Патент ссср 152540

 

№ 152540

Класс А 6 l k; 301т, 2вй

СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Подписная аруппа М 139

B А. Михалев, А. С. Власов, М. И. Дорохова, Е. К. Москалик, Н. Е. Смолина, О. Я. Тихонова и Л. Б. Шагалов

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-БИС-(n)-ДИЭТИЛАМИНОЭТОКСИ(ФЕНИЛ)-ГЕКСАНА

Заявлено 13 ноября 1961 г. за № 751700(31-16 в Комитет по делам изобретеншi и открытий при Совете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений и товарных знаков» № 6 за 1965 г.

Известен способ получения 3,4-бис- (n) -диэтиламиноэтокси- (фенил)гексана, применяемого в вире хлоргидрата в качестве лечебного средства при спазмах коронарных сосудов сердца, тромбозах, стенокардии, эмболиях и т. п., путем взаимодействия синэстрола с диэтиламиноэтилхлоридом в спиртовой среде в присутствии этилата натрия с последующей отгонкой спирта, добавлением воды и извлечением основания этафена органическим растворителем, например эфиром.

Выход 3,4-бис- (и) -диэтиламиноэтокси- (фенил) -гексана не превышает 50а/в вследствие, протекания ряда побочных реакций.

С целью повышения выхода целевого продукта и подавления побочных реакций, предлагается исходные продукты вводить в реакцию постепенно, в несколько приемов, в твердом виде или в виде спиртовых растворов, а получение фармакопейного препарата ведут общеизвестными приемами.

Для обеспечения безопасности и облегчения введения процесса вместо высокотоксичного основания .диэтиламиноэтилхлорида можно использовать его соль, например хлоргидрат.

С целью облегчения и упрощения проведения синтеза в качестве щелочных агентов можно применять едкое кали или едкий натр.

Чтобы предотвратить черезмерное разбавление реакционной массы, одновременно с введением спиртовых растворов исходных продуктов, следует производить отгонку избытка растворителя.

Поскольку стоимость синэстрола во много раз выше стоимости диэтиламиноэтилхлорида, последний вводят в реакцию в количестве 150—

170оД от теоретического. Это обеспечивает наиболее полное использование синэстрола. № 152540

П р и м ер. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 108 г (0,4 моль) ) синэстрола, 600 мл спирта и 32 г (0,8 моль) едкого натра и перемешивают при кипении до растворения осадка. Отдельно готовят раствор 68,8 г (0,4 моль) хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида в 160 мл спирта и при размешивании прибавляют его к кипящему раствору динатриевой соли синэстрола в течение 1,5 час. После 1 час выдержки в реакционную массу добавляют 8,8 г (0,22 моль) едкого натра и в течение 1 час прибавляют вторую порцию раствора, приготовленного из 20 г (0„116 моль) хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида и 40 мл спирта. Вновь выдерживают смесь 1 час при кипении, прибавляют 32,0 г (0,8 моль) едкого натра и после его растворения вносят 68,8 г сухого хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида. Затем реакционную массу перемешивают при кипении 2 час и снова прибавляют 32,0 г (0,8 моль) едкого натра и 68,8 г сухого хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида. После кипения в течение

2 час реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают хлористый натрий, промывая осадок на фильтре 40 мл спирта, фильтрат и промывной спирт объединяют и отгоняют спирт на водяной бане. К остатку прибавляют 720 мл хлороформа и промывают в делительной воронке водой (3 л) . Если образовавшаяся эмульсия плохо расслаивается, следует прибавить 2 — 8 мл 10О7О-ной соляной кислоты. Хлороформенный слой отделяют и отгоняют хлороформ, под конец под вакуумом. Остаток растворяют в 600 мл абсолютного спирта и гри охлаждении ледяной водой прибавляют спиртовой раствор хлористого водорода до кислой реакции по конго, Для кристаллизации реакционную массу оставляют на несколько часов при 18 — 20 С, кристаллы отфильтровывают и промывают 40 мл спирта. Получают 190 г технического продукта с т. пл. 221 223 С. Технический продукт перекристаллизовывают из 420 мл спирта и получают 176 г фармакопейного перпарата, что составляет 81Я, от теоретического, считая на синэстрол.

Пример 2. В аппарат из нержавеющей стали емкостью 36 л, снабженный якорной мешалкой, стеклянным холодильником и двумя стеклянными мерниками, загружают 0,865 кг синэстрола и 3,2 л спиртового раствора едкого натра, содержащего 0,28 кг едкого натра и 1,6 л спирта. Смесь нагревают.до кипения и в течение 1,5 час прибавляют

1,82 л спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида, содержащего 0,55 кг хлоргидрата. Реакционную массу кипятят еще 1 час и, не прекращая кипячения, начинают одновременно прибавлять 3,8 л спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида, содержащего 2,23 кг хлоргидрата, со скоростью 15 мл/мин и 6,6 л спиртового раствора едкого натра, содержащего 0,566 кг сухой щелочи, со скоростью 30 мл(мин. Загрузка раствора щелочи для поддержания в реакционной массе щелочной среды ведется с некоторым опережением и занимает 3 час 40 мин, а загрузка спиртового раствора хлоргидрата диэтиламиноэтилхлорида продолжается 4 час 10 мин. Одновременно с поступлением в реакционную массу спиртовых растворов для сохранения первоначального объема отгоняют спирт со скоростью 40 мл. Закончив прибавление спиртовых растворов и отогнав 10 л спирта, продолжают кипячение смеси еще 2 час, после чего отгоняют 5 л спирта и охлаждают аппарат до 45 — 50 С. При работающей мешалке загружают 5,76 л хлороформа, перемешивают 30 мин прибавляют 24 л воды и продолжают перемешивание еще 2 час. Затем мешалку выключают и после отстаивания в течение 2 час отделяют нижний хлороформенный слой. Последний помещают в колбу и отгоняют хлороформ под вакуумом (300—

400 мм рт. ст.). Остаток после отгонки хлороформа растворяют в 3 л № 15254Î абсолютного спирта и переносят в 15-литровый эмалированный аппарат, снабженный мешалкой и рубашкой для охлаждения рассолом. Прибавляют 4 л маточного раствора от предыдущего опыта перекристаллизации целевого продукта (общий объем маточного раствора и спирта составляет 7 л) и перемешивают раствор. При продолжающемся перемешивании прибавляют спиртовой раствор хлористого водорода до кислой реакции по конго и, не прекращая перемешивания, охлаждают реакционную массу до 5 — 10 С. При этой температуре продолжают перемешивание еще 2 час и отфильтровывают технический конечный продукт; Отжатый осадок промывают 0,5 л спирта, вновь отжимают и сушат. Получают 1,57 кг технического продукта. После перекристаллизации из спирта получают 1,34 кг фармакопейного препарата, что составляет 77,3% от теоретического, считая на синэстрол.

Предмет изобретения

Составитель В. А. Таратута

Редактор А. И. Пименова Техред Ю, В. Баранов

Корректор Г, П. Зимина

Подп. к печ. 2.Х.1965 Формат бум. 70X108i/m Объем 0,26 изд. л.

Заказ 2086/12 Тираж 450 Цена 5 коп.

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений» открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2.

1. Способ получения 3,4-бис-(n) -диэтиламиноэтокси-(фенил)-гексана путем взаимодействия синэстрола с диэтиламиноэтилхлоридом в спиртовой среде в присутствии щелочных агентов с последующей отгонкой спирта, добавлением воды и извлечением органическим растворителем, например эфиром, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и подавления побочных реакций, диэтиламиноэтилхлорид и щелочной агент вводят в реакцию постепенно, в несколько приемов, в твердом виде или в виде спиртовых растворов, а получение фармакопейного препарата ведут общеизвестными приемами.

2. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что, с целью безопасности и облегчения ведения процесса, применяют соль диэтиламиноэтилхлорида, например хлоргидрат.

3. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что, с целью, облегчения и упрощения процесса, в качестве щелочных агентов берут едкое кали или едкий натр.

4. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что, с целью предотвращения черезмерного разбавления реакционной массы, одновременно с ведением спиртовых растворов продуктов реакции ведут отгонку избытка растворителя.

5. Способ получения по п. 1, отличающийся тем, что, с целью полного введения в реакцию синэстрола, диэтиламиноэтилхлорид берут в количестве 150 †17 от теоретически вычисленного.