-2-оксо-5-(пропен-2-илокси ) -пирролидин.

Процесс ведут аналогично примеру

47,но используют 0,80 r 5-(2-пропенилокси)-пирролидин-2-она. Охлаждают до -10 С и прибавляют раствор о

1,00 г хлорида бензолсульфонила в 3

10 см безводного эАира, подцерживая температуру -10 С, До Аильтрации прибавляют 100 см этилового э эфира уксусной кислоть Элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты — гексан (1:1) и кристаллизуют в изопрониловом эфире. Получают

0,20 г продукта, т.пл. 54-56 С.

Вычислено,%: С 55,50, Н 5,37;

И 4,98.

С 13 Н (5 N04 H

Найдено,%: С 55,62; Н 5,28, N 5,01.

Приготовление исходного соединения по примеру 48 — 5-(2-пропенилокси)-пирролидин-2-она.

При 65 С в течение 1 ч 30 мин нагревают 2,5 г 5-гидроксипирролидин-2-она и 1,25 г смолы Амберлит

ТВ 120 (Н) в 55 см аллилового спирта. Охлаждают до комнатной температуры, выпаривают спирт под уменьшенным давлением и хроматографируют ос" таток на двуокиси кремния, элюируя этиловым эфиром уксусной кислоты.

Получают 0,90 г целевого продукта.

Вычислено,%: С 59,56, Н 7,85;

N 9,92.

C,Í„,NO, Найдено,%: С 57, 81; Н 7, 73, Н 9,10.

1480765

О

302

В2

30

П1О 0

Фармакологическое исследование.

Острая токсичность и поведение.

Испольэовали мышей;самцов (CD, Charles River) весом в 22-23 г, которым не давали пищу в течение 16 ч.

Продукты им вводили через рот в дозах 1000, 500, 250 мг/кг.

Влияние продуктов на поведение животных оценивали в течение первых

8 ч и на 24-й час.

Смертность отмечали в течение

7 дней после обработки, Таким образом Ж о для продуктов по примерам

1-3,5,/ — 10,14-16 и 34-36 вьппе чем

1000 мг/кг.

Обучение и запоминание.

Использовали мьппей-самцов (CD Charles River) весом 25-30 r. Живот-, 1ных вводили в освещенную часть камеры с двумя отделениями, которые сообщались отверстием.

В этот момент, когда мьппь переходила из освещенного отделения в темное, отверстие закрывали и мьппь сразу наказывали электрическим разрядом в лапки. Животное учили таким способом запоминать наказание.

Для наведения ретроградной амнезии сразу после обучения животных подвергали электрошоку. После электрошока продукты вводили через рот в дозах 6,25, 12,5, 25, 50, 100, 200 и 400 мг/кг.

Противоамнезическое действие про1 дуктов определяли спустя 3 ч после обработки, применяя метод, использованный при обучении.

Время, затраченное животным на возвращение в темное отделение предельное время 180 с, служило параметром определения.

В одинаковых опытных условиях контрольные животные входили через

40-50 с.

Активными продуктами яВляются те, которые вызывают значительное увеличение времени латентности (кривая дозы имеет вид колокола).

Полученные результаты приведе1 ны в табл.2 (в % увеличения времени латентности по отношению к соответствукщим контрольным значениям) Соединения по примерам 1-3, 5, 7-10, 12, 14, 16, 18, 31, 34-37 показали противоамнезическую активность при дозах 25-200 мг/кг.

Соединения по примерам l, 14, 35, 36-37 вызвали значительное улучшение результатов в широком диапазоне доэ.

10 Формула изобретения

Способ получения IlpoHssopHbIx 1б е из ол сул ьфо н ил-2-о к со-5- алко ксипирролидина общей формулы

a pe R (— низший BJIKHJI С -Св-Циклический алкил, низший алкенил, бензил;

R — фенил, незамещенный или

25 замещенный моно- или диС -С -алкилом С -С -алк 4 4 окси, галоидом, нитро, трифторметилом, метилсульфонилом, ацетилом, метоксикарбонилом или дифенил, бензилоксифенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, отличающий с я тем, что, 5-алкоксипирролидин-2-ОН общей фор35 мулы

40 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

$02 — йа1

45 2 где Ha3 — атом хлора или брома;

Rz имеет указ анные э начения.

Приоритет по признакам:

30.1 2. 85 при R „ - низший алкил; 50

Б — фенил, моно- или диэ амеще нный

С -С+-алкоксилом.

11.07.86 при R — фенил, моноили дизамещенный галогеном, трифторметилом или нитрогруппой или бенэил55 оксифенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, 1480765

-44Ъ ЛД

»О irl CO

Ф Ф а а

° ОФ4 О Э

»р 4»

4»Ъ»

Ф ° оо

44Ъ Л

° 4»Ъ

Ф °

»4 »4

Ы4

ОЪ Ch а а

4О 40 а 44Ъ

«о с

° Ф Ф

»44 Р.

4» О а °

4»Ъ 4»I мъаь

Ф .Ф а а

4 Ъ 4»Ъ

00 00Л Е 44 а 441

О»О «о ее CCI ОЪ а а ° 1 a ° а а .Ф О м4 at 44

4» л ао l» а Р

4»Ъ 4»4

° О ОЪ 44\

° 44 4»Ъ ° ° 4 4

° а л л оо

° 0»1 4Ъ аъ

ОЪ IO

4Ч О

1 а

»44»44 а ч4

n CC

40 О

* а

4Ъ О

° О О

4»

»4Ъ»а

Ф а

4Ч 4Ч

О аЪ

4»

4 4 IN

40 а4

-э а а а

Ю лв

00»О

» а

00 40

»»

44Ъ о

ОЪ

44Ъ

44Ъ.л

44Ъ

4», .I

4»Ъ

С0

40 а

4 4

4Ч

Cl

ы

Ol о

4»

Р"8

Я g:

00 ф 8

4 4.Ъ

И 4 а °

« »а» о а ° о ы.

4Ч»а и 4. а» о ы

4Ч ЪФ

Ю а

00 04

4Ч а

М 4»

O ° о ы

° Ч»Ф

u g o

g) . C0»

4»Ъ О Ы

I 4Ч I о о

ug Ug

4Ъ аЪ

Я а»О

ug og о -.. o

ФЪ О 4Ч 44Ъ

4 4 Ъ 1 Ial о ) о

4Ч О

I 0

Ф Ф

Я! (p

b Ь

Qo qo ф ф

3 5 о Ф ) ф ф Д

6. и

I., 4Ч CO 4»Ъ Ф 4Ч 4»Ъ

4Ч О 4Ч l4C О а Ф Ф ° ° а

44Ъ ЮЪ ФЪ 4 Ъ 4Ъ 4Ъ

3 и

Д а 4 00 А

%C .

4,(8 6 нб

ФД

Ы

5 8" дб

3 о

" 4Ч

° О f (8

4Ф 6!

О!

480765

Ф Ф ФЪ,К

« g

В В ю а

Ю Р и Ъ Ф а В

° Ф, g t4

В В

° Ф ФЪ

В а

ФЪ ФЪ

Ю Ф e ev сВ«МЪФ

° Ф Ф ем ЕВЪ ОО а а а В ° б а В

° Ф Ф In e МЪФЪ ЮЕ

ЮЮ

«о

В 1

ВГ\ ВФЪ в

О И

° б .

Ю Ф

III Ю.ле

В ° Ф ф

ФЪ « ои.

В ° О Ю

В В

Ф Ф

° В,а, .

ЧВ 1Ф

В а

Itl N ва.

° В

ФЪ Е Ф ct

ОЮ

° Ч а В еи

МЪ ICl л л л ее

-о

"В В В В оо - oo О О сО Ю

ОЮ сч а 1 еп ю м

° ЧO

° Ф 4Ч

В В

Ю \ ФЪ

° Ф Ф

В В

ФЧ аЧ

l& л

Ф л о аа

Ю а

IO ее Ф

Ю

ЪЧ

lO аЧ

«

МЪ л

СЧ

C

ФЧ

Щ

+ е

113

N

+ ив

Ь к

1ЧЪ, I 1

V1

° ° ЪЪ",, Ю °

Ь у а

1 аа

ОО ОО н

° Ю ° ФМ ою .а °

1 В 1 а В

ФЕ а

° Ф

1 л а а Ф

1 л Ф

Ф. I (В" .1 н8 и

C3$ . tJg ФЭg

l 480765

° м 6l. еф фф с»! ф оо аМ м»

IIl V в»

° Ф Ф ссс м о

В с«

«Ф Ф вс ФЗ

Ю Ф

° В

ФС сС! е4 ссс ф с»

° Ф «It м о Ф IA

» е

«О Ю м Ос

«Ф м

O В .IO»O с«с ю.

r» e

1 ° ее

° ЙЙ

° ««

Ф Ф

° «В

«Ф «Ф

«»

ЖЗ ЖЖ! с«!

IrL и

1» м 44ъ Ф

Яо

IA ® ф Ю

° ф

В: 6« сч ма!

«I ф

Ф «Ф. ссс ссс ф.. «Ь в

Фс а с 4« м

-. л

» м, л

° 4

° сЬ

Ю

+ fI,« с. !

u !« . u ю дю. !

° ° 4 3л!! ., Ъ и с«» ..м с

И в о ю с«с

О g с«с мъ! св л сс

6 ч:

Ю ф о

3Ч

uII u." uw cq .Ъ | о !1 с«с,ug ug

III! сС A

1: ле ла ам . ИЗ

° Ф Ф Ф ч Ф с. Ф «Ф (, l3

«в сс

38 ф"

l4! 480765 е» Л

Ое Л б а

Ф

4 °

o o

° б

° @ м м1л 1 "ф а а а

В °

° Ф м ° Ф Ф

Л lO а

В В а мт е лм

00 Ф

Ф Ф

Л О ем

В В

° Ф

М аа

М О б В

lO Ю

lO r CIN М Ф МЪФ ВЕМ «Ю е» М ° М е М О ° со. лв

В а ° В В В В а ее а ее

МЮ ЮО ОО

° м

Ol л

° Ф Ф

° @ л ее

sn ы

В ю м ео Ф IO > ОВ»- В.ф аМ ОО СВ КВ юа О\ all Л м emî lAQ »еч, М м М

В В В а В ° б ° а ° В а В б а A .Ое мм eÅ ОО М ЕЕ ЕЕ ЛЛ ае W Е ео sn

° В

«е

Ю а л

3Г

° » о ае

« л а ,а м е@ Ф

Ф

g О

1е Ф

j j o

«м

В в" ч.

fo (,) с н с р

O м.

3й

+ о ь е ° ее1 М м )1 е сч к

Ф )

С l б °

O, l.

° ° ю к м о ь

4 ° ф ll м 11

og usI мо, МО

i 1 еч

: м

4< С> 4 ъ . ъ мо мо мо мо -о

1 юч 1 м. 1М 1М 1М

u II

1 Я

1 м

9I3 . qO ф ф

Pt 3 -6 еее м Ю

Ц «

Д 6 м м

3 о м

Ф мб (."-

k I ФВ

"й С" 1О

61 6й

И ф ф ф

16

1480765 ое в в

° б б

Ф Ф м ф1 мь мл . мм

° б

° б ф Ф Ф

° » l0 лл б б

° Ф лй

Ф Ф сч е б б ° лi . l0O

Ch IO б б

Ю lO

° Ф ь

° Ф м б « ч! ч! б б б б ае.юе, в ов .* ем.

В б . б б

W lgl IO O

Ев з ее. ecv ао

«. м м1 сч о б .б

Ю Ю мъ е сч е сч фв ь

IA IA ь «б

° Ф Ф б б

Я! IO м м и а

° 0I са ч М и л

» °

k! а

«

« л м

Ю

l л

° Ь

Ь л л л ь .е б б б . б м ею л . л © ю !ч

О л» м

О

)ц !

«б Ol

О !

; о !ю. !! об! 43

-о

+ ж

II о фб I

4.Э !« о и й

) ! е O ° 7! мо ! м о! 4CI

C ch

И о

z .I, аЧ !- !! а мо

I сч

v g л

1 м

o g

7п мо ! Ъ«Ъ

909 !б Я ю и

6! в м и 3).

1

99

Ф ф5

6é

« о Ф е к f» еа о

7 о

Юь и 6

5 . о

l8

Т а блица 2

1480765

Продукт по примеру

Процент увеличения времени латентности по отношению к контролю при дозе, мг/кг, через рот

200, !ОО 50 25 12 5

20

Антр акетам 32

88

+, Значения, значительно, отличакщиеся по отношениюю к ко нтр олю.

Составитель И.Бочарова

Редактор А.Огар Техред Л.Сердюкова Корректор А.Кос

Заказ 2564!58

Тираж 352

Подписное

ВНИИПИ ГОсударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент" » г.ужгород, ул. Гагарина,101

2

5

8

12

14

16

31

34

37

36

18

Пирокетам

+109

+23

+7

+75

+l 08

+75»

7,91

+65

+59

+98

+65»

+47

+75

+105

+65

+198

+87

+88

+132

+64"

+58

+44

+52

+53

+16

+18

+21

+Я 9

+39

+23

+7 о

+69

+72

+(j 5

+72

+49

+118

+25

+2

О

+31

+41

+30

+21

+8

+47

О

+20

+65

+23

+95

+82

+98

+36

+95 +79

+22

+5 О

+11 +28

+27 +6

0 +24

+25 +23

О +14

О " 0

+42 0

+14 0

О 0

+31 О

0 0

+54 +4

+34

+50 +7

+21