Способ получения производных спартеина или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных спартеина общей формулы 1 @ где N=0 или 1, A-2-фурил, при N=0 2-пиридил, 4-пиридил или замещенный фенил формулы 2 -C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">3</SB>- пара-R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, OH, F, CL, BR, CF<SB POS="POST">3</SB>, CH(O)

R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкокси, CL, F или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> вместе образуют 1,3-диоксолан-2-ильную группу

R<SB POS="POST">3</SB>-H или R<SB POS="POST">1</SB>,R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> -алкокси, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине, при ишемической болезни сердца и аритмиях. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут взаимодействием 17-оксиспартеина или перхлората 17-дегидроспартеина с реактивом Гриньяра формулы 3 A<SB POS="POST">1</SB>-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>MGHAL, где N=0 или 1, A<SB POS="POST">1</SB> имеет указанные для A значения, кроме фенила, замещенного оксиили CH(O)-группой или фенила, замещенного 1,3-диоксолан-2-ильной группой. Полученное соединение выделяют в свободном виде или в форме солей. При необходимости соединение формулы 2, где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> -алкокси, 2- или 4-бром, металлизируют алкиллитием и затем обрабатывают диметилформамидом с получением R<SB POS="POST">1</SB>-CH(O), или где R<SB POS="POST">1</SB>-OCH<SB POS="POST">3</SB>, обрабатывают HI с получением R<SB POS="POST">1</SB>-OH, или где R<SB POS="POST">1</SB>-1,3-диоксолан-2-ильная группа, подвергают кислотному гидролизу с получением R<SB POS="POST">1</SB>-CH(O), с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Новые соединения снижают частоту сердечных сокращений, удлиняют функциональный рефлекторный период и уменьшают силу сокращения сердечной мышцы при минимальной токсической дозе *98 100-300 мг/кг. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК 51) 4 С 07 D 47.1/22

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ

ll0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И О ПОКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027569/23-04 (22) 04 ° 06.86 (31) Р 3522475.4 (32) 22.06.85 (33) DE (46) 30.06.89, Бюл. К- 24 (71) Кали-Хеми Фарма ГмбХ (DE) (72) Уве Шен, Вольфганг Кербах, Бернд Хахмайстер, Герд Цушманн и Ульрих Готтфрид Кюль (DE) (53) 547.945.1 ° 07(088.8) (56) Патент ФРГ Ф 2825 117, кл. С 07 D 471/22, 1979.

ЕР N - А-0025069, кл. А 6,1 К 31/435, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СПАРТЕИНА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероцике лических соединений, в частности производных спартеина общей формулы I где n=O или 1; А — 2-фурил, при n=0

2-пиридил, 4-пиридил или замещенный фенил общей формулы |I — С Н К, R >— пара-К, где R -С,-С,с-алкил, С1-С -алкокси, ОН, F, Cl, Br, CF» СН(О);

К -Н, С,-С4-алкил, Сс-С4 алкокси, C l F или R u R вместе образуют

1,3-диоксолан-2-ильную группу; R -H

„SU„„1491340 A 3

3 C l-C4 их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине, при ишемической болезни сердца и аритмиях. Цель — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут взаимодействием 17-оксиспартеина или перхлората

17-дегидроспартеина с реактивом Гриньяра формулы III А -(CH )„ MgHal, где

n-=0 или 1, А имеет указанные для А значения, кроме фенила, замешенного окси- или СН(0) -группой или фенйла, замещенного 1,3-диоксолан-2-ильной группой. Полученное соединение выделяют в свободном виде или в форме солей. При необходимости соединение формулы Ill где R < — С <-С4-алкокси, 2- или 4-бром, металлизируют алкилли- С

„ тием и затем обрабатывают днметилформамндом с получением КС=СН(0), или где К =ОСН, обрабатывают HJ с получением R =ОН, или где R 1- 1,3-диоксолан-2-ильная группа, подвергают кис лотному гидролизу с получением

R<-СН(0), с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармакологически прием,лемых кислотно-аддитивных солей. Но-! вые соединения снижают частоту сердечных сокращений, удлиняют функцио нальный рефлекторный период и уменьшают силу сокращения сердечной мьппцы при минимальной токсической дозе

) 100 - 300 мг/кг. 5 табл. Cpl

1 91 140

10 форИзобре(ение относится к с«ос< блм получения новых лромлтических соединений ряпл сплртеинл, именно производных сплртеинл общей формулы 1 где п-0 ипи 1;

А — 2-Журил при п=0

2-пиридип, 4-пиридил, ипи замещенный фенип общей мулы Та гпе k ((((4 влкип С(-С4 апкокси гидрокси, фтор, хлор, бром, трифторметw(, группа СНО;

2 водород, С, С4 апкип, С(-С4апкокси, хлор, фтор, или К( и К вместе образуют 1,3-диоксопан-2-ипьную группу;

К вЂ” водород, ипи каждый R(,К и К -С -С -алкокси, ипи их флрмлкопогически приемлемых кислотно-аддитивных соней, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных ряда спартеина с измененным профилем действия н сравнении с известными структурными аналогами подобного действия.

В примерах и н таблицах применяют следующие сокращения: LSM — растворитель; THF — тетрлгидрофуран; Ft простой циэтиловый эфир; Т вЂ” температура (С); Kat — катализатор; P — пер хпорат 1 -дегиироспартеина; Н вЂ” 17гидроксиспартеин; 11ВЕ - 1,2-дибромэтан; WS — сонь винной кислоты; HFu соль фумароной кислоты.

lI р и м е р 1. 0,1 моль магниевых стружек помещают в 50 мп растворителя (абсолютного). В случае необходимости добавляют катализатор (йод). После закапывания 0,1 моль А-(СН )и-Наl в 50 мл растворителя выдерживают исходную смесь до растворения магния при флегме.

Реакционную исходную смесь применяют как таковую для превращения и примере 2.

Данные ус <оний реакции принепены в табл. 1.

11 р и м е р 2. В полученную colпасно примеру исходную смесь вводят

0,05 моль 17-гидроксиспартеина ипи перхпорлтл 17 -дегидроспартеина н

100 мп растворителя и нлгренлют по полного превращения при фпегме. После осторожного подкиспения разбав енной соляной кислотой и последующего отделения кислотой основанием и хроматографии на нейтральной окиси алюминия ипи сипиклгепя со смесью простого эфира-гексана н качестве растворителя выделяют соединение (I). В одном варианте это соединение превращают до его кислой аддитивной соли. Специальные условия реакции и полученные продукты приведены н табл. 2.

Пример 2а. Получение 17-(3метоксибензил)-спартеина-вещество

218.

Аналогично примеру 1 н 0,6 г магниевых стружек в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании медленно закапывают раствор 3,4 мл

З-.метоксибензилхлорида в 5 мп абсолютного тетрагидрофурлна. При этом, как только реакция ускорилась, реакционный сосуд охлаждают таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась между 20 и 25 С. Ilo оконо чании добавки перемешивают еще в течение 30 мин. Затем полученный таким путем 3-метоксибензилмагнийхлоридсодержащую реакционную исходную смесь перерабатывают дальше в следующей стадии реакции.

Аналогично примеру 2 к полученной исходной реакционной смеси добавляют по каплям раствор 2,6 г 17-гидроксиспартеина и 5 мл абсолютного тетрагидрофурана, а затем перемешивают реакционную смесь н течение 2 ч при 2025 С.

Для обработки содержащей образованный 17-(3-метоксибензил) -спартеин реакционной смеси к последней добавляют 20 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и отделяют содержащую реакционный продукт органическую фазу. Водную фазу экстрагируют еще дважды, соответственно 10 мл третичного простого бутилметиловогр эфира и эти экстракты соединяют с органической фазой. Содержащую заглавное соединение н качестве основания, соединенную органическую фазу нстряхинлют дважды соответственно с 20 мп водного раствора 0,5 н. соляной кис!!о l I I. 1!Ри ! л! 1;1! 1;I Ill!i < ()(;Ifffleffèe

1 9 I 14!! беи.!и.!ма! И!И!Х;1опи!! 1!сХщ!11Ую pe;flltf«»f45

Аналогично примеру 2а вводят

204 г магниевых стружек и несколько крошек йода в 50 мл абсолютного простого диэтилового эфира. Для этого

15,6 г 3-метоксибензилхлорида закапывают в 50 мл абсолютного простого диэтилоВого эфира с такой скоростью, чтобы реакционная исхо.!ная смесь слегка кипела. Как TAJIько магний полностью раствори1!ся, иерерабатывают содержа!!1ую обр ива!!!!! 1!! 3-метоксикак coJlh Растиопнют н ff()IIII()lf сoJIIIHfкислой фазе. Затем cnf!Ivflefffffle во!!ные фазы подще.1ач ив ают разбавленным р аст5 вором l идроокиси натрия (pH 8-9), причем заглавное основание снова освобождается. Его экстрагируют четыре раза по 10 мл трети !иогп простого бутилметилового эфира. Соединенные 1р эфирные экстракты, которые содержат свободное заглавное основание, сушат над сульфатом натрия и сгущают. В качестве остатка получают 2,65 r заглавного соединения. Сырое заглавное соединение для дальнейшей очистки подвергают хроматографии на Alа Оз колонке с применением простого диэтилового эфира в качестве растворителя. После отгонки растворителя заглавное соеди- 2р нение остается как желтое масло, которое медленно кристаллизуется, т.п.

51-52 С, выход 2, г заглавного основания.

В случае необходимости полученное 25 свободное заглавное основание переводят в дегидрохлорид. Для этого . 2,4 г основания 17-(3-метоксибензил)— спартеина растворяют в 2,5 мл изопропанола и добавляют к этому раствору 30 при перемешивании раствор 2,1 эквивалентной хлористо-водородной кислоты в изопропаноле, (например, 1,8 мл раствора НС1 в изопропаноле, который содержит 285 r газообразной НС1 на

1 л). Раствор перемешивают в течение ночи и затем добавляют 20 мл третичного простого бутилметилового эфира у осажденный дегидрохлорид отфильта ровывают и сушат при 60 С в вакуум- 40 ном сушильном шкафу. Выход 2 г, точка плавления дегидрохлорида заглава ., ного соединения 230-233 С (с разложением).

Пример 2b. Получение 17-(3метоксибензилспартеина) (вещество

Ф 218) . иую смесь;!и.!ьше в с1!едую!!!е!! ста!и!и.

К полученной исхоlff!оff смеси доба!3 ляют 16,65 г 17-дегидросиартеин-перхлората II 100 мл абсолютного иростогс диэтш1оного эфира. Реакционную смесь нагревают при дшегме до ио1111огl! превращения.

Для переработки ио окончании реакции к содержащей в качестве основания заглавное соединение реакционной смеси добавляют разбавленный водный раствор соляной кислоты. Водную фазу, которая в качестве соли содержит заглавное соединение в растворенном виде, отделяют и снова подщелачивают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия. При этом заглавное соединение снова освобождают как основание и экстрагируют четыре раза соответственно 40 мл простого диэтилового эфира из водной фазы. Соединенные эфирные экстракты, содержащие в качестве основания заглавное сое,динение, сушат над сульфатом магния и сгущают. Полученное сырое заглавное соединение снова очищают, как описано в примере 2ab и аналогично примеру

2ас переводят в дегидрохлорид, Получают 12,7 r дегидрохлорида заглавного о, соединения, т.пл. 230-233 С (с разложением), 1

Пример 2с. Получение 17-фенилспартеина (вещество N 201).

В трехгорлую колбу с капельной воронкой, мешалкой и термометром вводят 2,4 г магния в атмосфере аргона.

Затем добавляют 20 мл хлорбенэола, сначала 8-10 мл хлорбензола по каплям в реакционную колбу и активируют реакционную смесь добавкой 2 капель

1,2-дибромэтана. Быстро нагревают до наружной тел!пературы 140 С. При сильном перемешинании хлорбенэол кипит. Медленно наступающее окрашивание в желтый цвет показывает начало реакции. Когда содержимое колбы становится кашеобразным, быстро добавля-. ют остальной хлорбензол. Через 30 мйн исходную реакционную смесь разбавляют 15 мл абсолютного ксилола и перемешивают 12 ч при температуре раствора 150 С, причем магниевые стружки о полностью растворяются. Затем содержащую полученный таким путем фенилмагнийхлорид ис inJ Iflyff> реакционную о смесь охлаж1!ают 1!с 60 С и перерабаты1491340 вают дальше в следующей стадии реакции.

Аналогично примеру 2 к полученной выше исходной реакционной смеси добавляют 10,4 г гидроксиспартеина в

50 мп абсолютного тетрагидрофурана.

Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60 С. После чего о содержащую образованный 17-фенилспар- 10 теин реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2аЬ. Получают 3,2 г о

17-фенипспартеина с т. пп. 105-107 С.

П р и и е р 2d. Получение 17-(2иетоксифенип) -спартеина (вещество

Ф 202).

В трехгорлую колбу с термометром, .капельной воронкой и конечным холодильником под давлением вводят 2,4 г магниевых стружек. В атмосфере аргона 20 переспаивают стружки 5 мл топуола и 6,8 мп тетрагидрофурана. В капельную воронку добавляют раствор 13,1 r

2-метоксибенэола в 70 ил топуола, 5 ил этого раствора вводят в реакци- 25 онную колбу. Реакцию начинают осторожным нагреванием реакционной смеси до 70 С. После этого остальной раствор 2-метоксибромбензола добавляют из капепьной воронки с такой скоростью, чтобы температура реакции остао валась при 40-50 С. По окончании реакции содержащую образованный 2-метоксифенилиагнийбромид исходную смесь перерабатывают дальше в следующей стадии реакции.

Аналогично примеру 2а полученную исходную реакционную смесь превращают с раствором 10,4 r 17-гидроксиспартеина в 50 мл тетрагидрофурана. 40

Содержащую образованный 17-(2-метоксифенил) -спартеин реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2аЬ.

Получают 4,2 г 17-(2-метоксифенил)спартеин». Последний аналогично при- 45 меру 2ас переводят в его дигидрохпорид с т.пп. 220 С.

Пример За . Получение 17-(4фориилбенэил)-спартеина.

0 013 моль 17-(4-бромбензил)Э

50 спартеина (вещество У 230) растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана.

Исходную реакционную смесь охлаждают до -30 С и к охлажденной смеси добавляют 0,026 моль и-бутиллития (15У.-ный раствор в гексане), реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. Затем к содержащей 17-(4-литийбенэип) -спартеин реакционной смеси добавляют раствор 0,04 моль N,N-диметипформамида в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и смесь оставляют для реакции на 4 ч.

После этого смесь разбавляют водой.

Дпя дальнейшей обработки содержащей в качестве основания заглавное соединение исходной реакционной смеси и отделения заглавного соединения проводят согласно примеру 2аЬ, в реэультате разделения водным раствором разбавленной соляной кислоты, отделения водной кислой фазы и последующего подщепачивания кислой фазы раствором гидроокиси натрия разделение кислоты основания. Получают 4 r сырого заглавного соединения, которое согласно примеру ?аЬ очищают хроматографией íà Al<0 > c применением эфира и гексана 1:1 в качестве растворителя, Получают 1,2 г чистого 17(4-формилбензил) -спартеина с т.пл.

106 С.

Пример 4. Получение 17-(4формил-3-иетоксибензил) -спартеина.

17-(4-Бром- 3-метоксибензил) -спартеин превращают сначала по описанному в примере За методу с абсолютным, о тетрагидрофураном при 0 С при добавке каталитических количеств тетраэтилендиамина с п-бутиллитием и затем дальше с N,N-диметилформамидом.

Содержащую 17-(4-формил-3-метоксибенэил) -спартеин исходную реакционную смесь обрабатывают так же, как в примере За. Затем заглавное соединение, аналогично описанному в примере 2аг методу, переводят в его винно-кислую соль. Точка плавления ,17-(4-формил-3-метоксибенэил) -спартеина х 2,3 WS 117-120 С.

Пример 5. Пропись последующего выделения гидрокси иэ метоксигруппы. Получение 17-(3-гидроксибензил) - спартеина (соединение У 501) в соединении формулы I.

В 0,017 моль 17-(3-метоксибенэил)— спартеина в 14 мп уксусного ангидрида медленно закапывают 30 мл 57Х-ной йодисто-водородной кислоты. Исходную смесь нагревают в течение 4 ч при флегме. Реакционную смесь осторожно помещают на ледяную воду и далее поступают аналогично примеру 2.

Полученный 17-(3-гидроксибензил)о спартеин имеет т.пл. 74-76 С.

Аналогично примеру 5 получают иэ

17-(4-метоксифенил) -спартеина 17-(41

1 »9 3- »О

" «драк».и»1» >»i< i) -сii.»ð»» пн и ниле» яюч в ниле амер»!» и» о де пл1-,;.х;:.<эрида (со»вЂ” пиление 11 500).

11 р и м е р 6. Получение 17-(3(1,3-диоксолан-2-и.l) -фенил) -спартеи5 на и его дальнейшее превращение в 17(3-формилфенил) -спартеин, Аналогично примеру 1а вводят

0,02 моль магниевых стружек в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавляют для активирования 0,2 мл 1,2дибромзтана. Затем добавляют по каплям раствор 0,02 моль 2-(3-бромфенил)-1 3-диоксолана в 10 мл абсолютУ

15 ного тетрагидроАурана и исходную реакционную смесь в течение 1 ч нагревают при флегме и атем разбавляют

100 мл абсолютного тетрагидрофурана .

Содержащую 3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенилмагнийбромид исходную реакционную смесь сразу перерабатывают дальше в следующ»ей стадии реакции.

К полученной исходной реакционной смеси, аналогично примеру 2Ъ, добав25 ляют 0,01 моль 17-дегидроспартеинперхлората и нагревают реакционную смесь в течение 5 ч при флегме.

Содержащую в качестве основания образованный 17-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-30 фенил) -спартеин исходную реакционную смесь перерабатывают дальше без выделения заглавного соединения.

Содержащую полученный выше 17-13(1,3-диоксолан-2-ил)-фенил)-спартеин исходную реакционную смесь для превращения 3-(1,3-диоксолан-2-ил) -фенилового заместителя в 3-формилфенио ловый заместитель смешивают с водным раствором разбавленной соляной кисло- 40 ты и перемешивак»т в течение 30 мин при комнатной температуре. Для обработки содержащую в качестве соли образованный 17-(3-формилфенил) -спартеин водную фазу реационной смеси про- 45 мывают дважды соответственно 30 мп простого эфира, чтобы отделить неос, новные части. Затем водную фазу подщелачивают разбавленным водным раствором натриевого щелока, причем 17- 5р (3-формилфенил) -спартеин снова освобождается как основание. Его экстрагируют дважды, каждый раз 30 мл простого диэтилового эАира. Соединенные эфирные экстракты, содержащие свободное основание 17-(3-формилфенил)спартеина, сушат над сульфатом магния и сгущают. Как остаток получают 2,1 г сырого 17-(3-формилфенил) -спартеина.

Вещество по при- Минимальная токсимерам, Р ческая доза, мг/кг, назначение через рот

)300

300 300

)300

300

203

212

217

218"

221*

227**

234**

235**

239

*Введен как дигилрохлорид.

**Введен как винно-кислая соль.

Этот сырой продукт для дальнейшей очистки подвергают хроматограАии а

Л1>0> колонке с применением простого диэтилового эфира и гексана в качестве растворителя. После отгонки растворителя получают 0Ä8 г 17-(3-формилфенил) -спартеина в маслянистой форме.

Последний, аналогично описанному в примере 2ас методу, переводят в его винно-кислую соль с 3 зквивапентами винных кислот. Т.пл. 126-130 С.

Определяли снижающее частоту сердечных сокращений действие веществ, указанных в табл. 3, в которой указана ЕД I, эта доза в р мол/кг при внутривенном назначении, которая вызывает снижение частоты сердечных сокращений (FRQ) с 25 до 75Х ее предыдущей величины. Номера примеров соответствуют номерам в нижеследующих примерах или таблицах.

Определение минимальной токсической дозы. Мьппам мужского пола весом

20-25 г назначают через рот максимальные дозы 300 мг/кг испытываемого вещества. В течение 3 ч тщательно наблюдают за животными относительно симптомов токсичности. За период через 24 ч после назначения дополнительно регистрируют все симптомы и смертельные случаи. Наблюдают и регистрируют также побочные симптомы.

Если наблюдается смерть или сильные токсические симптомы, остальным мышам назначают более маленькие дозы, пока не появляется больше токсических симптомов. Самая низкая доза, которая вызывает смерть или сильные .токсические симптомы, указывается как минимальная токсическая доза.

1491 340

Обнаружение антиаритмическогп цейс твия новых активных веществ проводили экспериментально определением функционального рефрактерного периода ле5 вого предсердия морской свинки же ского попа Albino Рirbright-White весом

300 — 400 г при помощи спаренной электрической стимуляции, руководствуясь методом Covier (W.Ñ.Govier, I.РЬагтасо1, Ехр. Ther. (1965), 148(1), 100-105. Рсе применяемые в настоящее время в терапии противоаритмические средства различной химической структуры отличаются улпинением функционального рефрактерного периода. Метод позволяет определять дополнительно воздействия веществ па силу сокращения сердечной мышцы. Поэтому в табл. 5 как РКР 125% указана 20 такая концентрация в цмол/л, при которой через 18 мин после введения вещества происходит удлинение функционального рефракторного периода IIa

125% или как Г 75% указана соответ- 25 ствующая концентрация, которая вызывает уменьшение силы сокращения сердечной мышцы на 15% исходной величины. !

11рямое влияние активного вещест- 30 ва на частоту сердечных сокращений (FR()) испытывали на самопроизвольно бьющихся, изолированных правых предсердиях морских свинок женского пола

Albino Pirbright-White весом 30035

400 r. К табл. 5 как Yk($ 75% указана такая концентрация в MoJI/Jl > при которой через 20 мин после дачи вещества наступает снижение частоты на

75% исходной величины.

Далее указано частное F. 75% (ИЩ 75%) из уменьшающей силу сокращения сердечной мышцы и снижающей частоту сердечных сокращений доз-l.

Это частное дает разъяснение о те- 45 рапевтическом диапазоне веществ относительно снижающего частоту сердечных сокращений действия.

Из данных табл. 5 вытекает, что новые вещества не показывают никаких заметных нежелательных отрицательных

HHoTponHtIY. эффектов, однако в очень низкой концентрации проявляют снижающее частоту сердечных сокращений и противоаритмическое действие.

Данные табл. 5 показывают соединения перекисленного пентилспартеинL (+)-тартрата. Сравнение отчетливо показывает огромный терапевтический диапазон относительно снижающегo ч,lc-тоту сердечных сокращений действия соединения согласно предлагаемому изобретению в противоположность действию известного вещества.

Действие веществ согласно изобретению отличается комбинацией эффекта экономии кислорода, эффекта составления ритма и эффекта влияния на частоту сердечных сокращений, что обеспечивает применение при ишемической болезни сердца, например грудной жабе, и инфаркте миокарда, а также при опасных для жизни аритмиях.

Ф о р м у л а и э о б р е т е н и я

Способ получения llpoH÷âîrlíûõ спартеина общей формулы 1: где п=О или 1;

А — 2-фурил, при n=0

2 пиридил, 4 пиридил, или замещенный фенил общей формулы Irr

1 4 1 4 гидроксил, фтор, хлор, бром, трифторметил, группа 0НО;

R — водород, С -С4-алкил, С< -С4алкокси, хлор, фтор, или К, и К вместе образуют 1,3диоксолан-2-ильную группу", R3 — водород, или К „R и К >—

0I-С4-алкокси, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л ич а ю шийся тем, что, 17-оксиспартеин формулы или перехлорат 17-дегидроспартеина формулы 1II.

1491340 гце и и А имеют указанные значения, которое выделяют в свободном вице или в форме солей, HJIH при необходимости соединение формулы 1я, где k < — С -C aJIKoKcH или 2-, или 4-бром, металлизируют с пол ощью алкиллития с последующим взаимодействием с цил(етилформамидом с получением соединения фор- мулы 1а, где R — СНО-группа, или при необходимости соединение общей формулы Ia, где К вЂ” метоксигруппа, обрабатывают HJ с получением соединения формулы I где К вЂ” гидроксиль15 ная группа, или при необходимости соединение формулы Та, где Й, — 1,3диоксалан-2-ильная группа, подвергают кислотному гидролизу для получения соединения формулы 1а, где

20 СНО-группа, с последующим выделениел целевых соединений в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

0+ с о вводят во взаимодействие с реактивом

Гриньяра формулы IV (Ckf<)t -MgHal где п=0 или 1;

А имеет указанные для А значения, ( кроме фенил, замещенный окси или CHO-группой, или фенил, замещенный 1,3-диоксолан-2-ильной группой, получением соединения формулы Ia

« -Н2) „-А (Ia) Таблица1

Получение А-(СН ) п-MgHa1 из А-(СН ) п-Наl

Hal

Пример, У LSM

Kat

5 6

2-Тиенил 0 фенил 0

2-метокси-фенил 0

3-метокси-фенил 0

4-метокси-фенил 0

3, 4-метилендиоксифенил 0

3,4-этилендиоксифенил 0

2-трифторметилфенил 0

3-трифторметилфенил 0

4-трифторметилфенил 0

3-хпорфенил 0

4-хлорфе нил 0

3-фторфенил 0

4-фторфенил 0

3,4-диметоксифенил 0

3-метилфенил 0 фенил 1

2-метоксифенил 1

3-метоксифенил 1

4-метоксифенил 1

3,4,5-триметоксифенил

2-хлорфенил 1

3-хлорфенил 1

4-хлорфенил 1

3-трифторметилфенил 1

2-фторфенил 1 йод йод йод

ДВЕ йод йод!

00 !

О1

102

103

104

106

107

108

109

111

112

113

114

116

117

118

119

121

122 123

124

125

THF

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

Et

THF

THF

THF

Et

Et

Et

THF

Et

Et

Et

Et

Et йод йод йод йод йод йод йод йод йод йод йод йод йод сн л

СС1

Br

Br

Br .

Br

Br

Br

Br

Br

Br

В1

Br

Br

Br

Br

Br

Br

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Br

Cl

3-фторфенил

4-фторфенип

2-бромфенип

3-бромфекил

4-бромфенип

3 4-дихлорфенил

2,6-дихлорфенил

2-метипфенип

3-метипфенил

4-метипфенип

2,4-диметилфенил

3,5-дихлорфенил

2,6-дифторфенил

2-фтор-3-метилфенил

2-хлор-6-фторфенил

Вl

Br

Br

Вг

Br

Br

Br

Br

Вr

Br

Cl

Cl

Br

Вг

Сl

ДВЕ

Табпица2

Получение соединений (1) и Вьщепенная форма

Точка

Производное Раствоснартеина ритепь

Иример, }} плавпения

5 6

2-Тиенип

Основание основание основание основание

2,8 WS основание основание основание

2,8 HFu

2,25 WS

2,15 WS

201

- 02

203

204

206

)207

208

209

211

212

213

214

216

217

218

219

221

222

223

224

226

126

127

128

129

1З1

132

1ЗЗ

134

1З6

1З7

138

139

140

};t

Kt

F.t

Et

Et

Et

Kt

Et ,t

Et

Kt t

Е

Еt

Р

Н

Р

Р

Р

Р

Р

Р

Н

Н

H

Н

Н

Р

}7

Р

Р

Н

Р

Н

Н

})

Н

Р

THF

Et

Et

Et

Еt

Et

Et

Et

Еt

Et

Et

Еt

Kt

Et

TH}

ТНГ

THF

Et

Ес

Еt

ГНР

Еt

Еt

Ес

Et } }(V

THF фенил

2-метоксифекип

3-метоксифенил

4-метоксифенил

3,4-метилендиоксифенил

3,4-этилендиоксифенил

2-трифторметилфенил

3-трифторметилфекил

4-трифторметилфекил

3-хпорфенип

4-хпорфекил

3-фторфенил

4-фторфенип

3,4-диметоксифенил

3-метипфенип фенин

2-метоксифенил

3-метоксифенил

4-метоксифенип

3,4,5-триметоксифенил

2-хпорфенил

3-хпорфенип

4-хпорфекип

3-грифторметипфенип

2-Аторфенип

}-фторфекип

0

0

0

0

0

0

0

0

1

1

1

1

1

1 основание

2-НС1

2-НС1

2 НС1

2,33 WS

1,9 HFu основание

2 НС1

2 НС1

3 WS

3,4 WS

3 WS

3,6 WS основание

2,3HFu основание

84

105-107

208

238

187

Аморф. аморф. аморф. аморф. аморф. аморф.

117 аморф.

68-71

59

51-52

103

76

120 аморф.

126

138!

49! 140 (1родолжение табл.2 оскование основание

2 WS основание основание

2,1 WS

2,1 WS основание основание

Т а б п и ц а 3

Влияние на частоту сердечных сокращений (FRQ), систопическое артериальное давление (РВ) и двойное произведение (ДР) находящихся под наркозом крыс

P мм рт.ст./

/мнн х 100

Вещество по доза (р мол),кг, FKQ примеру 2 внутривенно (! мик

PS мм рт.ст

Изменение

ДР, Х (В 218) (У 221) 368

123 453

124 312

Предварительные величины

6,6

11редварительные величины

2,6

-29

254

408

306

124 506

121 376

-26

*применено в качестве дегидрохлорида.

Таблица 4

FRQ

-Д Ч5 р моп/кг внутривенн

FR0

Д7 ". смол/кг внутривенно

Вещество примера

М- ещество римера

7,6

4,4

3,8

501

233

234

2,9

24

4,5

221

371

218

227

228

29

231

232

233

234

236

237

238

239

351

37!

390

Р

Р

P

Р

Р

Р

Р

P

Р

P

Р

P

P

THF

THF

THF

THF

ТНЕ

THF

THF

THF

THF

THF

THF

THF

THF

ТНF

THF

THF

THF

THF

THF

-4-Фторфекип

2-бромфекип

3-бромфекип

4-бромфеки:r

3,4-дихлорфенил

2,6-дихлорфенил

2-метипфекил

3-метипфекип

4-метилфенип

2,5-диметилфенип

3,5-дихлорфекил

2,6-дифторфенил

2-фтор-3-метипфенил

2-хлор-6-фторфенил

2-пиридил

4-бромфенил

4-пиридил

2-пиридил

2-фурил!

1

1

1

1

1

1

0

1

0 основание

2,1 WS

2,2 WS

2,1 WS

2,2 WS

2 WS

2,3 WS

3 WS основание

2,5 WS

131

138-140

142

143

140

58

158-161!

135

139

131

t35

150

120

128

113

19

1491340

Продолжение табл . 4

212

214

206

201

227

230

Таблица5

Влияние на частоту сердечных сокращений (ЕКЦ) самопроизвольно бьющихся правых предсердий морских свинок, а также на силу сокращения сердечной мышцы (Р) и на функциональный рефрактерный период (РКР) раздраженных электричеством левых предсердий морской свинки

Свойства действия на сердечную активность

Испытываемое вещество формулы

Вещество У*

Эффективная концентрация в р мол/л для достижения, 7

Частное F 757.

FRP 125

FR/ 757

FRL) 75 F 75

9,1

22,1

2,9

7,5

0,32

3,17

4,2

13,0 Вещества в примерах применяют в указанной форме (соль или основание), если нет других указаний, **Введен как дегидрохлорид.

***Введен как винно-кислая соль.

Составитель И.тедосеена

Техред Л.Сердюкова Корректор А.Козориэ

Редактор Ю.Середа

Заказ 3764/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

203

217

218** 2 21**

227

234

239

372

Сравк.ительное вещество пентипспартеин***

17, 17--бисспэртеин

5,89

1,75

4,69

2,06

0,99

4,09

5,12

3,13

1,9

0 95

4,85

49

44

48

38

31

5,0

3,9

7,7

24,4

13,9

29,2

)46,4

>46,4 46,4

746,4

30,3

15,0

19,9

) 46,4

228

401

236

239

238

224

232

3,92

3,65

3,71

6,24

2,17

2,83

2,47

2,58

3,24

2,69

3,39

4,1

4,4

0,19

4,2

3,6

2,1

2,8

3,3

35,0

4,1

4,1

7,9

6,2 г 22,6 т46,9 11,3

79,1

9,7

7,9

20,9

)9,6