Ацилированные алканоламиды лизергиновой кислоты, проявляющие ноотропную активность

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ ,В ЧАСТНОСТИ, БИС-[Β-АЦЕТОКСИ-ИЛИ ПРОПИОНИЛОКСИЭТИЛ ]АМИДОВ ЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ @ ГДЕ A-B = -CH = C*98 , ИЛИ -CH<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">3</SB>*98

R<SB POS="POST">1</SB> = H

CH<SB POS="POST">3</SB>

ФТОР-БЕНЗИЛ

R<SB POS="POST">2</SB>=H

BR

R<SB POS="POST">3</SB> = H

OCH<SB POS="POST">3</SB>

AC= АЦЕТИЛ, ПРОПИОНИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ НЕОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ, БОЛЕЕ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ ДИЭТАНОЛАМИДА 9, 10 - ДИГИДРОЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫ С АЦЕТАНГИДРИДОМ В СРЕДЕ ПИРИДИНА. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА В СРАВНЕНИИ С ИЗВЕСТНЫМ НИКЭРГОЛИНОМ ПРОЯВЛЯЮТ ЛУЧШУЮ АКТИВНОСТЬ. 6 ТАБЛ.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (д1) 4 С 07 П 457/06

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОЕРЕТЕНИ " -:::::::-::,,„,!

К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

С(О)-N-(СН СНеОАс)е

Л

В 1 — СН

Ri зил, однократно замещенный Атором;

R — водород или бром; R — водород

2, э или метокси; Ас — ацетил, пропионил, проявляющие ноотропнув активность.

Изобретение касается новых алканоламидов лизергиновой кислоты общей формулы

В; р,, I где А... — -СН-Г или ;СИ -Г-R —, группа; R, — водород, метил или бен(21) 4027468/23-04 (22) 14.05.86 (31) WP С О D 277175.7 (32) 10.06.85 (33) Ш) (46) 23.05.89. Бюл. Р 19 (71) ФЕБ Арунаймиттельверк Дрезден (РЛ) (72) Роланд Хемпель, Карлхайнц Хайденблут, Кристов Даут, Йоахим !мидт, Рени Барч, Ангелика Росток, Вольфганг Хоффманн, Эвелин Моргенштерн, Эрика Глуса и Вернер Граверт (DD) (53) 547.945.) (088.8) (56) Е.P. 1е 0029082, кл. С 07 !> 475/06, !981. . Konig k, Geiper R. Chem. Вег.

103, 1970, 788. (54) АЦИЛИРОВАННЫЕ АЛКА!!ОЛА11ИДЫ ЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТ!1, ПРОЯВЛЯЩИВ НООТ,РОПНУИ АКТИВНОГТЬ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности бис„„SU„,, 1481233 А1 (у-ацетокси или пропионилоксиэтил) амидов лизергиновой кислоты общей A-лы где А — В = -СН=С или -CH2-СК <, R = Н1 Снз фтор-б эил; Р2 = Н;

Br; R 3 = Н; ОСН, Ас — ацетил, пропионил, проявляющих ноотропную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых, более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией диэтаноламида 9,10-дигидролизергиновой кислоты с ацетангидридом в среде лиридина. Новые вещества в сравнении с известным никэрголином проявляют лучтеун BKTviBHocIr, 6 табл.

11ель изобретения — создание новых производных лизергиновой кислоты, обладанепих фармакологическими преимушествами в сравнении с известным структурным аналогом подобного действия — никзрголином.

Пример 1. Бис-!б-ацетоксиэтил амид 9,10-дигидролизергиновой кислоты (1а) 1481233

К рлствору 7,5 г диэтлноплмидл

9,10-дигидропизергпновой кислоты в

60 мл пиридина при комнатной температуре в течение 15 мин прикапл(вают

16 мл ацетангидрида. После переменивания в течение 5 ч реакционную смесь в вакууме доводят досуха. Остаток распределяют между 150 мп xqoроформл и 150 мл 30,-ного раствора 10 карбоната натрия. Водную фазу затем экстрагируют еще 4 раза, смотря по обстоятельствам, по 150 мл хлорофор ма. Экстракты объединяют, промывают

250 мп воды и после высущивания над 15

75 r сульфата натрия доводят в вакууме досуха. После этого имеются два варианта дапьнейщей обработки.

1-й вариант, Полученный остаток обрабатывают необходимым количеством 20 ацетона, затем доводят досуха, после кратковременного растирания стеклянной палочкой он спонтанно .кристаллизуется. После отсасывания и промывки смесью ацетона с эфиром (1:1) ос- 25 нование образуется путем перекристаллизяции из смеси хлороформа с эфиром (1:8}в виде красивых пучков.

Т.пп. 137-141 С.

2-й вариант. Вязкий остаток хро- 30 матографируют на 10-кратном количестве силикагеля с помощью смеси хлороформа с 11 метанола. После примерно

500 мп элюята. содержание метанола повышают до 3%. Получают 5,7 r (9?, от теории) застывающей как стекло

35 массы, После перекристаллизяции иэ ацетона т.пл. 142,3-143,0 (; (палочки),(eC) = -50,0 (с = 0,5 в хлоров Ф э

+ форме) . ? .ace-спектр, m/e: 441 (?1 ) 381, . 389, 321, 269, 252, 225, 209, 184, 40

167,,154.

YoíoòàÐòÐàò: С24 Н., ?(,О 1/2 С,(Н 0 (мол м, 516 2), т пл. 171 — 173 (; (Метилэтилкетон/метанол},(о() z, = -70,5 45 (c--0,2, в пиридине), Аналогичным образ oì получают: бис-(t!!-бензоилэтилЕ ямид 9,10-дигидролизергиновой кислон (1(;) цитрат: т. пл. 102,5-104,6,(eh "= -59,1 (c=l в метаноле);

50 бис-(-3 -трифторметилбензоил-!! этил1-амид 1 — (З-фторбензил)-9,10-дигидролизергиновой кислоты (Ik) мезилат: т.пп. 14,9-150,4 С; ! бис-(l3-àöåòoêñèýòèëj ям(!(д 1- (3 -фторбензил)-9, (.0-дигидролизергиновой кислоти {11) битартря : тпл. 828—

84,9 С,(ец(р = -48,0 (с=1 в метаноле); бис-Ej!-лпетоксиэтип Е лмид 1-метил9, 10-дигидропилергиновой кислоты (l с) битартрат: т. пп. 91-92" С, основание:

1О

Яр= -22,3 (с=0,5 в ме яноле); бис-(P-пропионилэтип1 лмид 1-метил9, 10-дигидропизергиновой кислоты, (1е) битяртрят; т. пп, 77,8-81,8 С, (с(? = -46,2 (c=l в метяноле) .

Пример 2. Бис-(-яцетоксиэ тип) амид 10!!(-метокси-9, 10-дигидролиэергиновой кислоты (l d), Суспензию 3 г диэтаноламида 104метокси-9, 10-дигидролиз ергиновой кислоты в смеси 18 мл высущенного пиридина и 42 мл высушенного хлороформа после добавки 7,1 мл ацетилхлоридя, растворенных в 1 0 мл хлороформа, перемещивяют 5 ч при комнатной температуре, после чего получают прозрачный раствор. Fro выливают в 20 мп воды, подщелачивают раствором карбоната натрия и фазы разделяют. Затем экстрагируют еще 2 раза по 30 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают, сунат над сульфатом натрия и доводят в вакууме досуха. Полученный пенистый остаток хроматографируют на 10-кратном количестве силикагеля с помощью смеси хлороформа с З, метанола. Массспектр, m/е: 471(?(), 400, 285, 250, 223, 207, 184, 167, 154 °

Битартря: 025 Н 3 ?13()6 (4 Н6Н6 (мол.м. 62(,1). Т.пл. 97,8-98,3 С (ацетон),(+3 „= -7,7 (с=1 в метаноле) .

Аналогичным путем получают: бис-(P-3 -хлорбензоилэтил амид 1бензил-lОЫ-метокси-9,10-дигидролизергиновой кислоты (lj> гидрохлорид: т.пл. 93,7-97ь2 С,(of „ = -8,7 (с=1% в метаноле); бис-(-5 -бромникотинилэтил ямид

10!! .-метокси-9, 10-дигидролиз ергиновой кислоты (1 f ), мезилат: т. пл. 116, 5119 (;; бис-(-капpилокcиэтил) ямид 9,10дигидролизергиновой кислоты, т.пл.

79 С (петролейный эфир/дихлорметлн) (1Л); бис-(P -êàïðèëîêñèý òèëj ямидмет лнсульфат 1 -метил-9, 10 — ди гидр опн з ер гиновой кислоты (1р) т,пп. 132-135 С (изопропанол).

Пример 3. Бис-(Е -яцетоксиэтил)амид Ы -лизергиновой! кислоты (l h/1i.) „

5 14

Получаищуися после ацетилирующей обработки, осуществляемой аналогично примеру 1, коричневую лену хроматографируит на 15-кратном количестве силикагеля с помощьи смеси хлороАорма с l метанола. После примерно

300 мл элюата содержание метанола повышают до 2 и затем вымынаит зону н

Аильтрат, которая может выделяться после концентрирования с ацетоновым раствором винной кислоты в виде тартрата. Дальнейшее элюирование дает: вторую зону, которая также выделяется н виде тартрата, но только с большим трудом кристаллизуется.

1-я зона: бис-(P ацетоксиэтил) амидмонотартрат о -лизергиновой кислоты (мол ° ìå 514 ° 1); С 4Н И90з .! /2

С4Н40, т.пл. 126-188,5 0 (ацетон), CK3 = +14,9 (с=0,5, и СН «011) .

2-я зона: бис-(t5-ацетоксиэтил1 амидбитартрат оС -изолизергиновой кислоти (мол.м. 589, 1); С Н J >0> <

«04Н О, т.пл. 83,5 — 86,5 0 (ацетон/ эАир),&CD = +160,5 (c=0,!2 в метаноле) .

Аналогичним образом получают: бис-(-3-Аторбенз оилэтил)амид лизергиновой KHcJIotf мезилат: т. пл.

71,5-74,1 r., (> = -31,2 С (с=0,5% в метаноле); бис-(p -ацетоксиэтил1 амид 1-метиллизергиновой кислоти битартрат: т,пл. 77,8-80,4 r.,(МД = +16 (c=0,25 в метаноле), Пример 4. Бис-(P-ацетоксиэтил)амид 9,10-дигидролизергиновой кислоты (Iа):.

Смесь 30 г диэтаноламида 9,10дигидролизергиноной кислоты в 60 мл ацетангидрида выдерживают лри перео мешивании в течение 30 мин при 40 С.

Затем доводят досуха в вакууме и полученный остаток после добавки 160 мл раствора карбоната натрия экстрагируют сначала 2 раза по 800 мл хлороформа и затем 3 раза по 400 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты сушат над 280 r сульфата натрия и после этого доводят н вакууме досуха. С полученным остатком поступают, как описано н примере 1.

Пример 5. Бис-(p-àöåòîêñèэтил| амид 9, 10-дигидролиз ергиновой кислоты (Iа).

К раствору 5 г диэтаноламида дигидролизергиноной кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты при ком8 l 233 натной температуре и лри леремещинании н течение 10 мин прикалынакт

l0 мл ацетангидрида. Затем нагревают н течение 170 мин лри ннутренней

5 о температуре 60 С. После охлаждения реакционный раствор выливают на смесь 100 мл хлороАорма и 50 r льда.

Подщелачинаит концентрированным

10-раствором карбоната натрия (примерно 750 мл) и экстрагируит 8 раз по

1 00 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают 150 мл воды, сущат над сульАатом натрия и

55 доводят в вакууме досуха. С полученным остатком поступают, как в примере 1.

Пример б. Бис-(-ацетоксиэтил)амид 1О -метокси-9,10-дигидролизергиновой кислоты (1с1).

Смесь 3 r диэтаноламида 10 -меток— си-9,10-дигидролизергиноной кислоты с 5,8 мл триэтиламина н 350 мл ацетона лри комнатной температуре н течение 5 мин по каплям смешивают с

3 мл ацетилхлорида. Затем кипятят с обратным холодильником лри перемешивании в течение 4 ч и после этоro оставляют стоять в течение ночи.

На следующее утро отсасывают и фильтрат доводят н вакууме досуха. Полученный остаток смешивают с 50 мл раствора карбоната натрия и экстрагируют 5 раз ло 100 мл хлороформа.

Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульАатом натрия и затем доводят в вакууме досуха. Остаток обрабатывают согласно примеру 2.

Пример 7. Бис-(p-ацетоксиэтил) амид 9,10-дигидролизергиноной кислоти (l а) .

Смесь 3,15 г диэтаноламина с

3,24 г триметилхлорсилана н 45 мл безводного хлороформа нагревают на масляной бане до кипения. Спустя примерно 5 мин немного охлаждают и добавляют 3,03 г триэтнламина, растворенные в 5 мл хлороформа ° После этого кипятят еще 30 мин с обратным холодильником и з атем охлаждают до комнатной темлер атуры. Потом приливают 5,65 мл ацетангидрида и перемешивают еще 3 ч дополнительно. После стояния в течение ночи лодщелачинают осторожно с помощью 5,-ного раствора карбоната натрия, промывают небольшим количеством воды и сушат над сульфатом натрия.

1481233

Полученное после концентрирования органической фазы маслянистое вещест но затем, по способу Оехреп-K inig, вводят в реакцию с 9,10-дигидролизергиновой кислотой. Для этоro 2,8 r

9,10-дигидролизергиновой кислоты суспендируют в смеси из 25 мл диметилформамида и 25 мл метиленхлорида и о, после охлаждения до -10 С смешивают прежде всего с 4,06 r оксибензтриаэола. После перемешивания в течение

15 мин добавляют 2,24 r дициклогексилкарбодиимида и потом при И С— полученный маслянистый остаток, раст- 15 воренный в 5 мл указанной смеси. растворителей. Спустя 24 ч при комнатной температуре отсасынают и полученный фильтрат доводят н вакууме досуха.

Остаток смешивают с 15 мл 5 -ной 20 винной кислоты. Отсасывают от нерастворившейся части и полученный фильтрат экстрагируют дважды по 10 мп метиленхлорида. После этого подщелачи-, вают насыщенным раствором карбоната 25 натрия и экстрагируют трижды IIo 15 мл уксусного эфира. После обычной обработки уксусноэфирного экстракта по лучают продукт, который идентичен полученному в примере 1.

П р и и е р 8. Бис-tP-ацетоксиэтил амид 2-бром-9, 10-дигидролиэ ергиновой кислоты (1Ь) .

K раствору 11 г бис-(— ацетоксиэтил амида 9,10-дигидролизергиновой 35 кислоты в 600 мп дихлорметана при перемешивании и при кипячении с обратным холодильником в течение 5 мин прикапывают суспензию 6,05 r N-бромсукцинимида в 150 мл дихлорметана. 40

После этого кипятят еще 75 мин с обратным холодильником, охлаждают и встряхивают дважды с 500 мл 10 -ного раствора карбоната натрия. Затем органическую фазу промывают дважды 45

500 мл воды, сушат над сульфатом натрия и доводят в вакууме досуха. Получают 7,5 r светло-коричневой пены, которую растворяют в 10 мл дихлорметана и которая после стояния в течение ночи при +3 С дает 0,5 г целево-. го продукта в виде светло-серого порошка с т.пл. 227-228 С, Фильтрат концентрируют и хроматографируют на 20-кратном количестве силикагеля с помощью дихлорметана.

После 200 мл элюата добавляют 2 метанола. Получают еще 5,8 r основания, 49 . от теории.

Масс-спектр, m/е: 521/519(N ), 461, 447, 388, 332, 317, 303 289, 261,147,232,224, 215, 19И, 171, 154.

Монотартрат: С«1»1 эо„.Вг 1/2

С Н60 (мол.м. 595>, т. пл ° 168,5171 С (ацетон),(о = -75,4 (с= — 0,1/ в воде).

Пример 9. Метиловый эфир

10К-метокси-9,10-дигидролизергиновой кислоты.

В специальной аппаратуре для облучения (кварцевый облучатель) облучают 9 r лизергиновой кислоты, растворенной я смеси из 273 мл метанола и 27 мл концентрированной серной кислоты, в течение 1,5 ч при комнатной температуре и в атмосфере (при продувании) азота. Затем реакционный растнор примешивают в 400 мл ледяной воды, осторожно подщелачивают с помощью примерно 90 мл концентрированного водного раствора аммиака и экстрагируют четырежды по 200 мп хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают дважды 350 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют н вакууме. Полученный остаток перекристаллизуют из 200 мл диэтилового эфира. Получают 7 г вещества, а также после концентрирования фильтрата до объема примерно

50 мл дальнейшие 1,5 г, которые можно объединить с основным количеством, Выход 8,5 г (ЯИ . от теории), т.пл.

182-183 С, о = -20 (с=0,5 в пирилине) .

Пример 10. 10<-Метокси-9,10дигидролизергинов ая кислота, К растнору 25,2 г гидроксида калия в смеси 345 мл 96 .-ногЬ этанола с 175 мл ноды добавляют 13 г метилового эфира 10 -метокси-9,10-дигидро.пизергиновой кислоты. Затем эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч при кипячении с обратным холодильником.

После этого отсасывают и фильтрат доводят досуха. Полученный остаток растворяют в 225 мп воды и с помощью

20 -ной серной кислоты устанавливают рН 6,9. После стояния н течение ночи при +4 С получают 11,7 г (94,4, от теории) !Ио -метокси-9,10-дигидролизергиновой кислоты в виде белого порошка.

С, Н <>ОзИ (мол.м, 300,1), т.пл.

260 С (с разложением),(й ; = -14,Ц (с=0,5, в метаноле). содг ржани»: (0

1481333

Таблица

1-й день

2-й день 4-й день

3-й день

Вещество и доза

Контроль, интраперитонеально

64,0+3,!

64,0+1,6

50,013

33,0+!,5

Интраперитонеально, I а, 3 мг/кг

84, 04-2, 2

78,0+1,3

65,О+2,7

33,0й>,5

Контроль, интраперитонеально

49,0+5,2

57,0+5,0

32,0+6,3

48,0+5,7

Никэрголин, 1 мг/кг

79,0+2,3

57,0 5,6

77,0+4,2

32, О+?,О

Контроль, перорально

66,0+2,7

44,0+3,1

57, О+2,6

26,0+!,6

Перорально, 11, 1 мг/кг

79,0+3, !

74,0+3, 1

60, 0 .7,6

28,0+2,0

Контроль, пер<траль66,0 -2, 2

58,0i3,6

52,0+2,5

3 1,0+ l,8 но

86,0/. Масс-спектр, ш/е: 300(N )

268, 250, 224, 221, 207, 192, 81, 167, 154.

Пример 11. 1-Бензил-10о ;меток- 5 си-9,10-дигидролиэергиновая кислота.

В специальной аппаратуре с выемкой для охлаждения сухим льдом и отводной трубкой после заполнения выемки-охладителя смесью ацетона с су- 1О хим льдом конденсируют 200 мл аммиака. Затем добавляют !80 мг нитрата железа (III) и после этого порциями добавляют 1,2 г натрия по мере того, как снова исчезает появляющееся си- 15 нее окрашивание. Затем вносят 5,22 г

10оС-метокси-9,10-дигидролизергиновой кислоты, перемешивают 10 мин и затем быстро приливают раствор 12 r бензилбромида в 10 мл эфира. Переме- 20 шивают еше 10 мин при температуре кипения с обратным холодильником и обрабатывают затем следукщим образом.

После полной отгонки аммиака 25 полученный сухой остаток распределяют между 250 мл эфира и 400 мл воды. После фильтрации и разделения фаэ водную фазу смешивают с 250 мг активного угля и перемешивают 10 мин 30 при комнатной температуре. Затем отсасывают и в фильтрате с помощью

50 -ной уксусной кислоты при применении измерителя рН устанавлпна л рН 6,3. После перекристаллизацип и иэопропанола получают желательну к;;слоту в виде светло-серого порошка с т.пл. 169,9-173,3 С. С„ Н О Г! (мол.м, 390,I)., Содержание: 90,5Р,, (о = -23,0 (c=0,57, в метаноле). фармакологические результаты.

N, — метилированные, а также N;-неэамещенные производные диэтаноламида лизергиновой кислоты соответственно 9,10-дигидролизергиновой кислоты имеют сильный антагонизм к серотонину, а также обладают констриктор- ным действием на гладкую мускулатуру сосудов. Полученные целевые соединения (1) обладают ярко выраженным ноотропным действием без побочных явлений.

Подбор найденных на моделях ин виво и ин витро фармакологических свойств новых соединений следукщий.

Активная условная Flischt, — реакция.

Влияние вызванной электроконвульсивным шоком ретроградной амнезии на модели активной условной Fl»c.h+,-реакции.

В табл.1 представив>ю число условных реакций ь Х (x + Sx), "р с 0,05

+" р (O,OI, «» р 0,001, крыса) .

148!?33

Продолжение табл,) Перорально, 1с, 3 мг/кг

69,0 3,8

30,0+1,5

76,0+3,1 г>ъ n+g р

Контроль, перорально, никзрголин

66,0+2,7

57,0+2,6

44,0+3,1

26,0+0,6

Перорально, 1 мг/кг

75,0+4,0

62,0+2,5

79,0+3,1

61,ГЧ-3 8

41,0 5,0

64,0 4,3

79,0 5 0

26,0+! 6

26,0+1,6 24,0+7,2

60,0t3,3

81,0+4,1

Контроль lb 11.p.

Контроль ld li.p.

29,()Ф),3

31,0а1,8

63,0 .5,0

84,0+2,2

72,0 -2,5

86,0б3,4

50,0 3,0

70,0 4,9

Контроль 3 р.о.

52,0+2,464,0+2,2

66,0+2,2

75,0 ?,2

58,0 -3,6

69,0+2,3

31 0+!,8

31,0Ф),8

Контроль I i,ð.

62,0 -2,0

76,0 .3,4

54,0>3,1

47 044 5

56,0 5,2

30, О+1,5

29,0+3,1

70,0 -3 9

1

Тест на всплывание по Porsolt.

Влияние продолжительности неподвижности представлено в табл.2 (мыщь: интраперитонально).

Т а б л и ц а 2

Продолжение табл.2

Никэрголин

226,1+1 2

Контроль

Контроль

lс

Контроль

226,3+1,4

1е

- 40

Влияние на transcallosal вызванные потенциалы представлено в табл.3, 228,8+1,5

Контроль

Таблица3

Влияние на амплитуду

Доза, мг/кг

Вещество ри средней интенсивости раздражения UV (х+ Sx) Положит ная вол

Положительная волна

Отрицательная волна

Отрицательная волна

0,18+ ),02 0,19+0,02 0,34+0,03

0,38+0,03

О, 42 -0, 03

0,41+0,02

1VW

120

1а

О, 26 -0, 03 О, 40+0, 03

0,27 ),03 0,40+0,02

О, 23т.0, 03

0,25 0,03

1 мг/кг интр аперит он ально 202,6 1,8

1 мг/кг интраперитонально 196,7 5,6

1 мг/кг интраперитонально 199,417, 3

228,2+1,1

3 мг/кг пероральноо 203, 6+5,9

3 мг/кг пероральноо 210,0+3, 8

При максимальной интенсивности раздражения

UV (х + Sx) ! 4

148l 233

Ццoäîëæåíèå табл.3 на амплитуду

При максимальной интенсивности рàздражения

UV(x + Sx) Положительная волна

Отрицат ел ь ая волна

0,25+0,02 0,39+0,02

0 23+0 02 0 3о 0,02

0,24 -0,01 0,4 I t0,03

0,22+0,О2 0,38+0,02

Никэрголин

180

0,3о+0,04

0,19&0 02

Исследование проводилось на бодрствующих, зафиксированных в стереотактическом аппарате самках крыс

Wist,ar Введение интраперитонально; 25

VW — предварительное значение

«р (0,05. БГТ-тест (Spinal согй fixation time).

Антагонизм к норадреналину на семявыносящем протоке морских свинок представлен в табл.5.

Таблица5

ВещестКонцентрация, моль/л

Цнгибиров аво

ННе (х+Sx), 7 мых крыс.

)О

l0

1в

4,4+и !

4,7 7

60,7+66,7

Никэрго-а Л о 4 э 3 I О моль!г лин

5/1 О

Iа

Исследования на изолированных

4p ° человеческих препаратах сосудов (Vena и arteria femoral is) приведены в табл.6.

Никэрго2/10

4/6

3 лин

Таблицаб

ВещестКонцент рацияв мкммоль/л

Препарат сосуда

Число препароцент окращево я в ратов сосудов асчете а Na

1в

0,23+0,03

0,23+О,02

0,24+0,02

0,23+0,02

0,21+0,01

В табл.4 представлено число животных с персистирующей асимметрией по отношению к общему числу используеВена 3,9

I t0

Артерия 3,9

Вена 3

О,l

106+33

384.7,5

70+20

65+1 5

45 17

1

4

С

0,42+0,02

0 39+0 02

0,40 0,О2

0,36+0,02

0,3о+0,04

1 481 233

Продолжение табл.6

11Н 0

Артерия 3.Дигидроэрготамин Вена . 1

0,1

Артения 1

61 24

52+18

8,818

Формулаизобретения

Ацилиров анные алканоламиды лизергиновой кислоты общей формулы о

- 2 СНр-0-И в л .

1 СК2- СН вЂ” O-gt. в N-ñí .

В1К Я2

30 где А... — СИ=С"

/ или -СН -С-R—

2 группа; R " водород, метил или бенэил, однократно замещенный АТо ром; R —; Кэ — водород или метокси; Ас — ацетил, пропионил, проявлякппие ноотропную активность.

Составитель И,Федосеев

Редактор Н.Яцола Техред М.Ходанич Корректор И.Муска

Заказ 2636/23 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðoä, ул. Гагарина, 101

Данные об острой токсичности.

Острая токсичность у мьппи, перорально (самцы и самки, с весом тела

31-40 г). Испытывались следующие вещества: Ià,IÜ,Iс,Id,1е . и 11. После введения 10%-ной суспенэии в водном растворе тилозы в период наблюдения вплоть до 14 дн. ЛД для всех шести веществ составляет величину, большую 1000 мг/кг.

Крь1са, острая токсичность перорально {самцы и самки, с весом тела

252-281 r). Испытывались вещества

Iа и 1h. После введения 1000 и

1500 мг/кг в виде !0%-ной суспензии в водном растворе тилозы в период наблюдения 14 дн. после дозы

1000 мг/кг 2 из 10 животных погибли.

Сверхострая токсичность у крысы, перорально (самцы и самки с весом тела 190-Р63 r в начале опыта), Вещество 1а в дозе 30 мг/кг применялось в виде 0,6Х-ной суспензии в водном растворе тилоэы в течение

28 дн. 1 из 16 животных погибло.

Патологических данных не смогли по15 лучитье

Данные токсичности ЛД .ч, (мг/кг) на мышах: I а 39,2; Ih 32,2.