Способ получения производных оксотиазолидина или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ ,в частности, получения производных оксотиазолидина общей ф-лы 1: R-N @ N-C(O)-A-N-CH<SB POS="POST">2</SB>-Y-CH<SB POS="POST">2</SB>-C=O, где Y--S-

-S(O)<SB POS="POST">2</SB>-

A-низший алкилен

R-дифенилметил, или их солей, способных активировать мышление, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-л П и Ш: O=C-CH<SB POS="POST">2</SB>-S-CH<SB POS="POST">2</SB>-N-C(O)-OH (П) и NH @ N-R<SB POS="POST">2</SB> (Ш), где A и R - см.выше, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают влияние на амнезию и обеспечивают 33,6%-ную степень выздоровления против 2,5%-ной с известным аналогом. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3М:."1.Н:.120 г, 1

Мп 1Т1Ъ 1, А;",, ч б;,. .0

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

Гг с. ь . г

R -N N-ñ(î)-л-5-си;1 -сн; с =o, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4202533/23-04 (62) 40275?4/23-04 (22) 13.05.87 (23) 13.05.86 (31) 8512163 (32) 14. 05. 85 (33) СВ (46) 07.07.89. Бнп . Н 25 (71) Фудэисава Фармасьютикал, Ко, Лтд (JP) (72) Икуо Уела и Еусуке Кацура (JP) (53) 547.789.3 861.3.07 (088.8) где Y=-S-; — S(0) —; А — низший алкилен, R — дифенилметил,или их солей, способных активировать мьпплени., что может быть использовано в медицине. Цель создание новых более активных веществ укаэанного класса. Их синтез ведут реакцией соединении ф-л II u It) 0=0-СН,-$-(-Hg-N-С(0)-QH (11>

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, в частности новых производных оксотиазолидина или их солей, обладающих способностью активировать мышление, указанное свойство предполагает воз. можность применения этих соединений в медицине при лечении пациентов, страдающих утратой памяти в связи со старческим возрастом, а также амне„.SUÄÄ 1493107 (51)4 С 07 D 417/12 // А 61 К 31/4?5, 31/495 (56) Бюлер К, (. Пирсон. Органи— ческие синте iu. — .1.: 11иг, 1 - 73, ч. 2, с. 390-393.

Патент Великобритании М 2106104, кл. С 07 D 417/06, спублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВО ПШ Б

ОКСОТИАЗОЛИДIНА П В1 11К COJIFA (57) Иэобретеши .;1cãс тся гсс пс-роциклических веществ, в астности получения производных оксотиаэолидина обшей ф-лы I и NH N 2 (III) гд

/ \ выше, с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают в.шяние на амнезию и обеспечивают 33,67,-ную степень выздоровления против 2, 57-Holi с известным аналогом. 2 табл. зией при лечении пациентов, имеющих различные степени неспособности восо принимать обучение.

Целью изобретения является получение новых производных оксотиазолидина, обладающих повышенной активностью против амнезии.

Исходные соединения, необходимые для получения целевого соединения по предлагаемому способу, можно палу149 I < Г г< на <. < н« т<< <го Гл сдую<ш<м c ПО с <> < <.< ."< .

11риг < тов г<эпэге 1, Р;г ггь р 4-окс<этиазолидина (ЗО г) и тетра г<«ггр<эфугэанс (ЗОО мл) добавляк т каплями к суспензии гидрида натр.<я (бО .-ная суспензия в минераль«<эг< <ас.<.е) (2",б г) н тетг<агидрофуране (850 мл) при комнатной температуре. 11осле этого смесь подогревают до ки«е«ия с обратным холодильником.

П<эсле нагревания смеси с обратным хол<э;г<к <ьникс м дополнительно ЗО мин добавляют каппями этилбромацетат (60 гл) п1эг< этом же режиме. Смесь

I<;<гр< вают с обp;l < íû. холодильниK<;м еще 1 ч и затем охлс<гдают. Нерастворимь.е вещ-ства отделяют фильтрова<в< м. Фг<льтрат вьягаривают в вакууме и остаток г <ищают хроматографически на колонке с силикагелем, применяя гг=гя отмывки из адсорбента хлороформ.

Получакт этил-4-оксо-3-тиазолидинилацетат (78,5 г) в виде светло-корич«евого п<эрошка.

Температура плавления 35-39 С.

ИК (нуйол): 1700, 1635 см

Ы1Г (дсйтерпрованный хлороформ, Ф ): 1,28 (ЗН, триплет, J = 7 Hz)

3 58 (2Н, триплет, J = 1,0 Н); 4,7 2 (2H, синглет); 4,22 (2Н, квартет, J = 7,5 Н и 4,48 (2Н, квартет, J

1,02 Н).

Приготонление 2.

Следукш<7<ге соединения приготовляют способом, подобным указанному в приготовлении 1 . (1) Этил 3- (4-оксо-3-тиазолидинил) прапионат в ниде бесцветного масла.

ИК (нуйол): 1720, 1660 см

HNP (дейтерированный хлороформ, с ): 1, 28 (ЗН, триплет, Y = 7Н)

2,62 (2Н, триплет, Y = 7 Н); 2 Н, триплет, J = 1Н ); 3,67 (2 Н, триплет, J = 7 Н ); 4,18 (2 Н, квартет, J = 7 Н) и 4,48 (2Н, триплет, J

Нz) ° (2) Этил 2- (4-оксо-3-тиазолидинил) пропионат в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 1725, 1670 см

Я7 1Р (дейтерирова нный хлороформ, d ): 1,28 (ЗН, триплет, J = 7,5 Н

1,49 (ЗН, дублет, 3 7,5 Н ); 3,57 (2Н, триплет, 7 = 1,0 Hz) 4,19 (2Н, квартет, J = 7,5 H>); 4,39 (1H, дублет, J = 11,0 Нд); 4,51 (1H, дуб3107

4 лет, .7 = 11, О Н ) и 4,89 (1Н, квартет, J = 7,5 Н )..

Приготовление 3.

Раствор эти.г 2-(4-оксо-3-тиазолидинэгл)-пропионата (2,60 г) в смеси

1 и. водной гидрс окиси натрия (12,8 мл) и метанола (64 мл) перемешивают 2 ч при комнатной темпера гуре.

7p После выпариваггггя растворителя в вакууме к остатку добавляют 1 н ° хлористоводородную кислоту (19,2 мл) и смесь перемешивают несколько мин.

После выпаривагэия смеси досуха оста-!

5 ток смешивают с тетрагидрофураном (50 мл) и полученное нерастворимое твердое вещество отфильтровывают °

<7эильтрат выпаривают в вакууме,что дает 2-(4-оксо-3-тиазолидинил) про2р пионовую кислоту (2,25 r) в виде светло-желтого полужидкого вещества.

ИК (нуйол): 1715, 1610 — 1680 см

ЯДР (цейт ерггрова«г<ый хлороформ, сР ), 1,52 (ЗН, дуб.гет, J = 7,5 Н);

25 3 65 (2Н, синглет); 4,44 (1Н, дублет, .1 = 11, О H ); 4, 56 (1Н, дублет, J = 11,0 H ); 4,93 (1Н, квартет, J = 7,5 Н ) и 9,85 (1Н, синглет).

При готовлени е 4 .

3Q Раствор 4-оксотиазолидина (3, 00 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют каплями к суспензии гидрида натрия (607-ная дисперсия в минеральном масле) (1,28 r) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре при перемешивании, 3-бром-1-хлорпропан (3,15 мл) добавляют каплями к смеси при действии обратного холодильника и оставляют при нагрева40 нии с обратным холодильником на 9 ч, После удаления полученного осадка фильтрованием фильтрат упаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на основном глиноземе, используя

4> этилацетат для отмывки из адсорбента. затем, для этой же цели 10:1 смесь толуола с этилацетатом, что дает

3-(3-хлорпропил)-4-оксотиазолидин (2,60 г) в виде бесцветного масла.

ИК (пленка): 1760, 1650 см

ЯМР (дейтерированный хлороформ, г ); 2,07 (2Н, квинтет, J = 7 Н .);

3,55 (2Н; триплет, J = 7 Н );

3,57 (2Н, триплет, J = 7 Н );

3 58 (2Н, синглет) и 4,43 2Н, триплет, J = 1H ).

Приготовление 5.

Следующее соединение получают спо собом, аналогичным для приготовления 3..

1493107

4-оксо-3-триазолидинилуксусная кислота. о

Температура плавле ния 1 76-1 78 С (не перекристаллизованная) .

ИК (нуйол): 1880, 1735 (плечо), 1705, 1690 см

ЯМР (диметилсульфоксид-д, с ):

3,53 (2Н, триплет, J = 1,5 Hz);

4;03 (2Н, синглет) и 4,43 (2Н, триплет, 3 = 1,5 Н;).

Приготовление 6.

Хлористый тионил (2,0 мл) добавляют каплями к раствору 4-оксо-3-тиазолидинилуксус ной кислоты (1,60 г) в смеси дихлорметана (20 мл) и тетрагидрофурана (5,0 мл) при комнатной температуре. После

5 ч перемешивания смеси при той же температуре растворитель выпаривают в вакууме, что дает 4-оксо-3-тиазолидинилацетат хлорид (1,78 r) в виде коричневого полужидкого вещества.

ИК (нуйол): 1770, 1710, 1650 см .

Пример 1. Смесь зтил 4-оксо-3-тиазолидинилацетата (25,0 г) и 1-дифенилметилпиперазина (67,0 r) о выдерживают при 135 С 15 ч. Реакционную смесь хроматографируют на основном глиноземе. Отмывают из адсорбента смесью толуола и этилацетата (20:1), что дает светло-коричневый порошок (46,4 г), который перекристаллизовывают из смеси этанола с н-гексаном, что дает 1 †(4-оксо-3-тиазолидинил) ацетил-4-дифенилметил. пиперазин (30,7 r) в виде коричневых призм. о

Температура плавления 147-148 С.

ИК (нуйол): 1670 (плечо), 1660 см

ЯИР (диметилсульфоксид d, о ):

2, 10 — 2, 38 (4Н, мультиплет); 3, 373,63 (6Н, мультиплет); 4, 13 (2Н, синглет);

4,32 (1Н, синглет); 4,37 (2Н, синглет) и 7,07 — 7,52 (10 Н, мультиплет) .

Пример 2. Следующие соединения получают способом по примеру 1. (а) 1-(3-(4-Оксо-тиазолидинил)-пропионил )-4-дифенилметилпипера зин в виде слегка желтовато-коричневых призм. о

Температура плавления 184-185 С (перекристаллизован из смеси этанола с этилацетатом) .

ИК (нуйол): 1655, 1635 см

ЯИР (дейтериров- « и|и хлороформ

Р); 2, 28-2,45 (4Н, муЛьтиплет)

2,58 (ЗН, триплет, Л = 6П );

3, 35 — 3, 72 (8Н, мультиплет);

4,25 (1Н, синглет); 4,-i8 (2Н, триплет, J = 2Н q) и 7, 08-7,48 (10 Н, мультиплет) .(б) 1 — P2- (4-Оксо-3-тиазолиди вил)

10 пропионил)-4-дифенилметилпиперазин, в виде коричневатых призм. о

Температура плавления 151-152 С (перекристаллизован из смеси этилацетата и н-гексана).

15 ИК (нуйол): 1670, 1640 см

ЯМР (дейтерированный хлороформ, д ): 1,33 (3Н, дублет, .1 = 7 Н );

)2,4О-2,48 (4Н, мультиплет); 3,37

3,68 (6Н, мультиплет), 4,20 (1H, 20 синглет); 4,40 (2Н, триплет, J

1Hz) 5.,11 (1Н, квартет, 3 = 7 Н ) и 7,08 — 7,48 (10 Н, мультиплет).

Пример 3 ° Следующее соединение получают аналогично примеру 1. (а) Соль 1 †(4-оксо-3-тиазолидинил) ацетил-4-дифенилметилгомопиперазина, образованная моносерной кислотой (перекристаллизована из этанола) .

30 Температура плавления 198-199 С.

ИК (нуйол): 1665, 1645 см

ЯМР (диметилсульфоксид — д, _#_):

1,83-2,20 (2Н, мультиплет)

2,97-3,97 (8Н, мультиплет); 3,52 (2Н, синглет); 4,23 (2Н, синглет);

4,42 (2Н, синглет); 5,70 (1Hi синглет) и 7, 17-7,83 (10 Н, мультиплет).

Пример 4. К 1 — (4-оксо-340 -тиа з олиди нил) а цетил-4-диф енилметилпиперазину (1,00 r) добавляют воду (1,5 мл) и 1 н. хлористоводородную кислоту (3,5 мл). Смесь интенсивно перемешивают 10 мин, остав

45 ляют стоять 10 мин при 50 С и перемешивают 30 мин при 50 С, затем

24 ч при окружающей температуре до осаждения кристаллов. Кристаллы отделяют фильтрованием и высушивают

50 при пониженном давлении, что дает соль 1 †(4-оксо-3-тиазолидинил)-ацетил-4-дифенилметилпиперазина, образованную.монохлористоводородной кис.лотой (0,9 r).

Температура плавления 220-222 С (разложение).

ИК (нуйол): 1680 (плечо), 1660 см °

Следующие соли получают способом по примерам 1-4.

1493107 (а) Соль !†(4 †ок-3-тиазолидиннл ) а цс тил — 4 — дифенилметилпипера зина, обра зова нная 1/2 серной кислотс и .

ИК (нуйол): 1650 см (б) Соль 1 — (4-оксо-3-тиаэолиди5 нил ) -а нетил-4-дифе нилметилпипера зина, образованная монобромистоводородной кислотой.

ИК (нуйол): 1650 см

Пример 5. а) В раствор этилового эфира 4-оксо-3-тиазолидинилуксусной кислоты (145 г) в 1,45 л уксусной кислоты по каплям добавляют раствор перманганата калия 15 (206 r) н 3, 19 л воды при 20 С в течение часа. К этой смеси медленно добавляют 19 r гидросульфита натрия до тех пор, пока не исчезнет окрашивание смеси. К реакционной смеси добавляют хлористый натрий до насыщения, и экстрагируют смесь 1 л хлороформа (? раза), объединенные экстракты промывают водным раствором хлорида, натрия и сушат над сульфатом магния. 25

Смесь фильтруют, и фильтрат выпаривают досуха, получая остаток. К этому остатку добавляют этиловый спирт, и смесь выпаривают в вакууме. Эту операцию повторяют. К остатку добав- 3р ляют диэтиловый эфир, и смесь перемешивают н течение часа при охлаждении ее льдом, чтобы получить кристаллы. Эти кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и выпаривают досуха, получая этиловый

35 эфир 4-оксо-3-тиа з олидинил-а цетат-1,1-диоксида (137,8 г). Температура пла вл ени я 5 2- 54 С .

ИК-с п ект р (на бр омиде калия ):

1740-1660, 1460 см

ЯМР-спектр (дейтер охлороформе, м.д.) . 1,30 (ЗН, триплет, J = 7 Гц, (3,88) 2Н, синглет (4,26) 2Н квартет, J = 7 Гц (4, 29) 2Н, (синглет), 4,68 (2Н, синглет) . б) Смесь этилового эфира 4-оксо-3-тиа з олиди нила цетат-1, 1-диоксида (137, 7 r) 1 н. водного раствора гидроксида натрия (622 мп) и 124 мл метанола перемешивают в течение 2 ч

50 при комнатной температуре. Эту смесь выпаривают и вакууме, получая остаток. Остаток подкисляют до рН 2 шестинормальной соляной кислотой при охлаждении льдом, чтобы осадить крис- 55 таллы. Эти кристаллы отфильтровывают, промывают ледяной водой, сушат в вакууме, получая 4-оксо-3-тиазолидинилуксус нуBl кислоту — 1, 1-диоксид (63, 73 г) . Фильтрат промывают жидкостью, выпаривают досуха, получая остаток. К этому остатку добавляют тетрагидрофуран. Эту смесь перемешивают и фильтруют. Остаток на фильтре промывают тетрагидрофураном, Фильтрат и промывные жидкости объединяют и выпаривают в вакууме, получая сстаток. Этот остаток промывают диэтиловым эфиром, и смесь перемешигают, чтобы осадить кристаллы. Эти кристаллы отфильтровывают, промывают диэтилоным эфиром и сушат, получая

22,65 г 1, 1-диоксида-4-оксо-3-тиаэолидинилуксусHой кислоты.

Температура плавления 174 С (разо лагается), ИК-спектр (нуйол): 1740, 1655 см

ЯИР-спектр (в тяжелой воде м.д.):

4,33 (2Н, синглет) 4,66 (2Н, синглет), 4,88 (2Н, синглет) . в) К смеси 86 г 1,1-диоксида 4-оксо-3 -тиазолидинилуксусной кислоты, 860 мл дихлорметана и 10 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляют 63,6 r тионилхлорида, и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 1 ч. Эту реакционную смесь охлаждают до температуры ниже

10 С. В эту смесь по каплям добаво ляют 11 2, 34 г 1 — (дифецилметил) пиперазина и 54,1 r триэтиламина в растноре 500 мл дихлорметана при темпео ратуре ниже 10 С в течение 15 мин.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при той же самой температуре. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и затем хлороформом, выпаривают досуха и подвергают перекристаллизации иэ смеси 1 л диметилформамида и 2 л этилового спирта, получают 60,7 г

4-оксî-3-(4-дифенилметилпиперазин— 1-илкарбонилметил)тиазолидин-1,1—

-диоксида.

ИК (нуйол): 1675, 1670, 1420 см .

ЯМР (дейтерированный хлороформ):

2,17-2,55 (4Н, мультиплет); 3,2-3,7 (4Н, мультиплет); 3,78 (2Н, синглет), 4,25 (ЗН, синглет); 4,65 (2Н, синглет), и 6,95-7,55 (10H мультиплет)., Последующее испытание приведено для пояснения фармакологической эф-. фективности новых произнодных оксотиазолидина предлагаемым способом.

1493107!

Если животное п» делает пост/пательного шаг а на протяжении темной камеры в течение 300 с, опыт принимали как прошедший установленный срок.

Испьггуемые соединения

I (соединение по изобретению) S

О г 1

CH2CO N NCH !

II (соединение по изобретению) А (известное соединение) N сг (CH )y — N + 2НС!

Результат испытания:

Влияние исследуемых соединений на утерю памяти, вызванную электроконвульсивным шоком (Е, S), показано в табл.1.

Электроконвульсивный шок после пассивного укрепления от дрессировки приводит к полной утрате памяти.

С другой стороны введение испытует мых новых производных оксотиазолидина с лечебной целью предотвращает в значительной степени вызванный электроконвульсивным шоком продал в памяти у мыши, проявляющийся в пассивном устранении ответной реакции, т.е. в результате лечения указанными выше соединениями пониженное время удерживания повышается.

Влияние производных оксотиазолидина на утрату памяти, вызванную электроконвульсивным шоком, приведено в .табл.1 ° камеру.

Испьггание 1 (влияние новых производных оксотиазолилина на утрату памяти, вызванную электросудорожным шоком) .

Животные: Самцы ddY мышей в возрасте 6 недель, весящие 30-35 г,применяли группами по 20 особей.

Аппаратура: Оборудование, устраняющее возможность пассивного перехода, состоит из двух отделений

Ч-образной формы одинакового размера (светлого и затемненного), которые разделены падающей дверкой. Камера имеет следующие размеры, см: нижний диаметр 4, верхний диаметр 10, высота: 10, длина 14.

Светлая камера сконструирована из прозрачной пластмассы. 3гу камер освещают от источника мощностью 20

60 Вт, расположенного над камерой на высоте около 10 см. Темная камера сконструирована из пластмассы, окрашенной в черный цвет . Пол каждой камеры состоит из 24 стерженьков из нержавеющей стали диаметром 2 мм, расположенных на расстоянии 5 мм один от другого. К стерженькам подводят импульсы переменного тока постоянного напряжения, вызывающие шок воздействием на лапки.

Генератор шока: фирма Ohara — Ika—

Sangyo.

Процедура: Животное подвергают тренировочной обработке путем поме35 щения в светлую камеру. Животное при1 ручают 30 с и открывают падающую дверку. Как только животное поместит все 4 лапки на образованную стерженьками решетку на полу темной камеры, 40 падающую дверку опускают и после этого прилагают шоковое воздействие напряжением 60 В на 3 с. Дверку снова открывают перемещают животное обратно в светлую камеру. Тотчас же 45 после достижения пассивного устра— нения ответной реакции через уши производят электроконвульсивный шок, после чего вводят дозировку испьггуеМого соединения путем приема через 50 рот. Испьггуемое соединение, суспендированное в 0,5Х-ном растворе метилцеллюлозы, вводят, также эа 1 ч до испытания. Животное через 24 ч с применением той же самой процедуры за исключением шокового воздействия.

Измеряют патентность животного в от" ношении прохождения через темную

1493107

Таблица 1

Лечение

Длит ель иост ь эадержинания, с

295,8+3,0**

76,4+22,6

Отсутствие

ES

ES + испытуемое соединение 1 (дозировка:

10 мг/кг) 10

150,2 5,4*

20

Метод испытания о

Ri

Та блица 2

33,6*

42,7*

2,5

II

*Р (0,05

* P <0 05

** р < 0,01; существенное отличИе от Е.

Предлагаемые производные оксотиазолидина сравнивали по их актинност против амнезии с известным соединени ем.

Для выявления активности против амне зии использовали предлагаемый метод испьггания — действие электроконвульсивной вызываемой шоком амнезии.

Данные испьгганий приведены как активность против амнезии (Ж выздоровления).

Активность против амнезии подсчитывают согласно следующему уравнеа нию:

С-В

% выздоровления = к 1 00, А — время задержки (с) у необработанной группы;

 — время задержки (с) у группы, получившей электроконвульсивный шок.

С вЂ” время задержки (с) у группы, получившей электроконвульсивный шок плюс испьггуемое лекарство.

Активность производных оксотиаэо,яидина против амнезии приведена в габл. 2.

Испытуемое сое- 7 выздоровления динение (дозировка 10 мг/кг

Для статистического анализа pasброса использован тест Стьюдента.

Как следует иэ результатон испытаний соединения I u II изобретения проявляют сильную активность против амнезии, тогда как аналог А проявляет очень слабую активность против амнезии.

Данные испытаний острой токсичности.

Испытуемое соединение:

Описано н примере 2 (а) г

1 (cHg)gcoN NcH (ио

Однако в примере 5 (в) О23 „ :о (сн )соы хон (и) После того, как мышам линии 1CR

30 возраста в 6 недель дают перорально испьггуемое соединение н виде 0,57.-ной водной суспензии метилцеллюлозы, наблюдения эа мышами продолжаются

5 дней.

3. Результаты испытаний, ЛД <о испытуемых соединений II u III )

) 1000 мг/кг и = 1000 мг/кг соответственно °

40 Формула изобретения

Способ получения производных ок,сотиазолидина формулы где R, — группа формулы

Y = -S- H S0„—

55 где А — низший алкилен;К -.дифенилметил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что реакционноспособное

1493107 по карбоксильной группе производное с о еди и е ни я ф ор мулы

Редактор В. Бугренкова

За ка э 3899/59

ВНИИПИ Государственного

113035, Проиэводственно-иэдательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Y 1=о !

-C00H гпе Y и А — и - еют ука заппы начения, подвергают взаимо.п истнпю с соединением формулы

НМ,, М- К, где R g имеет указанное значение, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его с оли.

Составитель Н. Капитанова

Техред А.Кравчук Корректор Л. Патай вам

Тирах 352 Подпис кое комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5