Способ получения пирроло-бензимидазолов или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению пирроло-бензимидазолов формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-H, низшая алкильная группа, низший циклоалкил

R<SB POS="POST">2</SB> - водород, низшая алкильная группа или замещенная низшей алкоксильной или гидразиногруппой карбоксильная группа или вместе с R<SB POS="POST">1</SB> - низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа

Х - валентная связь, низшая С<SB POS="POST">1</SB> - С<SB POS="POST">4</SB> - алкиленовая группа и ваниленовая группа

Т - кислород или сера и Ру - 2,3 = или 4 - пиридильный остаток, который в случае необходимости несет на гетероатоме кольца атом кислорода и/или может быть замещен одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной или гидроксильной группой или атомом галогена, или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами, которые проявляют фармакологические свойства. Цель - создание новых соединений указанного класса, обладающих биологической активностью, не характерной для этого ряда. Получение целевых соединений ведут взаимодействием 5,6-диаминоиндолин-2-он (при Т - кислород) с соединением формулы Ру-Х-Со-У, где Ру и Х имеют указанное значение, У - атом водорода, атом галогена, сложноэфирная группа или ангидрид. Полученное соединение подвергают циклизации в кислой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или подвергают взаимодействию с неорганической кислотой и выделяют целевой продукт в виде физиологически совместимой соли. 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕаЪЬЛИН

091 (П) О А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕЦИД

И ПАТЕНТУ

1 i Rz

Pq Х - т

Н H

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕП=НИЯМ И ОТНРЬГИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3894709/23-04 (22) 10.05.85 (3 1) Р 34 17643.8, Р 34464 17.4 (32) 12,05.84, 20. 12.84 (33) DE (46) 15 ° 05.89. Бюп, Р 18 (71) Берингер Ианнхайм ГмбХ (DE) (72) Йенс-Петер Хельк, Альфред Nepтеис, Вольфганг Кампе, Бернд ИюллерБекманн, Гисберт Ппонер и Клаус Штрайн (DE) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. Т. Ч. М.: Изд-во ИЛ, 1954, с. 217. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛО-БЕНЗ ИИИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

СОВМЕСТИИЫХ СОЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКИ>Я

КИСЛОТЫЯ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пирроло-бензимидаэолов формулы где R — Н, низшая алкильная группа, низший циклоалкил, R — водород, низшая алкильная группа или замещенная

Изобретение относится к способу получения пирроло-бензимидаэолов, проявляющих фармакологические свой(51) 4 С 07 D 487 04 A 61 К 31 415 низшей алкоксильной или гидразиногруппой карбоксильная группа или вместе с R, — низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа, Х вЂ” валентная связь, низшая С<—

С -алкиленовая группа и виниленовая

4 группа, Т вЂ” кислород или сера и Ру — .

2,3- или 4-пиридильный остаток, который в случае необходимости несет на гетероатоме кольца атом кислорода и/или может быть эамещен одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной или гидроксильной группой или атомом галогена, или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами, которые проявляют фармакологические свойства.

Цель — создание новых соединений указанного класса, обладающих биологической активностью, не характерной для этого ряда, Получение целевых соединений ведут взаимодействием

5,6-диаминоиндолин-2-он (при Т вЂ” кис лород) с соединением формулы Ру-Х-Со-У, где Ру и Х имеют указанное значение, Y — атом водорода, атом галогена, сложноэфирная группа или ангидрид. Полученное соединение подвергают циклизации в кислой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или подвергают взаимодействию с неорганической кислотой и выделяют целевой продукт в виде физиологически совместимой соли. 5 табл, ства, в частности повышают сердечную деятельность и/или снижают кровяное давление, и/или оказывают влияние

1480770 на скоплегше тромбоцитов и улучиаюг ггикроциркуляцию.

Цель изобретегпгя — получение новых соединений в ряду пирроло-бенз5 имидазолон, обладающих биологической активностью, не характерной для этого ряда соединений °

П р и и е р 1. 7,7-Диметил-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f.J-бензимидазол-б-он х 4 Н О.

К раствору 5,6-диамипо-3,3-диметилиндолин-2-она (2,9 r, 0,015 моль) в хлористом ггетилене (30 мп) с триэтиламппом (4,4 мл, 0,032 моль) добавляют частями хлорангидрид изоникотиновой кислотьг — гидрохлорид (3 r, 0,017 моль) и оставляют на ночь при дальнейшем перемешивагги, Концентрируют в вакууме досуха, остаток перемешивают несколько раз с водой, отсаcbIHBIoT полученные криста:ii!i! в растворе этанола (100 Ul) с концентрированной IIC1 (10 мп) нагревают около

12 ч до флегмгг. Полученную смесь кон- 25 центрируют в вакууме досуха, перемешивают с водой (20 мл) и доводят до нейтральпой реакции посредством вод- . ного раствора Nll>. Затем производят отсасывание, промывают дополнительно водой, сушат и перекристаллизовывают иэ воды с 30 -пым этаполом.

Выход 1,9 r (36/ от теории), т.плав, 215 С.

Лггалогичио примеру 1 получают соединения, >характеристики которых приведены в табл. 1.

Исходные вещества для заявленных в примере 1 соединений можно получать следующим образом.

4, 4-Диме тил-? Н, 411-из охиноли и— 1, З-дион. а. В раствор циан-о-толунитрила (142 г, 1 моль) вместе с броиидогг бензилтрибутиламиония (10,8 г, 45

0,03 моль) в концентрированном растворе ИаОН (700 мл) закапывают при охлаждении льдом йодистый метил (185 мл, 2 моль). Перемешивают 2 ч, отсасывают от кристаллиэата, промывают водой и сушат. Получают 170 r (100 от теории} нитрила о"циано-»г, Ы-диметилАенил-уксусной кислоты. Т.плав, 8488 С. Полученный продукт вводят в

901-ную Н 80,, (1500 мл), перемешивают 3 ч, вггливают на лед, промывают кристаллизат водой и сушат. Получают

167 r (88 от теории) заглавного сое динения. Т. плав. 119-120 >С.

b. КОН (17,73 г, 0,32 моль) растворяют в 26,5 мл воды и 106 мл этанола. В этом растворе при нагревании растворяют 1,3-(2Н,4H)-изохинолиндион (25,55 r, О, 16 моль) . В охлажденный до комнатной температуры раствор закапывают йодистый метил (45,44 r, 0,32 моль).

После 1 ч при комнатной темперао туре перемешивают еще 1 ч при 80 Г.

Самую большую часть этанола отгоняют, остаток смешивают с 300 мл горячей воды, охлаждают и отсасывают кристаллы. Последние растворяют в небольшом количестве 2 и. МаОН, осаждают насыщенным раствором НН,гС1 и отсасывают.

Обработкой активированным углем и перекристаллизацией из этанола получают 17 г чистого продукта (57 ).

Аналогичным образом по способу сг или Ь можно получать соединение:

Спиро(циклопентан-1,4 -2 Н,4 НI

-изохинолин -1,3 -дион из циан-о-толупитрила и 1,4-дибромбутана (выход

90, т.плав. 136-138 Г) ° с. 4,4-Диметил-7-нитро-2Н,4Н-изохинолин-1,3-дион.

В раствор 4,4-диметил-2Н,4Н-изохинолин-1,3-диона (195 r, 1 моль) в концентрированной Н 80 (1000 мл) закапывают раствор дымящейся азотной кислоты Н1>10. (46,2 мл, 1,1 моль) в о концентрированной Н БО при 20 С. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, выливают на лед, отсасывают кристаллы, хорошо промывают водой и сушат, Перекристаллиэовывают из этанола. Выход 206 г (85 от теории), т. плав. 211-214 С °

Лналогичггым образом по-способу с можно получить соединение, 7 -Нитро-спиро(циклопентан-1,4

I >

-2 Н,4 Н-изохигголин1-1 3-дион из спи( ро(циклопеитан-1,4 -2 Н-изохинолин)-1,3 -диона (выход 90 ., т. плав.

225-227 С, растворитель — этанол) °

d 3,3-Диметил-б †нитроиндолин-2-он.

В раствор NaOH (210 r, 5,25 моль) о в воде (1700 мл) закапывают при О Г бром (54 мл, 1,05 моль) и затем вводят 4,4-диметил-7-нитро-211,4Í-изохиколин-1,3-дион (81,7 г, 0,35 моль).

После 1 ч перемешивания при комнатной температуре нагревают около 1 ч до о

80 С и после охлаждения при помощи уксусной кислоты устанавливают кислую

1480770 среду. Производят отсасывание, хорошо промывают водой и сушат.

Выход 49 г (681 от теории), т,пл.

241-242 Г, По аналогии с d можно синтезировать соепинение;

6 -Нитр о-с пир о (циклопе н та н-1, 3 — индолин -2 -oH из 7 -HHTpo-ñïèðî(цик- 10 лопентан-1,4 -2H,4Í -изохинолин)-1,3 -диона (ныход 82, т. план. о

226-228 Г, растворитель — этанол) . е. 6-Амино-3, 3-диметилиндолин-2-он. 15

Суспенэию б-нитро-3, 3-диметилиндолин-2-она (146 г, О, 71 моль) в метаноле (3,5 л) с ледяной уксусной кислотой (300 мл) гидрируют на 10 -ном

Pd/Ñ при 40 С при хорошем перемеши- 20 вании, Получающийся прозрачный раствор отсась вают от катализатора и сушат. Выход 125 r (100 от теории), т. план. 185-190 С.

По аналогии с е можно получить 25 соединение„ г

6 -Амино-спиро! циклопентан-1,3 !

-индолин)-2 -он из б -нитро-спиро1 циклопентан-1, 3 -индолин — 2 -она (выход 98, т. план. 165-170 С, раст- 30 воритель — уксусный эфир).

f. 6-Ацетамидо-3,3-диметилиндолин-2-он.

В суспензию б-амино-3,3-диметилиндолин-2-она (32 r, 0,18 моль) в ук- 35 сусном эфире (500 мл) закапывают при охлаждении уксусный ангидрид (20,4 г, 0,2 моль) и дополнительно перемешивают около 1 ч при комнатной температуре. Образованный продукт отсасыва- 40 ют, хорошо промывают уксусным эфиром и сушат. Выход 37,8 r (96 от теории), т. план. 275-277 С °

По f аналогичным образом получают соединение, 45 !

6 -Ацетамидо-спиро! циклопентан-1, ! 1 ) l !

3 -индолин !- -он из 6 -амико-спиро-! Ч циклопе нтан-1, 3 — индолин ) -2 -она (выход 75, т, план. 263-265 С, растворитель — этанол).

g. 6-Ацетамидо-3, 3-диметил-5-нитроиндолин-2-он.

В раствор б-ацетамидо-3,3-диметилиндолин-2-она (35 г, О, 16 моль) в концентрированной И 804 (200 мл) закапывают при охлаждении раствор дымящейся HNO (7,6 мл, 0,18 моль) в концентрированной H S04 (7,6 моль) .

Перемешивают 1 ч, выливают на лед, отсась нают кристаллы, хорошо промывают водой и сушат.

Выход 39 г (92 от теории), т.план.

276 †280.

Аналогичным образом по g можно получить соединение, l

6 -Ацетамипо-5 -нитро-спиро! цикt лопентан- l,3 -индолин1-2 -он иэ г I о -ацетамипо-5 -нитро-спиро Гциклопента и — 1, 3 -индолин) -? -она (выход 831, т. план. 290-292 Г, растноритель— этанол).

h. 6 — Амино-3,3-диметил-5-нитроиндолин-2-он, Раствор б-ацетамипо-3, 3-диметил-5-нитроиндолин — 2-она (36, 2 r, О, 14 моль) в этаноле (180 мл) с концентрированной !1аОН (18 мл) нагревают около 2 ч при флегме, затем сгущают н вакууме, устанавливают величину рН 6 и охлаждаюг в ледяной бане<

Полученные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 29,5 г (97 от теории), т. план. 247-248 С.

По аналогии с h можно получить соединение.

6 -амино-5 -нитро-спиро! циклопен-! I тан-1,3 -индолин1-2 -он из 6 -ацета-! мида-5-нитро-спиро циклопентан-1,3 !

-индоли!!)-2 -она (выход 87, т.план.

300-303 С, растноритель — этанол) .

5,6-Диамино-3 3-диметилиндолин-2-он.

Раствор б-амино-3,3-диметил-5-нитроиндолин-2-она (18,7 г, 0,085 моль) в метаноле (200 мп) гидрируют на 10 -ном Pd (С) 1,9 r о при 40 С. Отсасывают от катализатора, сгущают и кристаллизуют из этанола.

Выход 15,6 г (96 от теорий), т. план. 245-247 С. По п.i можно аналогичным образом получить соедине ние, 5,6 -Диамиь!о-спиро-(циклопентан-! з у — 1,3 -индолин1-2 -он иэ б -амино-5 !

- нитро-спиро (циклопентан-1,3 -индолин) -2 -она (выход 100, т. план.

255-256 С) .

Пример 2. 7,7-Диметил-2-(4-пиридилме тип) — 6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пирроло(2,3-Й) -бензимидазол-6-он х х 1 Н О.

Суспенэию 5,6-диамино-3,3 — Диметилиндолин-2-она (7,3 r, 0,038 моль) в метиловом сложном эфире 4-пиридилуксусной кислоты (31,6 г, 0,077 моль) 1480770 ггагpевaют ггрг! атггосцгере Nq около

16 ч до 180 С при перемегаивании, За»

0 тем отгоняют избыточный сложньпг эфир в вакууме получег1ный остаток разЭ

5 деляют на силикагеле (растворитель: дихлорметан 1П1 и ггасьшгенныйг метанол 20: 1). Выход 1,8 г (16 от теоо, рии), т. плав. 333-337 С (вода и ме-. танол 10: 1) .

10 .Пример 3. 7,7"2- (3-11етокси-6-метилпиридил) -6, 7-дигидро-ЗН, 5Н"

-пирроло (2, 3-f J-беггзимидазол-6-он.

Раствор 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она (3,8 г, 0,02 моль) с

2" метокси-б-ггетшширггдин-3-агп. дегидом (3 r, 0,02 гюль) и толуолсульфокислотой (0,4 r, 0,002 моль) в этаноле (50 мп) нагревают около 1 ч до флегмы, причем после 30 мин через 20 пропускную трубу направляют через реакционную смесь воздух, после ох.гьаждения отсасывагот от осажденного

Р вещества и сгуигают фильтрат в вакууме, перемешива т с в дой и экстра- 25 гнруют дихлорметаном. Органическую фазу сгущают и кристаллизуют остаток из простого эфира. Соединенные сырые продукты перекристаллизовывают еще раэ иэ уксусного эфира, Выход

1,2 r (19 от теории), т. плав. 296298 С.

Лналогично примеру 3 получают соединения, характеристики которых приведены в табл. 2.

Пример 4. 7,7-Диметил-2-(4-N-окси-пиридпл-6,7--дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-f)-беизимидаэол-б-он х хЗНО.

Раствор 7,7-диметил-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-fJ-бензимидаэол-б-она(3,9 r, 0,014 моль) в ледяной уксусной . кислоте (50 мл) с 30 -ной Н О (20 мп) перемео шивают 2 дня при 50 С, а затем разбавляют водой. Осажденное вещество отсасывают и перекристаллизовывают иэ диоксана и воды 1:1. Выход 1,4 r (34% от теории), т. план. 260-262 С.

Аналогично примеру 4,получают соединения, характеристики которых при50 ведены в табл.3..

Пример 5. 7,7-Диэтил-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-Е)-бензимггдазол-б-он х СН ОН.

В раствор 5,6-диамино-3,3-диэтил- индолин-2-она (4,4 г, 0,02 моль) в хлористом метилене (100 мл) с триэтиламином (8, 4 мл) добавляют частями хлорангидрид иэоникотиновой кислоты — гидрохлориц (5,4 r, 0,03 моль)> приблизительно через 2 ч добавляют ледяную уксусную кислоту и полученные кристаллы отсасывают, промывают и сушат, затем нагревают в смеси этанола (100 мл) с концентрированной

1IC1 (20 мл) приблизительно 20 ч до флегмы, выпаривают в вакууме, остаток настаивают с раствором МН, отсасывают и сушат. Потом очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метилеп М11 и насыщенный метанол

15:1) и кристаллизуют из метанола.

Выход 2,4 г (35% от теории), т. плав. 216-219 С.

Аналогично примеру 5 получают соединение:

7,7-Диметил-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро-ÇH,5Н-пирроло12,3-fj -бензимидазол-6-он х 4 Н О из 5,6-диамино3, 3-диглетилиндолигг-2-она и хлорангидрида изоникотиновой кислоты — гидрохлорида (выход 41%, т. плав. 215 растворитель — этанол и вода) .

Исходные вещества для заявленных в примере 5 соединений можно получить следующим образом. а. 5, 6-Диамино — 3, 3-диэтилениндолин-2-он.

Раствор 5-амино-3 3-диэтил-6-нитроиндолин-2-она (10 r, 0,041моль) в этаноле (150 мл) гидрируют на 10%ном Pd/С (0,6 r) при комнатной температуре. Отсасывают от катализатора, сгущают и перекристаллизовывают из этанона.

Выход 8,5 г (97% от теории), т. план ° 167-173 С.

Аналогичным образом (по п. а) можно получить соединение:

5,6-Диамино-Ç,З-диметилиндолин-2-он из 5-амино-3 3 диметил-6-нитро-индолип-Z-она (выход 98 ., т.плав.

255-256 С, растворитель — этанол).

Ь. 5-Амина-3 3-диэтил-6-нитроиндолин-2-оп.

Раствор 5-ацетамидо-3 3-диэтил-6-нитроигщолин-2-она (72 г, 0,25 моль) в этаноле (500 мл) с концентрированной НС1 (100 мл) нагревают около 3 ч при флегме, разбавляют водой (1000 мл), отсасывают и полученные кристаллы промывают водным раствором этанола и сушат.

Выход 54, 7 r (89% от теории), т ° плав. 267-272 С.

1480770

Аналогично и. Ь можно получить соединение;

5-Амико-3,3-диметил-б-нитроиндолин-2-он из 5-ацетамидо-3,3-диметил-6-нитроиндолин — 2-она (выход о

82, т. плав. 247-250 С, растворитель — этанол и вода) . с. 5-Ацетамидо — 3, 3 —, диэтил-6-нитроиндолин — 2-он.

В раствор 5-ацетамидо-3,3-диэтилиндолин-2-она (84 г, О, 34 моль) в уксусном ангидриде (800 мл) закапывают при охлаждении дымящуюся

HN0> (24 мп) и перемешивают около

2 ч при комнатной температуре. Осторожно вводят в ледяную воду, полученные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 72 r о (72 от теории), т. плав. 182-184 С.

Аналогичным образом по инструкции п. с можно получить соединение:

5.Ацетамидо-3,3-диметил-б-нитроиндолин-2-он из 5-ацетамидо-3 3-диметилиндолин-2-она (выход 73 .,т.план.

225-228 С, растворитель — дихлорметан).

d. 5-Ацетамицо-3,3-диэтилиндолин-2-он.

Суспензию 3,3-диметил-5-нитроиндолин-2-о»а (86 r, 0,372 моль) в этаноле (700 мл) гидрируют на 10 ном Pd/Ñ (4 r) при хорошем перемешивании. Затем отсасывают прозрачный раствор и пробу кристаллизуют иэ о этанола (т. плав. 188-190 С), основное количество раствора осторожно смешивают с уксусным ангидридом (50 мл) и выпаривают в вакууме. Остаток настаивают с уксусным эфиром, отсасывают, промывают и сушат. Кристаллизация из уксусного эфира.

Выход 85 г (94/ от теории), т. плав. 196-197 С.

По п. d аналогичным образом получают соединение, 5-Ацетамидî-3,3-диметилиндолин-2-он из 5-нитро-3,3-диметилиндолин-2-она (выход 92/, т. плав. 265266 i:, растворитель — уксусный эфир). е. 3,3-Диэтил — 5-нитроиндолин-2-он.

В раствор 3,3-диэтилиндолин-2-она (86 r, 0,462 моль) в 80/-ной

Н БО (500 мл) закапывают при охлаждении раствор дымящейся HNO> ()7 мп). в 80%-ной Н S0 (200 мп), перемешивают около 30 мин, выливают на лед, отсасывают, промывают водой и сушат.

Выход 86 г (797 от теории), т. плав. 174-176 С.

Аналогичным образом по п. е можно получить соединение.

3,3-Диметил-5 — нитроиндолин-2-on из 3,3-диметилиндолин-2-она (выход

78/, растворитель — этанол) .

П р и и е р 6. 7-Иэопропилиденip -2-(4 — пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3- ) -бензпмпдазол-6-он.

В суспензию 2-(4 — пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5E{-ïnpðoëo (2,3-f)-бензимидаэ ол-6 — она (О, 4 г, 1, 6 ммс л ь) в

15 этаноле (20 мл) с ацетоном (10 мл) вводят до насьпцения аммиак и перео, мешивают 2 ч при 60 С, затем добавляют еще один раз ацетон (10 мл) и о, перемешивают 4 ч при 60 С, потом

2р сгущают, вводят в этанон, подкисляют и отсасывают от осадка. Полученный остаток растворяют в воде, доводят до нейтральной реакции, отсасывают от кристаллов и перекристаллизовы25 вают из изопропанола/уксусного эфира.

Выход 40 мг (9 от теории), т. план. ) 300 С.

Пример 7. 7-Гидразинокарбонил-7-метил-2-(4-пиридил) -6,7-дигидд0 ро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-fÄ-бензимидазол-6-он

Раствор 7-этоксикарбонил-7-метил-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-fj -бензимидазол-6-онгидрохлорида (1 г, 2,7 ммоль) в этаноле (30 мл) т-.еремешивают с гидразино гидратом (6 мл) около 8 ч при 80 С, затем отсасывают, кипятят с раствором метанола (1000 мл) с хлористым мети4 леном (500 мл), немного сгущают и кристаллы отсасывают, промывают метанолом и сушат.

Выход 0,6 г (70 . от теории), Т. плав. >300 С.

45 Пример 8 ° 7-(2-Метилпропил)-2-(4-пиридил) -6, 7-дигидро-ЗН,5H-пирроло (2, 3-Е) -бензимидаз ол-6-он х х 1 5 Н О.

В раствор 5,6-диамино-3-(2-ме50 тилпропил)-индолин-2-она(1,3 r, 0,006 моль) в хлористом метилене (40 мл) с триэтиламином (3 мл) вводят частями хлорангидрид изоникотиновой кислоты — гидрохлорид (1,6 r

0 009 моль) экстрагируют приблизиУ тельно через 2 ч водой и сгущают ор ганическу1о фазу. Твердый остаток нагревают в этаноле (70 мл) с концентрированной НС1 (10 мл) в тече1l 14 ние ночи при флегме, сгущают, перемешивают с водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом/ метанолом. Сгущают органическую фазу и очищают на силикагеле (растворитель: хлористьп метипен и насыщенный NH> метанол 9:1) .

Выход О, 65 г (357 от теории), т. плав. 200-202 С.

Исходные вещества для примера 8 получают следующим. образом. а. 5,6-Диамино-З-(2-метилпропил)-индолин-2-о».

Раствор б-алпгно-3- (2-метилпро" пил) -5-ннтрошщолнн-2-она (1, 5 г, 0,006 л оль) в метаноле (50 мл) гидрируют на 10 -ном Рс1/С (0,3 г) . Отсасывают от катализатора, сгущают и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 1,3 г (997. от теории).

Ъ. 6-Лмипо-3-(2-метилпропнл)-5-нитроивдолин-2-он.

Раствор 6-ацетаыщо-3-(2-метилпропил) -5-нитроиндолин-2-она (2,9 г, О, 01 моль) в этаноле (50 мл) с концентрированной НС1 (3 мл) нагревают приблизительно 30 мин при флегме, сгущают и очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метилен и насыщенный ИНэ метанол 20: 1).

Выход 1,5 r (607 от теории). с. 6-Лцетамидо-3-(2-метилпропил)—

-5-нитроиндолин-2-он.

Раствор 6-ацетамидо-3-(2-метилпропил)- шдолин-2-она (4,2 г, 0,0 17 моль) в уксусном ангидриде (50 ип) смешивают при охлаждении с дымящейся IIIOO> (0,8 мп, 0,019 моль) и дополнительно перемешивают около

30 мин. Затем осторожно выливают «а лед и отсасывают кристаллы, промы.вают водой и сушат. Выход 3,2 г (667. от теории), т. план. 192-197 С.

d. 6-Лцетамидо-3-(2-метилпропил)—

-нищ оли н-.2-он .

Раствор 6-ацетамидо-3-изопропилидениндолин-2-она (6; 4 r, О, 026 моль) в метаноле (100 мл) гидрируют на

10%-ном Рй/С (0,6 r). Затем отсасывают от катализатора и сгущают раствор досуха.

Выход 5,5 r (84 от теории), т. план. 214-216 С. е. 6-Ацетамидо-3-изопропилен-индолин-2-он.

В суспензию 6-ацетамидошщолин—

-2-она (9 г, О, 047 моль) в этаноле (50 мл) с изомасляным альдегидом

80770 12 (3,4 r, 0,047 моль) закапывают раствор КаОН (1,9 г) в воде (2 мл) . Приблизительно через 5 ч сгущают в вакууме досуха и очищают на силика5 геле (растворитель: хлористый метилен и насьпценпый NH> метанол) .

Выход 7,6 r (657 от теории), пена, т. плав. 93 С.

10 Пример 9. 7,7-Диметил-2-(4 пиРидил)-6, 7 — дигидРо -ЗН,5Н-пирроло(2,3- )-бензимидазол — 6-тион х х 2 Н О.

Раствор 7,7-диметил-2-(4-пиридил)

-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло(2,3-Й)—

-бензимидазол-6-она (2,0 г, 7,2 ммоль) в пиридине (35 мл) нагревают с

I +S » (4 г) при хорошем перемешио, нанни около 5 ч до 100 С, затем раз20 лагают посредством ледяной воды, устанавливают щелочную реакцию, экстрагируют желаемое вещество и очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метилен и насьпценный ИНз

25 метанол 20:!).

Выход 1,7 г (727. от теории), т. плав. 205-220 С.

Пример 10. 7,7-Диметил-2-j4 †(3-оксипиридил) — b,7-дигидроЗ0 -ЗН,5Н-пирроло(2,3-1J-бензимидаэол-б-он.

В смесь 3-оксипиридин-4-карбоновой кислоты,(2,8 г, 0,02 моль) в диметилформамиде (30 мл) с безводным CaSO (3 г) и оксибензотриазолом (3,4 r, 0,025 моль) вводят при пео ремешивании при О С раствор DCC (52 r, 0025 моль) в ВМГ (20 мл), . затем смешивают с 5, б-диамино-З, 3-диметилиндолин-2-оном (2,8 r, 0,015 моль) и после короткого перемешивания сгущают, настаивают с водой и отсасывают. Остаток нагревают с этанолом (200 мл) и концентриро— ванной НС1 (40 мл) 2 ч при флегме, 45 после охлаждения отсасывают и фильтрат сгущают в вакууме, настаивают с аммиачной водой и отсасывают. Очищают хроматографией на колонне на

50 силикагеле (растворитель: хлористый метилен, метанол и уксусная кислота 10:1:1) .

Выход 1,4 г (247 от теории), т. булав. > 300 (55

Аналогично примеру 10 получают соединение а. 7,7-Диметил-2-(4-(2-оксипиридил)) -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло

13 (2,3-Ц-бензимидазол-б-он х 2 Н О из 5, б-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и 2 — ок сипир иди н-4 — к ар боновой кислоты (выход 22, т. плав. 0360 С, растворитель — вода) .

Пример 11. 7 — Этоксикарбонил-7-метил-2-(4-пиридил)-6.7-дигидро-ЗН,5FI-пирроло (2,3-Г) -бензиьащазол.

-6 — он х НС1.

Раствор 5-амино-3-этоксикарбонил-3-метил-6-(4-пиридиноиламино) -индолин-2-она (10,85 г, 32,2 ммоль) в этаноле (700 мл) с концентрированной НС1 (50 мл) нагревают около

12 ч при флегме, затем охлаждают, немного сгущают, отсасывают от кристаллов и перекристаллизовывают иэ этанола °

Выход 9,6 r (797 от теории), т. плав. 288-290 С.

Исходные вещества для заявленных в примере 8 соединений можно получить следуюшим образом. а. 5-Амино-3-этоксикарбонил †3-метил-6-(4-пиридиноиламино)-индолин -2-он.

Раствор 3-этоксикарбонил-3-метил-5 — нитро-6-(4-пиридиноиламино)-индолин-2-она (12,4 г, 32,2 ммоль) в этаноле (500 мл) гидрируют на 10 ном Pd/Ñ (1 r) при комнатной температуре. Отсасывают от катализатора, сгущают и полученное вещество сразу применяют дальше.

Ъ. 3-Этоксикарбонил-3-метил-5-нитро-6(4-пиридиноиламино)-индолин-2-он.

В раствор 3-этоксикарбонил-3-метил-6-(4-пиридиноиламино)-индолин-2-она (13 r, 0,038 моль) в концентрированной H,S04 (90 мл) закапывают при охлалсцении раствор нитрата калия (3,9 r, 0,038 моль) в концентрированной Н БО (30 мл) . Перемешивают около 1 ч, выггивают на лед, при охлаждении устанавливают посредством концентрированного раствора

NH> величину рН до 8, кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из этанола и хлористого метилена.

Выход 12,81 r (82 от теории), т. плав. 217-219 С. с. 3-Этоксикарбонил-3-метил-6-(4-пиридиноиламин)-индолин-2-он.

В охлажденный раствор 6-амино-3-этоксикарбонил-3-метилиндолин-2-она (13 r, 0,048 ммоль) в хлористом метилене (500 мл) вводят триэтиламин

1480770 l4 (22, 1 мл) и хлорангидрид пиридин-4-карболовой кислоты — ги.-, -схлорид (9,4 r, 0,053 моль) и перемешивают около 2 ч при комнатной температуре, затем сгущают досуха, размешивают с водой, отсасывают и остаток перекристаллизовывают из этанола и хлористого метилена. Выход 1 1,9 г (73%

10 от теории), т. плав. 222 †2 С. с. 6-Амино-3-этокснкарбонил-3-метилиндолин-2-он

Раствор диэтилового сложного эфира MQ тил — (2. 4-дпгнгтрафенил) -малоно15 вой кислоты (27 г, 0,079 моль) в этаггсте (800 мл) гидрируют на 10 ном Pd/0 (1 г) при комнатной температуре. Затем отсасывают от катализатора, подкисляют раствором НС1 в

2р этаноле, сгущают и выкристаллиэовывают добавкой изопропанола.

Выход 13,19 г (71 от теории), т. плав. 248 С.

Согласно примеру 1 получают соеди25 нення, характеристики которых приведены в табл. 4.

Протокол экспериментов.

Иужские особи крыс Спрага-Даули весом около 350-450 r были подверг30 нуты наркозу путем внутрибрюшинной инъекции барбитурата и инструментированы для проведения исследования следующим образом. через правую сонную артерию в левый желудочек сердца введен катетер для измерения давления (Millos Mikrotop),,öHàìåòð 0,5 мм, с помощью этого измерительного датчика осуществляют непрерывную регистрацию дав40 ления в левом желудочке сердца, в яремную вену-введен полипропиленовый катетер для внутривенной инъ екции испытуемых субстанций, через бедренную артерию в брюш45 ную аорту введен другой полипропиленовый катетер для прямого измерения ,артериального. кровяного давления, с помощью подкожных прокалывающих электродов производят снятие кардио5О rpаммы

Во время препарирования и всего периода последующих экспериментов крысы зафиксированы на термоустойчивом операционном столе с электро55 подогревом

Применение испытуемых субсг анций производят постоянно посредством внутривенной инъекции, объем инъекции составляет при каждом введении

1 мл на 1 кг веса тела. С промежутками в 10 мин производят внутривенную инъекцию увеличивающихся от

0,01 до 30 мг доз. ° Таким образом, получают кривые доз относительно эа1 егистрированных параметров исследуемых субстанций.

На основе данных измерения методом регрессивного исчисления получе" ны эквипотенциальные дозы для позитив. ного инотропного воздействия (с111/dt), кроме того определены соответствующие достигнутые максимальные значе ния воздействия (относительно dp/dt) 15 и относящиеся к ним дозы в качестве критерия силы воздействия субстанций. В табл.5 приведены данные, сопоставления эквипотенциальных доз (DE(доза, мг/кг, приводящая к 20 увеличению силы сокращений серца на 1,5 mug/с) и максимальной силы воздействия (W„t„„ — максимальная сила сокращений (dp/dt) относительно того или иного исходного значения). 25

Полученные соединения малотоксич-,,ны.

В1 R2

pg-õ /=т

N я!

И Ei где R водород, низшая алкильная 40 группа, низший циклоалкпл, водород, низшая .алкильная группа или замещенная низшей алкоксильной или гидра-. эиногруппой карбонильная группа или вместе с R низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа валентная связь, низшая 50

С,-С4-алкиленовая группа или виниленовая группа, кислород или сера

2,3- или 4-пиридильный остаток, который в случае необходимости несет на гетеТ

PyФормула изобретения

Способ получения пирроло-бензими даэолов общей формулы роатоме кольца атом кислорода и/или может быть замещен одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной или гидроксиль. ной группой или атомом галогена, или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2 2 1

1 Т

H N

Н где R u R имеют указанные зна4 чения вводят в реакцию с соединением общей формулы

Py — Х вЂ” Со — Y где Ру и Х имеют указанные значения, Y — водород, галоген, сложноэфирная группа или ангидрид, и полученное соединение подвергают циклизации в кислой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или подвергают взаимодействию с неорганической кислотой и выделяют целевой продукт в ниде физиологически совместимой соли.

Приоритет по признакам:

12.05.84 при R(— водород, низшая алкильная группа, R — водород, низшая алкильная группа или R вместе ( с R — низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа, Х вЂ” валентная связь, низшая С,-С4алкиленовая группа, или виниленовая группа, Т вЂ” кислород или сера, Ру—

2,3- или 4-пиридильный остаток, который при известных условиях на гетероат6ме кольца несет атом кислорода и/или может быть замешен одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной или гидроксильной группой или атомом галогена, 20.12.84 при R — замещенная низшей алкоксильной группой или гидразиногруппой карбонильная группа, Т сера.

1480770

Таблица 1 о

Т. плав., С, растворитель

Название

Выход, 7.

2 3 а. 7, 7-Диметил-2- (2-пиридил)— — 6, 7-дигидро — ЗН, 5Н-пирроло (2, 3-1 .J—

-бензимидазол-6 -он х 0,3 Н О из 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и хлоранг щрида пиколи— новой кислоты

79 182-187, вода

Ь. 7, 7-Диметил-2-(3-пиридил) -6, 7- 38

-дигидро-3Н, 5Н-пирроло (2, 3 — f)—

-бензим щазол-6-QH x 3 Н О из

5, б-диамино-3, 3 — диметилиндолин-2-она и хлорангидрида никотиновой кислоты — гидрохлорида

33 1-335, диоксан и вода

2:1

3 1 1-313, ацетон

d. 7, 7-Диметил-2-f4-(2-гидроксипиридил)) — 6, 7-дигидро-3Н, 5Н-пирроло (2,3-Е)-бензимидазол-б-он х х 2 Н О из 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и хлорангидрида 2-оксиизоникотиновой кислоты.23

>360, вода е. 7,7-Диметил-2-,(4-(хлорпири- 42 дил)) -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)-бензимидазол-б-он из

5,6-диамино-3 3-диметилиндолин-2-она и хлорангидрида 2-хлоризоникотиновой кислоты

341-344, уксусный эфир

203-207, вода + 57.

СН ОН

f 7,7-Диметил-2-(3-пиридилви- 17 ннл)-6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пирроло(2,3-Е) -бензимидазол-6-он х х 0,75 Н О из 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и хлорангидрида 3-пиридилакриловой кислоты — гидрохлорида

35 150-154, вода

g . .7, 7-Диметил-2-(4-пиридилэтил)-6,7-дигидро-ÇH 5Н-пирроло12,3- -бензимидазол-б-он х х 0,6 Н О из 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и хлорангидрида-4-пиридилпропионовой ки сл о ты — г щр охл орид а

2 -(4-пиридил) -спиро(цикло- 48 пентан-1, 7 -6, 7 -дигидро-3 Н;

5 Н-пирроло Г2, 3 - ) -бензимида>365, этанол с. 7,7-Диметил-2-(4-(2-метилпи- 43 ридил)) -6,7-диг щро-3H,5Н-пирроло (2,3 †) — бензимидазол-6-он х х 0,6 Н О из 5,6 — диамино-3,3-диметилинйолин-.2 †о и хлорангидрида 2-метилизоникотиновой кислоты

19

1.4807 70

Продолжение табл. 1

2 3 зол)-6 -он х 0,3 Н 0 из 5,6 -диамино-спиро(циклопентан-1,3 —

-индолин)-2 -она и хлорапгидрида

I изоникотиновой кислоты -гидрохлорида . i. 7,7-Диметил-2-f3-(6-метилпиридил)) -6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-й)-бензимидазол-6-он из 5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и хлорангидрида

6-метилникотиновой кислоты

52 )360, уксусный эфир

40 180-183, уксусная кислота и метанол

Таблица 2 г Выход, Т. плав ., С, растворитель

Название а. 7, 7-Диме тил-2-(2-пиридил)— 25

-6, 7-дигидро-ЗН, 5Н-пирроло (2, 3-fJ—

-бенэимидазол-6-он х О,З,H 0 из

5,6-диамино-3,3-диметилиндолин-2-она и пиридин-2-альдегида

182=187, вода

22 215, вода и этанол

Таблица 3

Название а. 7.,7-Диметил-2-(Ç-N-оксипиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2, 3-f j-бензимщаэ ол-6-он х х 1,25 Н О из 7,7-диметил-2-(3-пиридил)-6,7-дигидро-3H,5Н-пирроло (2,3-Й)-бензимидазол-б-опа

12 355-358, вода 300, уксусный эфир

7, 7-Диметил-2- (2-N-ок сипиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-Е) -бензимидазол-6-он

Ь. 7, 7-Диметил-2-(4-пиридил)—

-6, 7-диг щро-Çkl, 5Н-пирроло

t 2, 3-Е)-бензимидаэол-6-он х х 4 Н 0 из 5,6-диамино-3,3-диме тилйнщолин-2-она и пиридин-4-альде гида

Ь. 7-Метил-2-(4-N-оксипиридил)—

-6, 7-дигидро-ЗН, 5li-пирроло 2,3-Й)-бензимидазол-б-on иэ

7-метил-2- (4-пир лущил) -6, 7-дигидро-ÇH, 5kl-пирроло 2, 3-Й)-бензимидазол-6-она

Выход, Т. плав., С, растворитель

1480770

Таблица 4

Соединение

Получено аналогично примеру 1

7,7-Диметил-2-(4-N-îêñèïèðèäèë) — 4 1

-6,7-дигидро-.3H,5Н-пирроло(2,3-й)—

-бензимидаэол-6-он х 3 H 0

7, 7.-Диметил-2-. (3-N-оксипиридил) — 48

-6,7 — дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-Е)—

-бенэимидаэол-6 †» х 1,25 П 0

7-Метил-2-(4-Н-оксипир щил)-6,7- 38 дигидро-3H,5Н-пирроло!2,3-fj—

-бенэимидаэол-6-он

260-262

355-358, вода

300, уксусный эфир

7-Метил-2-(4-пиридил)-6,7-дигид- 80 ро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-Е)-бензимида.эол-6-он

315-318, этанол и вода

7-Метил-2- (3 -пиридил) -6, 7-дигид- 44 ро-3Н,5!!-пирроло (2,3-f) -бензимидаэол-6-он

300, диоксан и метанол

7-Этил-2-(4-пиридил)-6,7-дигидро- 49

-ЗН,5Н-пирроло!2,3-Е -бензимидаэол-6-о»

270-272, уксусньп эфир и метанол

300, зтанол и вода

7-Э тил-2- (3-пиридил) -6, 7-дигид- 71 ро-ЗН, 5Н-пирроло 2, 3-Е) -бензимидазол-6-он

7-(2-Пропил)-2-(4-пиридил)-6,7- 70

-дигидрî-ЗН,5Н-пирроло (2,3-f)—

-бензимидазол-6-он

215-220, этанол и вода

7-Циклопентил-2-(4-пиридил)-6,7- 8 1

-дигидро-3H,5Н-пирроло(2,3-Е)-бензимидаэол -6-он

200-204, диоксан и метанол

300, иэопропанол и уксусный эфир

7-Иэопропилиден-2-(4-пиридил)- 12

-6,7-дигидро-3H,5Н-пирроло (2,3-Й)-бенэимидаэол-6-он (получено по примеру 2) 7-Этоксикарбонил-7-метил-2-(4- 82

-пиридил)-6,7-дигидро-3Н,58-пирроло !2,3-К) -бензимидазол-6-он

НС1 (аналогично примеру 1) 288-290

300

7,7-Диметил-2-(4-пиридил).-6,7- 68

-дигидро-3H,5kI-пирроло (2,3-й -бенэимидазол-6-он х 4 Н О (получено аналогично примеру 3) 215

7-Гидразинокарбонил-7-метил-2†(4-пириднл)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирроло (2,3-й -бензимидазол-6-он (получено аналогично примеру 2) Выход, Т. пл. С, % растворитель

1480770

7,7-Диметил-2-(Ç-пиридил)-6,7-дигидро-3H,5Н-пирроло (2,3-Е)—

-бензимидазол-6-он х 3 Н 0

2 (получено аналогично примеру 3) 7, 7-Диметил-2" (4-пиридил) -6, 7дигидро-ЗН, 5Н-пирроло (2, 3-Й)— бензимидазол-6-тион х 2 Н 0 (получено аналогично примеру 1) 86 205-220

7, 7-Диметил-2- (4-пиридил) -6, 7-дигидро-3 Н, 5Н-пирроло (2, 3- )-бензимидазол-6-он (получено аналогично примеру 2) 285-288

Таблица 5 маче >

mHg /c

Субстан- DE, нНе/с

ЦИЯ йг/кг

В

ФФ% .С .фФ% Ф

lI

It и

6, 6-Лнметнл" 1-2- (4-лириднл)5> 6 днгидро-3Н, 4Н-ïèððoëî 2, 3-а) -бензимидаэол-5-он (нзвестное соединение).

+ 6,6-Днметнл-2-(4-лнридил)-4,6+ М.

-дигидро-ЭН,5Н-лирроло(3,4-а)-бенэимндаэол-4-on (нэвестное соединение) .

ФФ f

6,6-диметил-2"(2-метоксн-5-метилсульфоннлфенил)- 4,6-днгидро-ЗН,5Н-пнрроло(3,4-a)-бензнмндазол-4-он (известное соединение).

6,6-Днметил-2-фенилметил-4,6-днгндро"ЗН,5Н-пирроло(3,4-а1"

-бенэнмидаэол-4"on (известное соединение).

1а

1Ь

1с

1е

1f

111

3

5а

5b

5с

5d

9

0,01

0,96

ñ1,0

0,29

0,07

1,21

0,20

1, 14

>10

0,03

0,02

0,06

0,06

0,39

0,09

54 33 1-335, диоксан и вода

3,7

2,4

3,5

2,5

3,9

4,3

3,3

4,1

1,4

4,9

4,4

4,6

4,5

4,0

4,2

0,9

Не действует