Способ получения 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4- пиперидинопиримидина
Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина, который может быть использован в качестве химико-фармацевтического лечебного средства. Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Процесс ведут из производного пиримидина общей формулы: X-C=N-C(=NH)-NR<SB POS="POST">2</SB>-C(NHR<SB POS="POST">1</SB>)=CH, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или C(O)R при R - C<SB POS="POST">1-6</SB>-алкил R<SB POS="POST">2</SB> - OH или -OC(O)R X - CL, BR, N - толуол, мезитиленсульфонилоксигруппа при условии, когда R<SB POS="POST">1</SB>=H, то R<SB POS="POST">2</SB>≠OH, который обрабатывают пиридином в среде либо его избытка, либо в среде этанола, ацетонитрила или хлороформа, либо другого растворителя. Полученный продукт при необходимости выделяют и гидролизуют. Эти условия обеспечивают повышение с 55-65 до 70-80% выхода целевого продукта при использовании доступных исходных веществ и мягких условий. 2 з.п. ф-лы.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
„„SU„„1498390
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТ,Ф произнодс тне динопиримидииа
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГННТ СССР
1 (?1) 4202922/23-04 (22) 10.07. 87 (31) ?855/86 (32) 10.07.86 (33) Нц (46) 30. 07. 89. I юл. 1"- 28 (71) Рихтер Гедеон Ведье ети Дьяр РТ (Н11) (72) Андраш Ведреш, Чаба Сантаи, Бела Штефко, Янош Ерайдль, Андраш Немеш, Габор Блашко, Эрик ..огш, Денеш ."1атс, Иштван Хегедюш, Андриенн Сухоыски и Т»-гаш Г1ег:тер (НЦ) (53) 547.854.07 (088.8 ) (56) Патент Ве.гикобритании N" 1167735, кл. С ? С, 1969.
Патент Венгрии 1 17/60), кл . С 07 D 401/04, 1981. (54) СПОСОБ ПОгГ/ЧЕ:11ИЯ 6 — АГ1ИНО-1, 2-ДИ1ЩРО- I -ОЕСИ-2-И? III I0-4-1П1ПЕРИДИНОПИPИГ1ИДИ11А (57 ) изобретение касается з амешенных гетероциклических веществ, в частносИзобретение относится к улучшенному способу получения б-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имиио — 4-пиперидинопиримидина (:гекарстнеииое средство
"11иноксидил"), который может найти применение в химико †фармацевтическ
Цель изггбретения — упрощение процесса и повьшгение выхода целевого продукта.
Пример 1. Полу еггие 6-аминоl,2-дигидро-1-олси-2-имиио-4-пипери(5 )4 С 07 D 401/04, 239/50 з95/12
2 ти получения б-амино-l,2-дигидро-1— окси-2-имино-4-пииеридинопиримидина, который может быть использован в каI честне химико-фармацевтического лечебного средства. Цель изобретения упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Процесс ведут из производного пиримидина общей ф-лы
X-C=N-С(=%1)-Г1К -С(1П1Р,) =СИ, где R,—
II и ги С(0) Кпри Р. — С, =алкил; R.
0Н или -ОС (О) R; X — С1, В;, п-толуол, мезитиленсульфошшоксигруппа, при условии, когда R = Н, то R ф ОН, который обрабатывают пиридином в среде либо его избытка, либо н среде этанола, ацетонитрила или хлороформа, либо другoго растнорителя. Полученный продукт при необходимости выделяют и гидролизуют. Эти условия обеспечивают повышение с 55-65 до 70-80К выхода целевого продукта при использовании доступных исходных веществ и мягких условий. 2 з.п. ф-лы.
К смеси 10 мл зтанола и 3 мп пиперидина добавляют при перемешиванип
1,01 г (5 ммоль) б-алпгно- I, 2-дигидро1-ацето к си-2-ими но-4- хлор пиримидина .
Смесь кипятят при перемсшивании в течение 20 мин. Затем добавляют 5 мл
1 н. водного раствора гидроокиси нат— рия и кипятят еще н течение 30 мин.
Смесь концентрируют н вакууме и оста— ток смешивают с 10 лг. воды. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают
0,85 г (82/) указаии - o соединения.
Т. ил. 262-266 0С.! 498 1 >
1!К-спс ктр, см -- : 3450; 3 <20; 1400;
3370; 12()О; 16 ) ); 1250; 1210; 1165;
1020.
11-ЯГ1Р-спектр (ДГ!СО-d ): 1, 52;
3, <0; 5, 36; 684. С-Я1!Р-спектр ()Г>СО-с1 g + С!)ЗО1>):
156,6; !53,7; 152, 1; 74,1; 45,7;
25,7; 24,7.
Пример 2. Получение 6-ам>шо- 10
1, 2-ди гидро-1-о к си-2-им>шо-4-пиле ридинопиримидина.
При перемешивании добавляют при комнатной температуре 2,02 г (10 ммо.>ь)
6-амино-1,2-дигидро — 1-с>цетокси-2-ими в !5
Iio 4 — хлорпиримидина к 8 Msl пиперидина. Смесь перемешивают в течение 2 ч
ПРИ КоМНатНОй I et lit < PO TÓPÅ, ЗатЕМ»Иперидин отгo>I>I>oT в вакууме. Остат<)к растворяют в смеси 20 мл э l.a>to)la и !О
1О мп 1 и. водного раствора гидроокиси натрия и кипятят в течение 30 мин, после чего концентрируют н вакууме .
Остаток растворяют в 20 мл води, кристаллы отфильтровывают, промьп<ают 25 водой и высушивают. Получают 1,74 (867) указанного соединения, xoторое при сМешении с продуктом, полученным в примере 1, и» показывает депрессии температуры п)>ав)>ения . 30
Пример 3. Получение 6-амино—
1, 2-дигидро — 1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина.
К смеси 10 2 >>и пиперидина добавляют при перемс»п>ва- 35 нии 0,3 г (0,88 ммоль) 6-амино — 1,2дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-п-толуолсульфонилоксипиримидина. Смесь кипятят при г>еремешивании в теч(ни(30 мин и концентрируют в вакууме. До- 40 бавляют 5 мл этанола и 1 мл и. вод>>ого раствора гидроокиси натрия. 3атем смесь оставляют на ч при ком-Ф наткой температуре, после чего к )ицентрируют в вакууме. Остаток <меши— вают с 10 мл водь>, кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 0,14 r (75K) укаэанного в заголовке соединения, которое при смешении с продуктом, получевпим в примере 1, не показывает депрс с— сии температуры плавления.
Пример 4. По>гучение 6-амин<—
1,2-дигидро — 1 — окси-2 — имино-4-пиперидинопиримидина.
К смеси 10 I IJI XJ>op<)>opt<(> и 2 t" > пиперидина добанлян)т при tlap(<»>I»t,l— нии 0,49 г (2 мм((с ь) б-,ill() «мндс -1, дигидро- — alt<. Tu<((ii — 2-и «<н<) — 4-х. < >)>:<— (> ! !
)и<и;>ин». 3а l ем смесь кипя >я. в течеll1l(10 мин и кош>снтрируют в вакууме. (>(т;>т<>к p;t< тнс ряют в с ме< и 10 мл эта— пол,> и 3 .>и 1 it. воднс)го раствор >
l и)>рос) кис и Ii;I i рия, затем ) станляют на ! ч t>I)II к<>мн;<тн<)и гс мпер;>туре и снова к )нцентрируют I< вакуум< . ()Oтаток р.t(i>
<) тфил ьтро вывают, промывают водой и нь>суши нают. По)>учают О, 34 г (807.) укаэанного в заголовке соединения, к 1<)рое при смешении с продуктом, по—
< иным н »римере 1, не показывает деiip(J c(ии тoMII(ратуры плаг<ления, П р и и < р 5. Получение 6-амино1,2-дигидро-!-< кси-2-имино-4-пипериди»опиримидина .
К 760 мл беэвс)диого пиперидина дог <) банляют при О-э С и при перемешивании
76 г (О, 2 моль) 6-ацс:таг>идо- l, 2-дигидро — 1 — а> и гuê си — 2-ими но-4- п- толуолгульфо пило ксипиримидина. Продолжают
tt< p< tiешиваиие при этой температуре, спустя 2 ч Jtà>) I температуре повысить< я
li< бавляют )ОО к>л води. Смесь оставлян т н холодил н» ке до следую>эе го дня .
H>t t< .лив»>с<)с)> вещеcTBo отфил>>òð «фира, промыван)т,
InJIó÷i>þò 23,0 г (55,.) указанного в <;t1 оловке сос динения . I; ><аточному раствору добавляют 7) мл 10à-ного раствора гидроокиси н,>трия, затем его концентрируют. К ост<>тку добавляют 200 мл воды и рН р,>створа доводят до 7. Раствор оставляк)т в холодильнике до следующего дня, затем отфильтровывают образовавшееся кристалличес.кое вещество, проминают водой и высушивают. Получают доло)шите»ьное 8, 9 г (21/) указанного в i(ll оловке соединения. Получают всего 31,9 г (76ь) указанного в заголовкс <.-.oeJ)>I>te>tii)I, которое при смешении (продуктом, полученным в примере 1, пе показс>)<ас т депре сс ии температурьl . 1 р и м е р 6. Получение 6-апет,>4IlJ>n-1, — дигидро-1 — окси-2-имино-4пиперидинопиримидина. Г смеси 20 мл х lîpoôoðìà и 5 мл <и<>ер>. 1 — окгида . Смесь кипятят ilp« tiepette— Uивании B те>3p tilt< . 30 Гlин . 1 .Олученный! 4 раствор <3хлаждаю < Il Ji;. тр:Згируг>т трижды 10 Г<." н . < О:<я<1< и к ислоты, затем трижды:>р >btbtit;IYJT 1(! Гс» воды. Хлороформную фа Зу сушат бе эвс>дн1,1Г< сульфатом натрия и концен грируют в вакууме . С)гтаток переме11111ва> т в 50 мл эфира, кристаллы отфильтров 113BI»T> п(>омы В<3ют эфи1>Ом H 13bl< ушив ают ° ПО31 y чают О, 86 r (69>) ука l
НК вЂ” спектр (1. Вг), см : 1670; 1600; 1570; !500. УФ-спектр (EtO!1), нм; 245; 325. Я11Р-спектр (С!)С1 э + С1) Ос)): 1,63 (>п, 6Н); 2,30 (S, ЗП); 3,57 (m, 61 ); 7,04 (S, IН) . Пример 7. Получение 6-ацетамидо- l, 2-дигидро- I — dtipтокси — 2-имино4-пине ридинопири Г<идг<н а. Смесь 20 мп ацетонитрила, О, 5 мл г<иперидина и 0,5 г (0,0013 моль) 6<>цетамидо- l, 2-дигидро-1-ацетокси-2имино-4- (и-толуолсульфонилокси) пиримидина и перемешивают при комнатной температуре в течс ние 3 ч. 3атем смесь концентрируют при пониженном давлении и к осT IтYó доб,<вляют 30 мл эфира. Обра3yYJI!teeся кристач:ьическое вещество белогo IIB< та »òôèJtüòðottûBBloT промывают сначала эфиром, потом водой и высушивают. Получают 0,24 г (64К) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 217-218 (;. ИК-спектр (Kl r), с.м : 1710; 1680; 1630; 1530. УФ-спектр (F.tOfl), пм: 241; 293; 323. ЯЕР-спектр (CD(:1 > + TFA-<1): 1,76 (г>, 6}1); 2, 43 (S, ЗН); 2,57 (S, ЗН); 3 80 (m, 4Н); 7 55;S, 111) . Пример 8. Получение 6-аминоl,2-дигидро-l-Окси-2-иминО-4-пиперидинопиримидина. В смеси 10 мл этанола и 4 мп 1 н. раствора гидроокис11 натрия растворяют 0,5 г полученного по примеру 6 6-ацетамидо-1, 2-ди1 идро-1-окси-2-имино-4 — пиперидинопирим>спина, Рас твор кипятят в течение 30 мин, затем концентрируют В вакууГ1< и ос:т<1ток растворяютт в 1 0 мл ВО11ь<. !сpit<т а плы От филь тропы в ают, 1>ро Г<Ы13 а>с>т водой, з атем сушат, Ilo<уч>ю t О, .!5 i (85 ) указанногo в за ЧЕННЬ>М В npt«tep<. 1, НЕ и 1К<>ЗЫВа Ет де><рес сии теMI!epB Tóðí плавления . П р и л< с р 9. ПОЗ>учение 6-ами>lo 1,2-дигидро-l-окси-2-имино-ч-пипери::инопиримидина. P. смеси 20 мл этано 1а и 5 мл 1 н. раст13<3ра гидроокисп натрия растворяют 1,0 г (3,4 ммоль) 6-ацетамидо — 1, 2дигидро-1-аце токси-2-имш<о-4-пиперидинопиримидина, полученного согласно примеру 7 . Раствор кипятят в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме. 0статок р tcтворяют в 10 мл воды, t Водой и сушат. Получают 0,54 r (767) укаэанного в заголовке соединения, КОТОРОЕ ПРИ СМЕШЕНИИ С ПРОДУКТОМ, I10 лученным согласно примеру 1, не пока?0 эывает депрессии температуры плавления. Пример IO. Получение 6-амиi!o-1,2-дигидрО-l îêñè-2 имино-4-пиперидино:>иримидипа. 2,0 r (0,0093 моль) б-амино-1,2дигидро-l-пропионилокси-2-имино-4- хлорпиримидина и 6 мл пиперидина кипятят в течение 30 мин, а затем добавляют 10 мл 1 ! водного раствора гидроокиси натрия и 5 мл 1>оды. После кипячения в течение еше 30 мин раствор осветляют жив< тиым углем и концснтрируют в вакууме до половины объема. Кристаллы оставляют на 1 ч, потс>м Отфильтр<3вывают и промывают во35 дой. Получают 1, 36 г (83г. ) указанно— I о в заголовке соединения. Пример ll. Получение 6-амино-2-имино — 1 — Окси-4-пиперидино-1,24() Г<игидропирим11дина . В круглодоггиой колбе, оборудованной мешалкой и термометром, при переГ<ешивании и Охлаждении смесью воды со льдом обр1батынают 40,8 г 45 (О, l моль) неочицег<ногo 6-ацетамидо-! -ацетокси-- -It«tttto — 4-мезитгсденсульфонилокси-1,2-дигидропиримидина, 380 Гсл (327 г, 3,84 моль) пиперидина. После нагрева реакционной смеси до 50 комнатной температуры перемешивание продолжают до обн <ружения исходного продукта (продолжите.<ьность 24 ч) . 3атем ппперидин отгопяю.г в вакууме о, при 60 С и к ост Зтку добавляют 250 мл ВОды . Быд< 31ившс с с я по с л е Ох Iажде ния Веществс oTQIIJIbTpottbtt>;1YJT и промывают Водой, затем сушат tt<3 фильтре. Из осгавшегося на фильтр< твердого BebtecT В,1 вымывают небо It ш><м количеством То 1498390 путем взаимодействия произв(„но(о 6-амино-1, 2-ди гидро-1-ок си-2-иминопиримидина и пиперидина в органичес— луо. (а амид су (ьфокислоты, образуюн(ийгя к lli (н бочный продукт. Путем перего (ки толуольного растнора по((учают 3,9 ((14,5%) мезитиленсульфонилгп(пе— 1, .((и(а. 0ст((в(((ее<. я на фильтре вещест— в (13 г ) представляет собой целевой ком растворителе при нагревании, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения ((роцесса и повышения выхода целевого продукта, н качестве производного пиримидина используют - иримидин общей формулы Вр X+NH Rg К 1ИН Н1=ХН ,К Ф о р м у л а и 3 о б р е т е н и я где R и Р имеют указанные значения, .1 при необходимости выделяют и гидролиэуют. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— ц и и с я тем, что в качестве растворителя используют избыток пипериОН HzN MH 45 дина. 3. Способ по п.l, о тл и ч а ю шийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель, вы бранный из числа этанола, ацетонитрила или хлороформа . O a Корректор М,Пожо Тираж 352 Заказ 4463/58 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москна, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 пр"дукт ° Маточный раствор подвергают даль;ейшей обработке. К нему добавляют 1р 38 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и упаривают н вакууме j(o масля((((c то (о состояния (удаляют остаточный пиперидин), Затем добавля— ют 100 мл воды и доводят рН раствора 15 до 7 путем добанления 107.-ной соля— ной кислоты. После длительного охлаждения выделившееся вещество отфильтровывают и промывают водой. Получают дополнительно 5,3 г вещества. 2р Всего получают 17,9 г (85,5%) 6-ами((о-2-имино-1-окси-4-пиперидино-1,?о дигидропиримидина. Т.пл. 240-260 С ,(разл.). Хроматографические и спектроскопи- 25 ческие свойства продукта совпадают со свойствами, приведенными в примерах. В результате осуцествления предлагаемого способа выход повышается до 30 70-80% (с 55-65% по известному способу ), при этом дости(ается упрощение процесса за счет осуцествления е(о н мягких условиях с применением легкодос гупных исходнь(х веществ . 1 . Способ получения 6-амино-1, 2дигидро-1-окси-2-имино-4-липе ридино — 4p пиримидина формулы Сос.тавитель В.Волко Редактор 11.Петрова Техред М,яндык где К вЂ” водород или группа общей формулы -СО-R где R — С -С вЂ” алкил," Е,1 — (идроксил или группа общей формулы -0-СО-R где К имеет укаэанные значения, Х вЂ” хлор, бром, п-толуол или мезитиленсульфонилоксигруппа, при условии, что если R „— водород, то R имеет з наче ния, отличные от гидроксила, полученное производное общей формулы
