Способ получения 9-(2-хлорэтил)-l-гомоцитруллина

 

Изобретение касается производных мочевины, в частности получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина - полупродукта для синтеза противоопухолевых препаратов. Цель изобретения - упрощение процесса. Последний ведут обработкой комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина с медью (2+) щавелевой кислотой (молярное соотношение 1: 1,4 - 1,5) в водно-кислой среде с последующим отделением осадка и нейтрализацией раствора концентрированным водным аммиаком при -5-0oC. Эти условия позволяют сократить время процесса с 2 - 3 ч до 20 - 30 мин при использовании малотоксичного декомплексующего агента - щавелевой кислоты.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, который используется в качестве промежуточного соединения в синтезе противоопухолевых препаратов. Цель изобретения - упрощение процесса получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина. Пример 1. В колбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают 70 г (124,0 ммоль) мелкорастертого комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина с двухвалентной медью и 420 мл воды. Смесь перемешивают до образования однородной суспензии, добавляют 42,5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают до полного растворения осадка. К полученному раствору при перемешивании прибавляют 23,4 г (186,0 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты, перемешивают реакционную смесь 30 мин при комнатной температуре и 30 мин при 0oC, выпавший осадок оксалата меди отфильтровывают, фильтрат охлаждают до -5oC и нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до pH 6,0. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой (3 x 35 мл), 95%-ным этанолом (3 x 35 мл), сушат на воздухе при комнатной температуре, а затем в вакуум-сушильном шкафу над P2O5. В итоге получают 48,0 г (78%) 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина с []2D0 +15,4o (с 2, 20%-ный HCl), Rf 0,28 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2:2). Найдено, %: C 42,71; H 7,26; Cl 14,20; N 16,37. C9H18ClN3O3 Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69. Пример 2. К смеси 70,0 г (124,0 ммоль) медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина и 420 мл воды добавляют 42,5 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают реакционную смесь до полного растворения осадка. К полученному раствору прибавляют 21,9 г (174,0 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 1. В итоге получают 47,4 г (76,0%) 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, Rf 0,28 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2:2). Найдено, %: C 42,76; H 7,28; Cl 14,16; N 16,64. C9H18ClN3O3 Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69. Пример 3. К смеси 70,0 г (124,0 ммоль) медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина и 420 мл воды добавляют 42,5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают до полного растворения осадка. К полученному раствору добавляют при перемешивании 18,8 г (149,0 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Далее обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 1. В итоге получают 43,4 г 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, содержащего в качестве примеси 4,4% исходного медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина. Пример 4. К смеси 70,0 г (124,0 ммоль) медного комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина и 420 мл воды добавляют 42,5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают до полного растворения осадка. К полученному раствору добавляют при перемешивании 26,6 г (211,0 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Далее обработку реакционной смеси ведут аналогично примеру 1. В итоге получают 46,8 г (75%) 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, Rf 0,28 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2:2). Найдено, %: C 42,73; H 7,20; Cl 14,14; N 16,45. C9H18ClN3O3 Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69. Пример 5. Способ выполняется аналогично примеру 1 с тем отличием, что раствор после отделения оксалата меди нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака при 0oC. В итоге получают 47,5 г (76,0%) 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина, Rf 0,28 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2: 2). Найдено, %: C 42,78; H 7,20; Cl 14,16; N 16,84. C9H18ClN3O3 Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69. Пример 6. Способ выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что раствор после отделения оксалата меди нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака при 3oC. В итоге с выходом 72% получают 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллин, Rf 0,29 (Силуфол UV-254, н-бутанол - уксусная кислота - вода, 6:2: 2). Найдено, %: C 42,98; H 7,18; Cl 14,10; N 16,60. C9H18ClN3O3 Вычислено, %: C 42,94; H 7,21; Cl 14,08; N 16,69. Предлагаемый способ позволяет упростить процесс получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина из его комплекса с двухвалентной медью за счет использования более доступного и менее токсичного декомплексующего агента - щавелевой кислоты, - а также за счет сокращения длительности самого процесса с 2 - 3 ч до 20 - 30 мин.

Формула изобретения

Способ получения 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина путем обработки комплекса 9-(2-хлорэтил)-L-гомоцитруллина с двухвалентной медью декомплексующим агентом в кислой водной среде с последующим отделением осадка и нейтрализацией полученного раствора щелочным агентом с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве декомплексующего агента используют щавелевую кислоту при молярном соотношении исходный комплекс : щавелевая кислота 1 : 1,4 - 1,5, в качестве щелочного агента используют концентрированный водный раствор аммиака и нейтрализацию проводят при -5 - 0oC.

PA4A/PA4F - Прекращение действия авторского свидетельства СССР на изобретение на территории Российской Федерации и выдача патента Российской Федерации на изобретение на оставшийся срок

Дата начала действия патента: 09.06.1998

Номер и год публикации бюллетеня: 22-1999

(73) Патентообладатель:Институт органического синтеза Уральского отделения РАН

Извещение опубликовано: 10.08.1999        




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к получению тетраоксиалкилзамещенной мочевины и может быть использовано в медицине

Изобретение относится к способам получения арилмочевин общей формулы где R- CH2CH2-O, CHCH2CH2-O- R2-H, Сl, F, CF3; R3-H, CH3; R4-CH3, изо-С3Н7, трет-С4Н9, которые находят применение в качестве гербицидов

Изобретение относится к способу получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3 ,3 -тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины, которая может быть использована в медицине, заключающемуся во взаимодействии 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в водной среде, причем диэтаноламин берут в количестве 1,001÷1,01 от стехиометрического и после проведения синтеза удаляют избыток диэтаноламина на катионообменной смоле, которую добавляют в реакционную смесь в количестве 5-10% от массы исходных компонентов при перемешивании до снижения рН реакционной смеси в интервале 7,0-7,2

Изобретение относится к способам получения биурета и циануровой кислоты термическим разложением мочевины, заключающимся в том, что продукт термического разложения мочевины охлаждается для осаждения кристаллов, которые затем растворяются в водном растворе щелочи и охлаждаются для получения биурета высокой чистоты, а после нейтрализации кислотой фильтрованного маточного раствора осаждаются кристаллы циануровой кислоты с получением суспензии кристаллов циануровой кислоты, фильтруют и промывают суспензию кристаллов циануровой кислоты, выделяя кристаллы циануровой кислоты, а также к устройствам для их осуществления

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения индивидуальных (2-хлорэтил)нитрозоуреидопроизводных L-лизина

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I: или его соли, где: у представляет собой 0; R1 и R2 взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранового кольца; R9 представляет собой водород; R10 представляет собой 5-оксазолил; R11 представляет собой метокси-, этокси- или изопропоксигруппу; каждый V1 независимо выбирают из галогена, NO2, CN, OR 12, OC(O)R13, OC(O)R12, OC(O)OR 13, OC(O)OR12, OC(O)N(R13)2 , OP(O)(OR13)2, SR13, SR 12, S(O)R13, S(O)R12, SO2 R13, SO2R12, SO2N(R 13)2, SO2NR12R13 , SO3R13, C(O)R12, C(O)OR 12, C(O)R13, C(O)OR13, NC(O)C(O)R 13, NC(O)C(O)R12, NC(O)C(O)OR13, NC(O)C(O)N(R13)2, C(O)N(R13) 2, C(O)N(OR13)R13, C(O)N(OR13 )R12, C(NOR13)R13, C(NOR 13)R12, N(R13)2, NR 13C(O)R12, NR13C(O)R13 , NR13C(O)OR13, NR13C(O)OR 12, NR13C(O)N(R13)2, NR 13C(O)NR12R13, NR13SO 2R13, NR13SO2R12 , NR13SO2N(R13)2, NR13SO2NR12R13, N(OR 13)R13, N(OR13)R12, P(O)(OR 13)N(R13)2 и P(O)(OR13 )2; где каждый R12 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R12 , необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R11; где каждый R13 независимо выбирают из Н, (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и где каждый R13, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R14; где R14 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2 , расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R14, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, (С1 -С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH 2)n-Z; где Z выбирают из галогена, CN, NO 2, CF3, OCF3, ОН, S(С1 -С4)алкила, SO(С1-С4)алкила, SO2(С1-С4)алкила, NH2 , NH(C1-C4)-алкила, N((С1-С 4)алкила)2, СООН, С(O)O(С1-С 4)алкила или O(C1-C4)-алкила; и где любой атом углерода в любом R13, необязательно, заменен на О, S, SO, SO2, NH или N(C1-C4 )алкил; где указанный способ включает стадию приведения во взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в полярном или неполярном апротонном, практически безводном растворителе или их смеси, и необязательно в приемлемом основании, выбранном из органического основания, неорганического основания или сочетания органического основания и неорганического основания; и при нагревании реакционной смеси приблизительно от 30°С до приблизительно 180°С в течение приблизительно от одного часа до приблизительно сорока восьми часов в практически инертной атмосфере: где: LG представляет собой - OR16; где R16 представляет собой -(С1-С6 )-неразветвленный или разветвленный алкил; -(С2-С 6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, а каждый R16, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH2)n-Z; n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; V1, y, Z, R 1, R2, R9, R10 и R 11 являются такими, как указано выше; и при условии, что R16 не является галогензамещенным (С2-С 3)-неразветвленным алкилом

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения двузамещенных симметричных мочевин

Изобретение относится к новому ряду клинических соединений и способу их получения, а именно к бромзамещенным N-бензгидрил-N'-(трифторацетил)мочевин общей формулы: где R орто, мета, пара-бром
Изобретение относится к способу получения циклогексилмочевины, которая является промежуточным продуктом в синтезе гербицидного препарата "ленацил"
Наверх