Способ получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров

 

Способ заключается в том, что соединение структурных химических формул подвергают ацилированию с последующем удалением, в случае необходимости, карбоксиили аминозащитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, или сложных эфиров.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

O% (11) цц 4 С 07 D 205/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ilATEHTY

Rg -СО-, или тиенил; в) группа общей формулы

О э — -c-ñîìí—

II ю ов>

СОмнRg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3556253/23-04 (62) 3364401/04 (22) 15.02.83 (23) 02.12.81 (31) РСТ/JP 80/00297 (32) 05.12.80 (33) .ХР (46) 30.05. 89. Бюл. В 20 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (лг) (72) Содзи Кисимото, Митиюки Сендаи, Мицуми Томимото, Митихико Отиаи и Таисуке Мацуо (JP) (53) 547.718.07(088.8) (56) Annalen der Chemic, 1974, 540, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

I -.СУЛЬФО-2-ОКСОАЗЕТИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ, ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИР0В (57) Способ получения производных

1-.сульфо-2-оксоазетидина общей формугде R „- 1) группа общей формулы

Где R „и R$ низшие алкилы э

2) группа общей формулы

R -NH-СН-CONHа

2 где Š— а) водород, карбамоил, алифатический С„-С -ацил, С 1-С4-кульфнилэ бензоил, толилсульфонил, метокси ацетил, низший алкокси карбонил, 1-метил-1-карбоксиэтилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил или карбоксиэтенилкарбонил, при R — 2-аминотиазол-4-ил; б) группа общей формулы где К вЂ” группа общей формулы а -н Ъс

0 О где Кс — С, С4-апКап, при R — фенл.a„-ñí м-d и-согде R - фурил или тиенил при R

7 фенил или тиенил;

3) группа общей формулы где R — аминогруппа, защищенная

1 аниногруппа, С -С -алкил, или гидроксил;

14S4294 ъ у Я

I г б) Яз

-СОМ

Зи

1 (свдп цИ

R, — С,-С -алкил, аллил, бензил, карбокси-C Ñ3-алкил, низший алкоксикарбонил-С -С "

1 9 алкил, нитробензилоксикарбонил-С -С -алкил

У

4) группа общей формулы где R — гидроксил, сульфо, карбоксил или защищенный карбоксил ь

5) группа общей формулы

R -СН СОЯН19 где R - циано, триэтилсилилметил, тиенил или тетразолил, б) группа общей формулы

Rj 8 в — сн,саян- или

i 1i где R - амино- или защищенная амино группа, R - !) группа формулы

СО 6 где gz - С,-С -алкокси, нитробенэилокси, гидроксил С -С -алк% % 0 оксикарбонил-С,-С4-алкокси, 2) группа общей формулы и I г где при и О, К и R3 - одинаковые или различные, каждый водород или низший алкил;

R — водород, С,-С -алкил, гало ген,, циано, гидроксил, карбамоилокси, С -С -алкилсульфонилокси, гидроксисульфоннлокси, амико, азидо, С „.-С -алкоксикарбонил, С, — С вЂ” алкилтиопирндино, С1-С -алкилкарбонилокси, гало-С<-С -алкилкарбонилокси, С4-С -алкил-5-тетразолилтио, бензоилокси, С,-С -алкилкарбониламино, бензоиламино, трифторацетамидо, С -С -алкилсульфонил-С -С,— ф 4 алкокснкарбониламино п-нитробензилоксикарбониламино или группа формулы !

-OCO-X -q где Х -q — группы, с а) -Ф- -М (водород или замеф щенная группа) с

9- низший алкил,. при П=1, RR и R - водород, R - фенил у

3) группа формулы где Яз и Q - или оба водород, илн водород, а gq - С1-С -. алкил, С -С -алкокси, фенил, эащйщейный карбокси, С -С -алкил карбокси-С -С—

4 1 алкил или сульфо;

4) С.„-С -алкилкарбонил;

5) стирил;

6) п-галогенофенил, или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы н,м

Ф И SOЗН где R имеет указанные значения, подвергают ацилированию с последу1484294 ющим удалением, я случае необходимости, карбокси- или минозащитных групп, и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде солей щелочного металла, или сложных эфиров.

Изобретение относится к получению новых производных 1-сульфо-2-оксоазетидина или их солей щелочных металлов, или сложных эфиров, обладающих антимикробной и Р-лактамазаингибиторной активностями.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений 2оксоазетидинового ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

I 15

Пример 1, (1) Краствору

278 мг метилового эфира цис-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидин1

-4-карбоновой кислоты в 2,8 мл N,N —диметилформамида добавляли 320 мг комплекса пиридин — серный ангидрид, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней.

Далее к реакционной смеси добавляли

120 мг комплекса пиридин — серный ангидрид, после чего перемешивание продолжали еще в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира, полученные в результате порошкообраэные твердые вещества собирали фильтрацией и промывали эфиром, Порошкообраэный продукт растворяли в 5 мл воды и раствор пропускали через колонку со смолой Доуэкс 50 W (Na-форма). Лиофилизат эффлюента . (вытекающего потока) растворяли в небольшом объеме воды, после чего подвергали хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХАД-11, В результате лиофилизации очищенного таким образом продукта получали цис40

3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено, 7.: С 39,19; Н 3,79;

N 7,03

С, Н ИгНаО Н гО

Найдено, Х: С 39,04; Н 3,99;

N 7,26 (2) К раствору 190 мг моногидрата цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4" метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1сульфоната натрия в 10 мл воды добавляли 190 мг 10Х-ного палладия на угле, после чего проводили каталитическое восстановление в течение 1 ч при температуре окружающей среды и нормальном давлении, Реакционную смесь пропускали через слой цеолита для того, чтобы отфильтровать катализатор. Фильтрат лиофилизировали, получая цис-3-амино-4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-l-сульфонат натрия.

Вычислено, Ж: С 21, 98; Н 3, 68;

N 10,25

С Н,Н На06 1 5Н гО

Найдено, Ж: С 22,10; Н 3,69;

N 10,48 (3) В смеси 20 мл воды и 20 мп тетрагидрофурана растворяли 950 мг цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия, полученного на стадии (1), после чего добавляли 950 мг

10 -ного палладин на угле. Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч после чего катализатор отфильтровывали и промывали 40 мл смеси вода — тетрагидрофуран (1:1).

Фильтрат и промывные жидкости объединяли, при охлаждении льдом и перемешивании добавляли 504 мг кислого карбоната натрчя и 1,55 г 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) †(Z)-2-(1-ме148429

45 тил-1)-и-нитробензилоксикарбонил (этилоксиимино)ацетилхлорида НС1.

Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 40 мин н затем кон5 центрировали при пониженном давлении.

Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом Х Ц-11 и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-)-(2хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия(син-изомер в виде бесцветного порошка).

Вычислено, Х: С 36,01; H 3,68;

N 10,96

С Hg CjN NaO, S -ЗН О

Найдено, Х: С 36,09; Н 3,36; N 11,06 2Р (4) В 30 мл воды растворяли

1, 158 r цис-3-(2-) 2-хлорацетамидо-4тиазолил (-2-) 1-.метил-1- (п-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино (ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазе- 25 тидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), при охлаждении льдом и при перемешивании добавляли 241 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной темпера- Зр туре в. течение 1 ч, после чего добавляли еще 241 мг монометилдитиокар-. бамата натрия. Смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч, Затем реакционную смесь промывали эфиром и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-З-(2-)

2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-(и- 4р нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино(ацетамида)-4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Ж: С 37у011 Н Зр841

S 12,33

С21Н N яа02S2.295Н О

Найдено, Ж: С 36,99; Н 3,87;

S 12,34 50

4 6

Полученную смесь .перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления 25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (62 мг) катализатор отфильтровывали и фильтрат промы;. вали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием динатриевой соли цис-3(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)!-метил1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфокислоты (син-изомер) °

Вычислено, Ж: С 28,24; Н 3,89;

N 11,.76

С,„Н„1 1,"1а,0„8, 4НгО

Найдено, Х: С 28,26; Н 3,68;

N 11,62 (6) В 4 мл холодной воды растворяли 85 мг динатриевой соли цис-3(2-)2-амино-4-тиазолил(-2- )1-метил1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)—

4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфокислоты (син-изомер) и раствор хроматографировали на колонке с Доуэксом 50 W (Н-форма) (10 мл), причем элюирование проводили водой.

Фракции, поглощающие в УФ-области, объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а остаток хроматографировали на колонке с Сефадексом LH-20 и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-.)2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (синизомер) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Х: С 32,28; Н 4,18;

N 13,45.

С м Н 1Я50,о $ 2, ЗН О

Найдено, Х: С 32,38; Н 4,11;

N 13,20

Пример 2. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолнл(-2-метоксииминоацетамидо)4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-изомер). (5) В смеси 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана растворяли 500 мг цис-3-(2-)2-амина-4-тиазолил("2-)1метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер),после чего добавляли 500 мг 10Х-ного палладия на угле. (2) При охлаждении льдом и перемешивании 23,85 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-11484294

30 сульфоната (син-изомер), Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 40 мин и добавляли

7 мг натрий монометилдитиокарбамата.

Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин, Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром, Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом 10

ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3-(2-амино-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната (син-изомер). 15 (3) В 3 мл воды растворили 300 мг лиофилизованного натрий цис-3-2- (2амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-изомер), 20 полученного.на стадии (2) и смесь перемешивали до появления помутнения с получением кристаллов. Смесь отстаивали на холоде в течение ночи и после добавления 10 мп этанола, 25 смесь дополнительно охлаждали в течение 3 ч. Полученный кристаллический осадок извлекали фильтрованием и высушивали с получением 241 мг моногидрата вышеуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл.

235-245 С (разложение).

Вычислено, : С 29,53; Н 3,15;

Ы 15,6б

С, Н, N Na0 Sg. Н О

Найдено, X: С 29,48; Н 3,13;

N 15,54

Пример 3, (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получают натрий цис 4-ацетоксиметил- 3- д0 (2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) (2) При охлаждении льдом и перемешивании 41 мг натрий монометилди- 45 тиокарбамата добавляли к 4 мп водного раствора, содержащего 150 мг натрий цис-4-ацетоксиметил-3-(2-)2хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-меток- -. сииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1- 50 сульфоната (син-изомер).Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли 10 мг натрий монометилдитиокарбамата. Перемешивание продолжали еще в течение 55

30 мин и реакционную смесь фильтровали. Затем фильтрат промывали эфиром и водный слой очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-4-ацетоксиметил-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Пример 4 ° Согласно способу ацилирования, описанному в примере

I (3), получали натрий цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-(1-метил-5-тетразолилтиометил)-2-оксоазетидин-!— сульфонат, Пример 5. (1) Таким же образом, как в примере I (I) и (3), получают цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-I— сульфонат натрия (анти-изомер). (2) При охлаждении льдом и перемешивании 21 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната (анти-изомер). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение I ч и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата натрия. Перемешнвание продолжали в течение

1 ч, реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром, Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-11 и лиофилизировали с образованием цис-3(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (анти-изомер).

Пример 6, По способу, описанному в примере 1 (1) и (3), получали цис-4-метоксикарбонил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Пример 7. Таким же образом, как в примере I (1) и (3), получали цис-4-ацетамидометил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

H p и м е р 8. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо4-тиазолил(-2-этоксииминоацетамидо)4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-изомер). (2) К.раствору 110 мг цис-3-(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-этоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2- оксоазетидин-1-сульфоната нат1484294

55 рия (син-иэомер) в 8 мл воды добавляли при охлаждении льдом 30 мг монометилдитиокарбамата натрия. Полученную смесь перемешивали лри комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли еще 10 мг монометил-. дитиокарбамата натрия. После перемешивания смеси в течение l ч полученную в результате реакционную смесь подвергали фильтрации и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали на хроматографической колонке с AMберлитом ХАД-11 и затем лиофилизировали с образованием цис-3-(2-)2-амико-4-тиазолил(-2-этоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин1-сульфоната натрия (син-изомер).

Вычислено, %: С 30,06; Н 3,78;

N 14,61

С„ Н Н ЫаО 8 2Н О

Найдено, .: С 30,33; Н 3,53;

N 14,76

Пример 9. Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-)и-пропоксиимино(ацетамидо)4"метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что и в примере 8 (2), получали цис-3- (2-)2амино-5-тиазолил(-2-)и-пропоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2оксазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено, : С 31,64; Н 4,09;

N 14,19

С13 Н Н МаО Б 2Н О

Найдено, о: С 31 70 Н 3 81;

N 14,43

Пример 10. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- (2-) 2-хлорацетамидо4-тиазолил(-2-изопропоксииминоацет-. амидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер} (2) Тем же способом, что и в примере 8 (2), получали цис-2-(2-)-2амино-5-тиазолил(-2-изопропоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2оксоаэетидин- 1-сульфонат натрия (син-изомер), Вычислено, .: С 31,64; Н 4,09;

N 14,19

С„ Н, 0 Яа0$2 2Н О

Найдено, .: С 31,92; Н 3,85;

N 14,37

Пример 11. (I) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), 5

35 получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо4-тиазолил(-2-)п-бутоксиимино(ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)п-бутоксиимино (ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин -1-сульфонаг нагрия (синизомер), Вычислено, %: С 33,13; Н 4,37;

N 13,80

С <4 Н щ N, NaOs Su 2Н О

Найдено, : С 33, 01; Н 4, 10;

N 13,85

Пример 12. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-бензилоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазети- дин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-)2хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-бензил. оксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-)2-амино-5-тиазолил(-. 2-бензилоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено, : С 37,70; Н 3,72;

N 12,93

С „Н ь Ns Na0s S2 2Н О

Найдено, : С 37,26; Н 3,37;

N l2,93

Пример 13. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)5-хлор-2-хлорацетамидо-4-тиаэолил(-2-метоксииминоаце".."амидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-5-хлор-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер), Вычислено, %: С 26,43; Н 3,02;

N 14,01

Сц Н CINsNaOg Б 2Н О

Найдено, /: С 26,11; Н 3,15;

N 14,13

1484294

45

Пример 14 (1) Тем же способом, что в примере 1О (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)5

4- (и-бутоксикарбонил)-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4-тиаэолил(-2-метоксииминоацетами-10 до)-4-(и-бутоксикарбонил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер), Вычислено, : С 34,35; Н 4,11;

N 14,30 15

С,4 Н уs N s N 0 s Sÿ, Н 0

Найдено, 7.: C 34,51; Н 4,07;

N 14,42

Пример 15 ° (1) Таким же способом, как в примере .1 (1) и (3), 20 получали транс-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) В 2 мл воды растворяли 50 мг 25 транс-3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоапетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), полученного на стадии (1), после чего до- 30 бавляли 15 мг монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении смесью. воды со льдом и при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при ком.натной температуре в течение 30 мин и после добавления 15 мг монометилдитиокарбамата натрия смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Реакцйонную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром, Водный слой хрома- 40 тографировали на колонке с Амберлитом ХАЦ-11 и лиофилизировали с образованием транс-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната натрия (син-изомер)..

Пример 16. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо4-тиазолил(ацетамидо)-4-метоксикар"

50 бонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия. (2) Тем же способом, что описан в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)

2-амина-4-тиазолил(ацетамидо)-4-мет-, 55 оксикарбонил-2-оксоазетидино-1сульфонат натрия.

Вычислено, Е: С 29,70; Н 3,24; .N 13,85

C«H„N4NaO S< 2HgO

Найдено, Ж: С 2 9,98; Н 3,49;

N 13 53

Пример, 17. Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3}, получали цис-3- (Д-2-) 4-(н-бутил)-2, 3-диоксо1-пипер азинкарбок самидо (-2-фе нилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксо азетидин-1-сульфонат натрия °

Пример 18, Тем же способом, что в примере 1 (1) H (3), получали цис-3-(Д-2-)4-(н-бутил)-2,3-диоксо1-пиперазинкарбоксамидо(-2-(2-тиенил)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2оксоазатидин-1-сульфонат натрия.

Пример 19, Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(Д-2-)4-(н-октил)-2,3-диоксо1-пипераэинкарбоксамидо(-2-(-2-тиенил)ацетамидо1 -4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-l-сульфонат натрия, П р и,м е р 20. Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали транс-3-(Д-2-)4-(н-октил)-2,3-диоксо-1-пипераэинкарбоксамидо (-2-(2-тиенил)ацетамидо) -4-метоксикарбонил-2оксоазетидин-1-сульфонат натрия, Пример 21. (1) Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-4-ацетамидометил-3-(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-:2-.метоксииминоацетамидо)-2 оксоаэетидин-1сульфонат натрия (син-иэомер); (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-4-ацетамидометил-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, 7.: С 30,13; Н 4,00;

N 17,56

С Н, N

Найдено, Е: С 30,43; Н 4,12;

N 17,34

Пример 22, (1) Тем же способом, что описан в примере 1 (2) и (3), получали цис-4-бензамидометил3-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)-2-амино-4-тиазолил(-2-.метоксииминоацетамидо)-4-бензамидометил-2-оксоазетидин1-сульфонат натрия (син-изомер) °

Вычислено, Е: С 37,78; Н 3,92; N 15,55

C qz?I < NqNaO> S 2HqO

1484294

14

/

Найдено, 7: С 37,51; Н 3,73;

N 15,67

Пример 23. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), полу5 чали цис-3- (2-) 2-хлорацетамидо-4тиазолил/-(Z)-2-метоксииминоацетамидоt-4-(2-) 2-хлорацетамидо-4-тиазолил(Z)-2-метоксииминоацетоксиметил(-2оксоазетидин-1-сульфонат натрия. (2) К раствору 221 мг цис-3-(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолилj-(Z)-2метоксииминоацетамидо1-4-(2-)2-хлорацетамидо-4-тиазолил 1-(Z)-2-метоксииминоацетоксиметил -2-оксоаэетидин1-сулъфоната натрия в 10 мл воды добавляли при охлаждении льдом 85 мг монометилдитиокарбамата натрия при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 .ч, 20 после чего добавляли 40 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом и эфиром в 25 указанном порядке и после чего смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-11, получая цис-3-(2-) 2-амино-4- 30 тиазолил-(Z)-2-метоксииминоацетамидо (-4-(2-)2-амино-4-тиазолил)-(Z)-2метоксииминоацетоксиметил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено, Х: С 30,09; Н 3,63;, 35

N 17,55

С H >N NaO S> 3Н О

Найдено, 7: С 30,18; Н 3,51;

N 17,68

Пример 24. (1) В 20 мл мети- 40 ленхлорида растворили 708 мг 1-метил1Н-тетразол-5-илтиоуксусной кислоты.

При охлаждении льдом добавили 805 мг тионилхлорида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. 45

Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в 10 мл метиленхлорида.

В смеси 50 мл тетрагидрофурана, 50 мл метиленхлорида и 0,5 мл пиридина растворили 1 г цис-3-(п-нитробензилокпикарбоксамидо)-4-гидроксиметил-2-оксоазетидина, Затем при ком- 55 натной температуре по каплям добавили хлорид кислоты, полученный выше.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и экстрагировали смесью этилацетат. — те грагидрофуран (3: 1), Экстракт промывали

3 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель 140 r, элюент:этилацетат и затем смесь этилацетат — метанол (8:1) и затем (4:1))с получением

1,52 г цис-3-(и-нитробензилоксикарбоксамидо)-4-.(l-метил-lН-тетразол-5ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидина, Этот продукт сульфировали по способу примера 1 (1) с получением цис-3(и-нитробензилоксикарбоксамидо)-4(1-метил-1Н-тетраэол-5-ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено, 7: С 33,63; Н 3,17;

17в16

С « Н и, И БаОшS< ° Н 0

Найдено, 7: С 33 42 Н 3,05;

N 179 17 (2) В смеси 20 мл тетрагидрофура1на и 20 мл воды растворили 1,02 r натрий цис-3-(п-нитробензилоксикарбоксамидо)-4-(l-метил-1Н-тетразол-5-. ил)тиоацетоксиметил-2-оксоаэетидинl-сульфоната, после чего добавили

1 r lOX-ного палладия на угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали, фильтрат доводили до нейтральности водным раствором бикарбоната натрия и дважды промывали этилацетатом. К водному слою добавляли 30 мл тетрагидрофурана и при охлаждении льдом добавили 356 мг бикарбоната натрия и затем 1,16 г 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-бензгидрилоксикарбонилэтилоксиимино)ацетилхлорида гидрохлорида, Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч и после добавления 475 мг монометилдитиокарбамата натрия смесь перемешивали при комнатной темпера-. туре в течение 1 ч. Реакционную смесь дважды промывали эфиром и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-2 (элюент:вода, 207-ный этанол и затем 3%-ный этанол), далее лиофилизовали с получением натрий цис-3-(2)2амино-4-тиазолил(-2-)1-метил-1-бензгидрилоксикарбонил-этилоксиимино(ацетамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразал-5!

1484294

5 !

55 ил)тиоацетоксиметил-2-оксоаэетнцин-! Сульфонатя (сик-иэомер), 8 2,5 мл аниэола суспендировали

545 мг выщеуказанного продукта и при охлаждении до †? С добавили 12 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при (10) — (12) С в течение 30 мин, после чего добавили

40 мл эфира и 20 мл гексана, Полученный твердый осадок трижды промывали порциями по 60 мл эфира и затем растворили в 40 мл воды, После добавления бикарбоната натрия смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке с Амберлитом ХАД-2 (элюент:вода) и лиофилизовали с получением цис-3(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-)1-метил1-карбоксиэтилоксиимино(ацетамидо)4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиоацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты динатриевой соли (син-изомер).

Пример 25, (1) Согласно способу, описанному в примере 24, получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-)метоксииминоацетамидо (-4-)2-тиенилацетоксиметил(-2-)оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (синизомер). (2) Тем же способом, что в примере

8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4тиаэолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4(2-тиенилацетоксиметил)-2-оксоазети.дин-1-сульфонат натрия (син-изомер), Пример 26. (1) Согласно способу примера 24 получали цис-3-(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил)-2-оксоазетидин-1 сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, 7.: С 26,46; Н 3 52;

М 23,15

С„ Н<4 NpNaOg Яз 2,5Н О

Найдено, 7: С 26,46; Н 3,59;

N 22,70

Пример 27. (1) Согласно способу примера 24 получали цис-3-.(2-)

2-хлорацетамидо-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-метилтиометил-2оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синиэомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2) получают цис-3-(2-)2-амино4-тиаэолил(-2-метоксииминоацетамидо)4-метилтиометил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-иэомер).

Пример 28. (!) Тем же способом, что в примере 1 (!) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиаэолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4. метил-2-оксоаэетидин — 1-сульфонат натрия (син-иэомер) . (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-) 2-амино-4-тиаэолил (-2-метоксииминоацетамидо)-4=метил-2-оксоазетидин-)— сульфонат натрия (син-иэомер) .

Пример 29. (1) Таким же способом, как в примере l (1) и . (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо}4-(4-хлорфенил)-.2-оксоазетидин-lсульфоната натрия (син-иэомер). (2} Тем же способом, что в примере 8 (2), получают цис-3-(2-)2-амино-4-тиаэолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер).

Вычислено, 7: С 33,61; Н 3,57;

N 13,07

C„ Н <>ClN>Na0

Найдено, Е: С 33,57; Н 3,27;

М 12,77

Пример 30, (1} Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-)2-хлорацетамидо-4тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)4-(N,N-диметилкарбамоил)-2-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-)2-амико-4-тиазолил(-2-)2-амино-4-тиазолил(-2-метоксииминоацетамидо)-4-(N

N-диметилкарбамоил)-2-оксоаэетидин-!

-ñóëüôîíàò натрия (син-изомер).

Пример 31. Тем же способом, что .в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-тиенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Пример 32. Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(1Н-тетразол-1-ил-ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксазетидин-1-сульфонат натрия, Пример 33. Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали

1484294

30

40 цис-3- (1-этил- l, 4-дигидро-7-метил4-оксо- l, 8-нафтилидин-3-илкарбонил«мино)-4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия при условии, что время реакции было сокращено до 1 ч.

Пример 34. Таким же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-окси-2-фенилацетамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1сульфонат натрия в виде смеси диастереонзомеров.

II р и м е р 35. Таким же способом, как в примере l (1) и (3), получали динатриевую соль цис-3-(Д-2 сульфо-2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-1-сульфо-2-оксоаэетидина в виде смеси диастереомеров.

Пример 36. (1) Тем же способом, что в примере 1 (l) и (3), получали цис-3-(2-бензилоксикарббнил2-фенилацетамидо)-4-метоксикарбонил2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия в виде смеси диастереомеров.

Вычислено, 7: С 48,84; Н 4,10;

N 5,42

С H gNgNa0gS Н О

Найдено, 7.: С 48,60; Н 4,25;

N563 (2) К 6 мл 807.-ного раствора этанола добавляли 106 мг цис-3-(2-бенэилоксикарбонил-2-фенилацетамидо)-2метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфоната натрия, 106 мг 57.-ного палладия на угле и 16,8 мг кислого карбоната натрия и полученную смесь тщательно перемешивали в атмосфере водорода в течение. 3,5 ч при окружающей температуре и нри атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с

Амберлитом ХАД-11, после чего проводили диофилизацию с образованием динатриевой соли цис-3-(2-карбокси-2фенилацетамидо)-4-метоксикарбонилl-сульфо-.2-оксоаэетидина в виде смеси диастереомеров.

Вычислено, 7: С 34,08; Н 3,88;

N 5,68

С Н N

Найдено, 7.: С 34,40; Н 4,13;

N 5,97

Пример 37. Таким же.образом, как в .примере 1 (1) и (3), получали цис-3-цианометилкарбоксамидо-4-мет5

1О

25 оксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульЙонат натрия..

Пример 38. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2(2-хлорацетамидо-4тиаэолил)-2-метоксикарбонилметилоксииминоацетамидо) -4-метоксикарбонил-2оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (синизомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3-(2- {2-амино4-тиазолил)-2-метоксикарбонилметилоксииминоацетамидо1-4-метоксикарбонил2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия

{син-изомер).

Вычислено, 7: С 29,83; Н 3,47;

N 13,38

С <3 Н.ц НэИаОюБ 2Н О

Найдено, 7.: С 30, 14; Н 3,52;

N 13,48

Пример 39. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4тиазолил)-2-(п-нитробензилоксикарбонилметилоксиимино)ацетамидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же спосдбом,,что в примере 8 (2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиаэолил)-2- (и-нитробензилоксикарбонилметилоксиимино)ацетамидо1-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-иэомер).

Вычислено, 7: С 35,40; Н 3,28;

N 13,04

C g Н„ Н6ЯаО„ Б 2Н О

Найдено, : С 35, 45; Н 3, 22;

N 12,83 (3) В смеси 25 мл воды и 25 мл тетрагидрофурана растворяли 500 мг цис-3- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2;(пнитробензилоксикарбонилметилоксиимино)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2оксоаэетидин-l-сульфоната натрия (син-изомер), после чего добавляли

500 мг 107,-ного палладня на угле

Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. После добавления.

25 мл водного раствора кислого карбоната натрия (66 мг) катализатор удаляли фильтрацией. Фильтрат промывали 30 мл этилацета га и концентрировали до объема в 10 мл при пониженном давлении. Концентрат хроматографировали на колонке с Амберлитом .

ХАД-ll и элюирование проводили водой.

Первую фракцию объемом в 130 мл отбрасывали, а следующую фракцию объ1484294

25

35 емом в 40 мл лп >филиэировали с образованием динатриевой соли цис-3-(2(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксилметилоксииминоацетамидо) -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (сии †изом).

Вычислено, X: С 26,67; Н 2,98;

N l2,96 ! 1О

С,> Н„, N Na О щ S n 2, 5НпО

Найдено, Х: С 26,63; Н 3,02;

N 12,93

Пример 40, (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), по- 15 лучали цис-3-Е2-(2-хлорацетамидо-4тиазолил)-2-аллилоксииминоацетамиpof-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоиат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в приме- 20 ре 8 (2), получали цис-3- (2-(2-амина-4-тиазолил)-2-аллилоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, Х: С 32,36; Н 3,55;

N 14,52

C I H I< N! S< 1, 5Н20

Найдено, Х: С 32,47; Н 3,75;

N 14,46 30

Пример 41. (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- (2-(2-хлорацетамидо4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-хлорметил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же способом,.что в примере 8 (2), получали цис-3- t2-(2-амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-хлорметил-2-оксоаэетидин-1- 40 сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, Х: С 26,35; Н 3,32;

N !5,36

С о H«C1N Na06S 2Н О

Найдено, Х: .С 26,31; H 3,18; 45

N 15,33

Пример 42. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-. тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо14-метилсульфонилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изо- . мер). (2) Тем же способом, что и в примере 8 (2), получали цис-3-(2-(2-ами- 55 но-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -4-метилсульфонилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер), Вычислено, %: С 25,Г>3; Н 3,52;

N 13,59

С«H«МэИаОэБэ 2H>0

Найдено, Х: С 2 ">, 64; Н 3,41;

N 13,56

Пример 43. (1) Тем же способом, что в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) -4бенэоилоксиметил-2-оксоазетидин-lсульфонат натрия (син-иэомер). (2) Тем же способом, что в примере 3 (2), получали цис-3;, (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-бензоилоксиметил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер).

Вычислено, Х: С 38,34; Н 3,60;

N 13,15

С т H N NaOgSg 1,5Н О

Найдено, Х: С 38,23; Н 3,53

N 13,15

Пример 44, (1) Тем же способом, что и в примере 1 (1) и (3), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)4-ацетил-2-оксо-аэетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 8 (2), получали цис-3- (2-(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-ацетил-2-оксоаэетидин-1сульфонат натрия (син-изомер).

IT р и м е р 45. Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали динатрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо 4-сульфонатооксиметил-2-оксоаэетидин1-сульфонат (син-изомер).

Пример 46. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3 (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2метоксииминоацетамидо -4-(2-метилсульфонилэтоксикарбониламинометил)2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Пример 47, (1) Способом примера 1 (1) и (3) получали натрий цис

3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2метоксииминоацетамидо)-4-трифторацетиламинометил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-изомер). (2) Способом примера 8 (2) получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4трифторацетиламинометил-2-оксоаэетидин-l-.сульфонат (син-иэомер).

Вычислено, Х: С 26,19; Н 3,30;

N 15,27 (2) Способом примера 8 (2) получали натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-диэтилфосфонацетамидо1-4метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат.

Вычислено, Х: С 30, ll; Н 4,33;

Н 10,03

Сц HeONaNaO!II Р$ 2Н О

Найдено, Х: С 30,39; Н 4,14;

N 10,20

Пример 54, Способом примера

1 (1) и (3) получали натрий цис-3(2-триэтилсилилэтилкарбоксамидо)-4метоксикарбонил-2-оксоаветидин-1сульфонат.

Пример 55. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий

55! 4842

С у НмГз1 ь!!а0$д ЗН О

Найдено, %: С 25, 30; Н 3, 07;

N 15,05

Пример 48. Способом примера (1) и (3) получали цис-3- ID-2- (4этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбо кс-. амидо ) -2-фе нилаце тамидо -4- ме то к сикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия. !О

Пример 49. Способом примера (1} и (3) получали натрий цис-3LD-2-(4"этил-2,3-диоксо-l-пипераэинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-4ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-суль- !5 фонат.

Пример 50. По способу. примера 1 (1) и (3) получали натрий цис3-ID-2- !3- фуран-2- альдоимино)-2-оксо-1-имидазолидинкарбоксиамидо -2-фе- 20 нилацетамидо) -4-метоксикарбонил-2оксоазетидин- l-сульфонат.

Пример 51. По способу примеуа (1) и (3) получали Р- и о(-формы цис-3-1П-2-t3-(тиофен-2-альдими25 но)-2-оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо.1-2-фенилацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия, Пример 52, Таким же образом, как в примере (1) и (3), получали натрий цис-3-(2-(2-метил-4-тиазолил)2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер}. 35

Пример 53. (1) Таким же способом, как в примере 1 (1) и (3), получали натрий цис-,3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-диэтилфосфонацет- амидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоаэе- 40 тидин-l-сульфонат.

94

22 цис-3- (2- (2-амино-4-ч иазолил) -2метоксииминоацетамидо)-4-(2-фенилэтил)-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (син-иэомер). (2) По способу примера 8 (2) получают натрий цис-3-L2-(2-амино-4тиаэолил)- 2-метоксииминоапетамидо)4-(2-фенилэтил)-2-оксоазетидин-1сульфонат (син-иэомер).

Вычислено, %: С 39 22; Н 4,45;

N 13,46

С )7 Н < N>NaO+S < ° 2 2Н О

4/g

Найдено, %: С 39,55; Н 4,21;

N 13,47

Пример 56. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис3-(2-(2-гидрокси-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (синизомер).

Пример 57, (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали следующие соединения: син- и анти-иэомеры натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)4-этоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат. (2) По способу примера 8 (2) получали следующие соединения: син-.и анти-изомеры натрий цис-3-12-(2е амино-4-ти аз слил) -2-мето кс иимино ац е тамидо) -4-этоксикарбонил-2-оксоаз етидин-1-сульфоната.

Вычислено., Х: С 29,50; Н 3,92;

N l4,33

С Н1,,11эИаО Sg 2,5HgO °

Найдено, С 29 39» 29 84;

N 3,71, 3,88; М 14,09, 14,,17.

Пример 58. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-фенилкарбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер). (2} По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3- (2-(2-амино-4тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)4-фенилкарбамоил -2-оксоазетидин-1сульфонат (син-иэомер).

Пример 59. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- Е2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-эток— сикарбонилметилоксикарбонил-2-оксоаэетидин-2-сульфонат (син-изомер). (2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3-(2-(2-амино-4тиаэолил)-2-метоксинминоацетамидо71484 294

Пример 62, (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий транс-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэо- 40 лил)-2-) 1-метил-1-(и-нитробензилоксикарбонил)-этилоксиимино) ацетамидо}—

4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат. (2) По способу примера 1 (4) по- 45 лучали натрий транс-3-12-(2-амико-4тиазолил)-2(1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино3ацетамидо! -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено, 7: С 37,01; Н 3,84;

И 12,33

C „Hq

Найдено, %: С 36,90; Н 3,78;

N 12,30, (3) По способу примера 1 (5) получали транс-3-(2-(2-амино-4-тиазо- °

JIHJI)-2-(1-карбокси-1 †метилэтоксиимино)-ацетамидо1-4-метоксикарбонил-255

4-этоксикарбонилметилоксикарбонил-2оксоазетигин- 1 — сульфонат (син-изомер).

Вычислено, %: С 31 29; Н 3 75;

N 13,03

С q4 Н 1ь N NaO o S< 2Н О

Найдено, 7: С 31, 38; Н 3, 65;

N 12,95

Пример 60. (1) Таким же способом, как в примере 1 (!) и (3), получали транс-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-ацетоксиметил-2-оксоазетидинсульфонат натрия (син-изомер). 15 (2) По способу примера 8 (2) получали натрий транс-3- (2-(2-амино-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо14-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1- сульфонат (син-изомер).

Вычислено, %: С 30,64; Н 3,64;

N l4,89

С H«N>NaOgSq 1,5Н О

Найдено, 7.: С 30,66; Н 3,65;

N 14,94 25

Пример 61. (1) Таким же образом, как в примере 1 (1) и (3), получали натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метилкарбамоил — 2-оксоазети- ЗО дин-I-сульфонат (син-изомер). (2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3- (2-(2-амино-4тиазолил)-3-метоксииминоацетамидо1-4.метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1-суль- 35 фонат (син-изомер). оксоаэетидин-1-сульфокислоты динатриевая соль (син-йзомер), Вычислено, %: С 27,41; Н 4,11;

N 11,42

С 14 Н,> N Na 0<> $ . 5H 0

Найдено, %: С 27,10; Н 3,90;

N 11,46

Пример 63. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3-t2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- (1-метоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер). (2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено, %: С 32,67; Н 4,02;

N 12,70

Си Нц N>NaP„< S 2Н О

Найдено, %: С 32,63; Н 3,96;

N 12,43

Пример 64, (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3-1?-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-.2- !.1-метил-1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)этоксиимино ацетамидо} -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин — 1-сульфонат (син-изомер). (2) По способу примера 8 (2) получали натрий цис-.3-12-(2-амино-4-тиазолил)-2- tI-метил-1-(2-триметилсилилэтоксикарбонил)этоксиимино ацетамидо)

4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1сульфонат (син-изомер).

Пример 65, (1,) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- 12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-!1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино1 ацетамидо —

4-карб амоил-2-оксо аз етидин-1- сульфонат (син-иэомер) . (2) В 20 мп воды растворили

280 мг натрий цис-3- j2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- (1-метил-1-(инитробензилоксикарбонил)этилоксиимиио1 ацетамидо! — 4-кара амоил-2-океоааетидин-1-сульфонат (син-изомер),полученного на стадии (l), и при охлаждении льдом и перемешивании добавили 104 мг монометилдитиокарбамата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

Реакционную смесь дважды промывали эфиром и затем очищали хроматографи2б

1484294

50 ей на колонке с Амберлит ХАД-!l (40 r), элюируя водой и затем 207.-ным этанолом, Фракции, включающие целевой продукт, объединяли и лиофилизовали с получением натрий цис-3-12(2-амино-4-тиаэолил)-2- (1-метил- I (и-иитробензилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо) -4-карб амоил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер), (3) В 10 мл воды растворили 200 мг натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (1-метил-1-(п-нитробенэилоксикарбонил) э тило к сиимино) ацетамидо -4карбамоил-2-оксоаз етидин-1-сульфона- 5 та (син-изомер), полученного в (2), после чего добавили 200 мг 10 -ного палладия на угле ° Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ч. Ка- 20 тализатор отфильтровали и при охлаждении льдом добавили 27 мг бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 5 мин и промывали этилацетатом. К водному слою добавили 30 мл смолы Дауэкс 50 В (Н-форма), смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до половины его объема. Остаток хромато- 30 графировали на колонке с Амберлит

ХАД-11 (40 г), элюируя водой и затем

15Х-ным этанолом, Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и лиофилизовали с получением цис-3- (2-(2амико-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо) -4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоновой кислоты (син-изомер).

Вычислено, 7.: С 31,77; H 3,90; 40

N .17,10

С1 H (N@Og S l H O

4/9

Найдено, Х : С 3 1, 6 9 ; Н 3, 90 ;

N 1 7, 0 0 (4 ) Фракции, элюиро ванные 1 02 07. -ным э танолом, полученные коло ночной хроматографией на Амбе рлит XAg- 1 1 в (1 ), лиофилизо в али с получением

1 74 мг цис- 3- 2- (2-хло рацет амидо-4тиа золил) - 2- (1 -метил- 1 - (п-нитроб енз ило к сикарб онил) э тило ксиимино ацет амидо) -4- сульфо амино карбонил- 2оксо аз ет идин- 1 - сульфокисло ты динатриевой соли (син-из омер ) в виде б есцветного по рошка, Аминоз ащищающую группу и э атем карб о кс илз ащищающую группу удаляли из этого продукта по способу стадий (2 ) и (3 ) соо твет с твенно с получением цис- 3- 2- (2- амино4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбокси- . этилоксиимино)ацетамидо)-4-сульфоаминокарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты тринатриевой соли (синизомер).

Пример 66. (1) По способу примера 1 (1), (3) и (4) получают цис-3 (2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (1метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил) этилоксиимино ацетамидо1 -4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-иэомер). (2) По способу примера 1 (5) получали динатриевую соль цис-3-12-(2амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо1 -4-ацетоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

Пример 67. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали цис-3(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2метоксииминоацетамидо1-4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер). (2) По способу примера 2 (2) получали натрий цис-3-f 2-(2-амино-4тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4карбамоилоксиметил- 2-оксоазетидин1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено, : С 26 50; Н 3,84;

Ы 16,86

Сн HzqN OgS

Найдено, Х: С 26,51; H 3,49;

N 16,42

П р.и м е р 68, По способу примеРа I (1) и (3) получали цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфоиат натрия.

Вышеуказанным способом получали транс-3-бенэилоксикарбоксамидо-4-: карбамоил-2-оксоазетндин-1-сульфонат натрия. Этот продукт являлся гидроскопичным порошком, Пример 69. (I) Таким же образом, как в примере 1 (1), (3) и (4), получали транс-3-f2-(2-амино4-тиаэолил)-2- (1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино) ацетамидо) -4-карбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) По способу примера 1 (5) получали транс-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-.(1-метил-l-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо.1-4-карбамоил-2-оксоаэетидин-1-сульфокислоту (син-иэомер).

Пример 70. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий

1484294 цис-3 — (2- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)

2- fl метил-1-(и-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо) -4ацетамидометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер), (2) По способу примера 1 (4) получали натрий цис-3-112-(2-амино-4тиазолил)-2- (1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)этилоксии 1ино ацетамидо -4-ацетамидометил-1-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изометил).

Вычислено; %: С 37,55; Н 4,29;

N 13,94

С72НЪ N О)q Sg 3Н О

Найдено, Х: С 37,56; Н 4, 12;

N 14,03 (3) По способу примера 1 (5) получали цис-3-t2-(2-амино-4-тиазолил)2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо) -4-ацетамидометил-2-,оксоазетидин-1-сульфокислоту (син-изомер)

Вычислено, %: С 33,51; Н 4,69;

N 16,64

4/Я

С „ Н oNaOeS 2 Н О

Найдено, %: С 33,70; Н 4,75;;

N 15,33

Пример 71, (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3-.12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2- (1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо -4изопропил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер) ° (2) По способу примера 1 (4) получали натрий цис-3- 2-(2-амино-4тиазолил)-2- (1-метил-1-(п-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино1 ацетамидо -4-изопропил-2-оксоазетидин-1сульфонат (син-изомер).

Вычислено, %: С 40,24; Н 4,45;

N 12,80

СgqH NgNaO«S 2Н О

Найдено, %: С 40, 10; Н 4, 22;

N 12,69 (3) По способу примера 1 (5) получали цис-3- 32-(2-амино-4-тиазолил)2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо1 -4-изопропил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоту (сии-.изомер).

Вычислено, %: С 34,81; Н 5,26;

N 13,53

С „Н 11,0 8, 3Н,О

Найдено, %: С 34,51; Н 4,96;

N 13,25

1 . р и м е р 72, (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3- (2-(2-хлорацетамидо-4-тиазо,лил)-2-(1-метил-1-(п-нитробензилок5

I сикарбонил) э тило к с иимино) «це тамидо1—

4-метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1сульфонат (син-изомер). (2) По способу примера 1 (4) получали натрий цис-3- 12-(2-амино-4 ( тиазолил)-2- (1-метил-1-(и-нитробензилоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо -4-метилкарбамоил-2-оксоазети1 дин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено, Х: С 37,55; Н 3,90;

N 14,59

Сн Н И Иа01,$ 2Н О

Найдено, %: С 37,54; Н 3,80;

N 14,63 (3) 11о способу примера 1 (5) получали цис-, 3-(2-(2-амино-4-тиазолил)2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо) -4-метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоту (син-изомер), Вычислено, Х: С 3?,1); Н 4,42;

N 16,05

<2

С„, Н

Найдено, Х: С 32,39; Н 4,30;

N 15,87

Пример 73. По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий-3(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2метоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонилметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Ф

Вышеуказанный продукт обрабатывали по способу примера 8 (2) для удаления аминозащищающей группы. По этой методике получали натрий 3-(2(2-амино — 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метоксикарбонилметил-2оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер).

Вычислено, %: С 30,06; Н 3,78;

N 14,61

С Н < N>NaOg S< 2Н О

Найдено, %: С 30,13; Н 3,71;

N 14,43

Пример 74, (1) Применяли методику примера 1 (1) для сульфирования транс-3-азидо-4-метоксикарбонилметил-2-оксоазетидина, полученного в ссылочном примере 178, получая транс-3-азидо-4-метоксикарбонилметил2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия ° (2) В 5 мл N,N-диметилформамида растворили 266 r натрий транс-3-азидо-4-метоксикарбонилметил-2-оксаазетидин-l-сульфоната, после чего добавили 150 мг 10Х-ного палладия ня угле. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 45 мин. Катализатор отделяли фильтрованием и промывали 5 мл

1484294

N,N-диметилформамида. Фильтрат и промывочный раствор соединяли, после чего добавляли 284 мг 2-(2-хлорацетамндо-4-тиазолил)2- (1-метил-1-(трет5 бутоксикарбонил) этилоксиимино уксусной кислоты, 110 мг ионогидрата гидроксибензотриазола и 150 мг дициклогексилкарбодимида. Смесь перемешивали при комнатной температуре !О в течение 4 ч и затем отстаивали при

5 С в течение ночи, После добавления

20 мл воды нерастворимую часть отделяли фильтрованием н промывали. 5 мл воды. Фильтрат и промывочный раствор 15 соединяли и добавляли натрий монометилдитиокарбамат, Проводили. реакцию этой смеси по способу примера 8

{2) с получением натрий транс-3-2(2-амино-4-тиазолил)-2- (1-метил-1- 20 (трет-бутоксикарбонил)этилоксиимино ацетамидо)-4-метоксикарбонилметил-2оксоаэетидин-1- сульфоната (син-изомер), При охлаждении и перемешивании

84 r вышеуказанного продукта добави ли к 2 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 3 ч.

Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Оста- 30 ток растворили в 5 мл воды и очищали хроиатографией на колонке с Амберлитом ХАД-2 (элюент:вода и затем

10%-ный этанол) и затем на колонке с Сефадэкс ЛХ-20 (элюент. вода). 35

Полученный лиофилизат растворяли в 5 мл воды и перемешивали с 2 г смолы Дауэкс 50 В (Н-форма)в течение

10 мин. Смолу отфильтровывали и фильтрат лиофилизовали с получением 40 транс-3-j2-(2-амико-4-тиазолил )-2(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино) ацетамидо! -4-метоксикарбонилметил-2- оксоазетидин-1-сульфокислоты (син- изомер). 45

П р и и е р 75. (1) По методике примера 1 (1) получали цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксиаминокарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат нат50 рия, Вычислено, Х: С 36,97; Н 4,06;

N 9,95

СОН44-N3NBOg$1 НЯО

Ф(2

Найдено, %:, С 36, 99; Н 4, 06;

N 9, 9 7 (2 ) По спосо бу примера 1 (3 ) и (4 ) получали натрий цис- 3- (2- (2-амино-4тиаз олил ) -2- 1 -метил" 1 » (и- нитроб ензилоксикарбонил) этилоксинмино) ацет -. амидо) -4-ме то к с иамино к ар б онил-2-0 Kсоазетидин-1-сульфонат (син-изомер), (3) По способу примера 65 (3) получают цис-3-12- (2-амино-4-тиазолил)-2-(1-иетил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо1-4-метоксиаминокарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоту (син-изомер).

Вычислено, Х; С 31,23; H 4,12;

N 15,61 (2

С44Н 7Н&ою 82" 2 Н20

Найдено, %: С 31,06; Н 3,96;

N 15,40

Пример 76. (1) По способу примера 1 (1) и (3) получали натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-бензгидрилоксикарбонилэтилоксиимино)ацетамидо1-4карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1сульфонат (син-изомер). (2) По способу примера 1 (4) получали натрий цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(l-метил-1-бензгидрилоксикарбонилэтилоксиимино)ацетймидо1-4карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1сульфонат (син-изомер).

1 (3) К 1 мл анизола добавляли

250 мг натрий цис-3-(-(2-амино-4тиазолил)-2-(1-метил-1-бенэгидрилоксикарбонилэтилоксинмино)ацетамидо! -4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфоната {син-изомер) и при перемешивании при -20 С добавили по каплям 5 ил трифторуксусной кислсты, Смесь перемешивали при -15 0 в течение 30 мин, после чего добавили

10 мл эфира и 10 мл петролейного эфира. Полученный порошок отделяли центрифугированием и растворяли в воде. К раствору прибавляли смолу

Дауэкс 50 В (Н-форма), после чего перемешивали. Смолу отфильтровывали и фильтрат концентрировали и очищали хроматографически с, использованием Амберлита ХАД-2 (элюент:вода, !

00 мл, 10%-ный этанол, 100 ил, 30%-ный этанол, 100 мл и затем

40Х-ный этанол, 50 мл), фракции 30 и 40Х-ного этанола лиофилизовали с получением цис-3-(2- (2-амико-4-тиазолил)-2-(1-метил-!-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо1-4-карбамоилоксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислота (син-иэомер).

По способу вышеуказанных примеров получены следующие соединения:

32

1484294

Вычислено, .: С 61,67; Н 5,65;

N 6,54

СЯ2 Н14 и 07

Найдено, : С 61,64; Н 5,67;

N 6,49

Пример 77. Используя методику предыдуших примеров, были получе.ны следукнцие соединения:

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметилоксииминоцетамидо) -4-ацетоксиметил-2оксоазетидин-1-сульфокислоты (синизомер);

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо1 -4-ацетамидометил-2-оксоазетидин-l-сульфокисло- fQ ты (син-изомер);

Динатриевая соль цис-3- 12-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбоксиметилоксииминоацетамидо1-4-ацетамидометил-2оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-. 15 изомер);

Динатриевая соль. цис-3-t2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо -4-изопропил2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син- 20 изомер);

Динатриевая соль цис-3-|2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо)-4-метоксикарбонилметил-2-оксоазетидин-125 сульфокислоты (син-изомер);

Динатриевая соль цис-3-(2-(2-амико-4-тиазолил)-2-(1-метил- 1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо -4-метилкарбамоил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

Ссылочный пример .1. При охлаждении льдом и перемешивании к раствору .2,94 г цис-3-амино — 1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты метилового сложного эфира в

12 мл метиленхлорида добавили 6,7 мл пропиленоксида и затем 3,24 r карбобензоксихлорида, Реакционную смесь 4р перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняли в вакууме, затем к остатку добавляли эфир и осажденные кристаллы отбирали фильтрованием с полу- 45 чением цис-3-бензилоксикарбоксамидо-l-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты метилового сложного эфира, т,пл. 115jl6îO

1) цис-3- (DL-2- (2-Аминотиазол-4ил)-2-аминоацетамидо) -4-метоксикарбонил-2-азетидион-l-сульфонат;

2) Натрий 3- (I)L-2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-карбамоиламиноацетамидо1—

4-метоксикарбонил-2-азетидион-1-сульфонат, 3) цис-3- DL-2-(2-Аминотиазол-4ил)-2-формамидоацетамидо1-4-метоксикарбонил-2-азетидинон-1-сульфонат;

4) Натрий цис-3-jDL-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетамидоацетамидо -4метоксикарбонил-2-азетидинон-1-сульфонат;

5) цис-3- (DL-2-(2-Аминотиазол-4ил)-2-метансульфониламиноацетамидо14-метоксикарбонил-2-азетидинон-1сульфонат;

Ь) цис-3-(1Ь-2-(2-Аминотиазол-4ил)-2-бензоиламиноацетамидо)-4-метI о ксик арб онил- 2- аз е тидинон-1- суп ьфонат;

7) цис-3-(DL-2-(2-Аминотиазол-4ил)-2-и-толуолсульфониламиноацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-азетидинон1-сульфонат;

8) цис-3-(DL-2-(2-Аминотиазол-4ил)-2-(2-метоксиацетамидо)ацетамидо)—

4-метоксикарбонил-2-азетидион-1-сульфонат;

9) Натрий цис-3-(DL-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксикарбониламиноацетамидо) -4-метоксикарбонил-2азетидинон-1-сульфонат;

10) цис-3-)DL-2-(2-Аминотиаэол4-ил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилкарбониламино)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-азетидинон-1-сульфоновой кислоты динатриевая соль;

il) Динатриевая соль цис-3-(И.—

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(карбоксиэтилкарбониламино)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-аэетидинон-1-сульфоновой кислоты;

1.2) Динатриевая соль цис-3-(DL †2(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбоксиэтилкарбониламино)ацетамидо)-4-метоксикарбонил 2-азетидинон-1-сульфоновой кислоты;

13) цис-2-(2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-(4нитробензилоксикарбонил)2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, : С 34,82; Н 3,27;

N 14,33

С, H gNeNaO„ S< 2HgO

Найдено, %: С 34, 74; Н 3, 26;

N 14,28, 33

1484294

20

14). цис-3- f2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 -4-карбокси-1-сульфо-2 оксоазетидин (синизомер).

Вычислено, %: С 24,00; Н 3,22;

N 14,00

Сщ HqN Naq0g S 3,5Н10

Найдено, %: С 24,00; Н 3,14;

N 13,86 10

15) Натрий цис-3- 12- (2-амино-4тиазолил)-2- 11-метил-1-(п-нитробензнлоксикарбонил)этилоксиимино1ацетамидо1-4-цианометил-.2-оксо-азетидин1-сульфбнат (син-изомер); !5

16) . цис-3- (2- (2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-оксиметил-2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер);

Вычислено, %.: С 27,33; Yi 3,21;

N 15,94, С < Н „ N >Na0 S .2H 0

Найдено, %: С 27,16; Н 3,44;

N 15,70

17}. цнс-3- t2-(2-Амино-4-тиазолил) 25

2-метоксииминоацетамидо) -4-аминометил-2-оксоазетидин-1-сульфоновой кислоты (син-изомер).

Вычислено, %: С 28,98; Н 4,38;

N 20,28

C)© Н 4 N 04Sy 2Н О

Найдено, Х: С 29,29; Н 4,31;

N 20,19

18). цис-3- (2-(2-Хлорацетамидо-4тназолил)-2-метоксииминоацетамидо135

4-азидометил-2-оксоазетндин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, Х: С 26,75; Н 2,99;

N 20,79

С,g H gg ClN gNaO S g i 2Í O

Найдено, %: С 26,59; Н 2,90;

N 20 ° 80

19) цис-3-Бенэилоксикарбоксамидо.4-пиридиниометил-2-оксоазотидин-1сульфонат в виде бесцветного порошка. 45

Вычислено %: С 49,87; Н 4,67;

Ы 10,26

C47 Н 47 18306 S

Найдено, %: С 49,66; Н 4,50;

N 10,20

20) цис-3- (2-(2-Хлорацетамидо-4тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидоj-4хлорацетоксиметил-2-оксоазетидин-1сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено, Х: С 28,48; Н .2,73; . N 11,86

0 4 Н,4 ClgNqNaOg Sg 2Hg0

Найдено, %: С 28,49; Н 2,77;

Н 11,44

21) Натрий цис -3- (2-(2-амино-4-. тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)4-(п-нитробензилоксикарбониламинометил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (синизомер) °

Вычислено, %: С 34 62; Н 3 72;

N 15,70

С, Н цБтНаОю Sg 2,5Н О

Найдено, %: С 34,53; Н 3,52;

М 15,70

22) >- и Ы-формы натрий цис-3бензилоксикарбоксамидо-4- (1-(Z)-бензилоксикарбонилэтил)аминокарбонил-2оксоазетидин †1 †сульфо. р-форма, Вычислено, С 47,65; Н 4,54;

N 7,58

С Н N Na0gS 1,5Н О

Найдено, %: С 47,55; Н 4,53;

N 7,44 -форма, Вычислено, %: С 47,65; Н 4,54;

N 7,58

CqqHggN NaOgS 1,5Н О

Найдено, %: С 47,51; Н 4,45;

N 7,47

23) — и с(-формы цис-3- f2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(1-метил-1-карбоксиэтилоксиимино)ацетамидо1-4- (1- (Е)— карбоксиэтил 1аминокарфонил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты (син-изомер).

24) Натрий цис-3-12-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1-4-(Е)-стирил-2-оксоазетидин-1сульфоната (син-изомер).

Вычислено, %: С 37,22; Н 3,95;

Н 11,43

С, Н <7 C1N>NaO>S rq 3,5Н О

Найдено, %: С 37, 09; Н 3, 82;

N 11,44

В таблице приведены минимальные ингибирующие концентрации (MHK) некоторых типичных соединений (Х).

Методика.

Минимальные ингибирующие концентрации определяли методом разбавления на агаре. 1,0 мл водного раствора испытуемых соединений с последовательным разбавлением переливали в чаши Петри, затем в эти чаши приливали 9,0 мл триптиказного соевого агара и смесь перемешивали. На смешанной агаровой пластине проводили одну полную петлю (около 10 С У/мл) бактериальной суспензии испытуемого микроорганизма. После инкубирования при 37 С в течение ночи низшую кон36

1484294

Продолжение таблицы центрацию испытуемых соединений, которые явно вызывают полное ингибирование роста испытуемого микроорганизма, принимали эа минимальную ингибирующую концентрацию. иседДанные сравнительного испытания на минимальную 10 ингибирующую концентрацию (МИК) некоторых предлагаемых соединений (мкг/мл) на микроорганизмах

Соединения, полученные согласно примера

Fscherichia Klebsiella

coli 0-111 pneumoniae

DT (0,1

O,l (0,1

0,39

0,2

0,2

0,78

0,39

0,2

0,2

0,78

6,25 (0, 1 (0, 1

0,2

0,05

0,2

0,2

«1 000

Составитель И.Бочарова

Редактор Н.Киштулинец Техред 11. Ходанич Корректор Э.Лончакова

Заказ 2857/58 Тираж 351 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям.и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно †издательск комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина,101

2(2)

3(2)

8(2)

9(2)

10(2)

14 (2)

17

18

21(2)

27(2)

28(2)

38 (2.) 39(2)

39 (3)

1 (5)

1 (6) 0,2

0,39

0,2

0,78

0,78

0,39

0,78

0,78

0,39

0,78 (0,1

0,39

0,39

0,1

0,78

0,78

40(2)

42 (2)

47 (2)

51

20 57(2)

60(2)

2(3)

61(2)

62(3)

65(3) бб(2)

67(2)

69(2)

70(3) 0,2

71(3) 0,78

Известное соединение (стандартное соединение)

35 {)СОСН «1000

ОФ УИ (0,1

0,2

0,78

0,78

0,78

0,1

0,2

6091

0,39 (0,1

0,2

0,2 (0,1

0,39

"0,39

0,78

1,56

0,78

1,56

0,1

0,39 (0,1

0,39

0,78

0,39

0,78

0,2

1,56