Патент ссср 159516

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБ РЕТЕНИМ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ № 159516

lj.ëàññ 12о, 21

МПК С 07с

Заявлено 13.Х1.1961 (№ 751551 j23-4) Опубликовано 28.XII.1963. Бюллетень № 1

ГОСУДАРСТВЕННЬ1И

КОМИТЕТ ПО ДЕЛАМ иЗОБРетениЙ и ОткРытиЙ

СССР

УДК

Подписная группа № 44

Линоленовая кислота цис-, цис-, цис-изомер октадекатриен-9,12,15-овой кислоты) относится к группе биологически активных соединений и используется при лечении ряда заболеваний. Наряду с линолевой кислотой в качестве ацильных остатков она входит в состав основных триглицеридов соевого, льняного, подсолнечного и других высыхающих растительных масел, а также жира сардин, сельдей, пресмыкающихся и т. п.

Предложен способ получения линоленовой кислоты, содержащей более 98О/О цис-, цис-, цис-изомера, что соответствует природной линоленовой кислоте. Синтез осуществляют из доступного сырья по следующей схеме.

4-хлор бутин-2-ол-1, полученный из бутин-2диола-1,4, превращают в пентин-2-ол-1, в котором замещение гидроксильной группы на бром приводит к 1-бромпентину-2. Гексадиин2,5-ол-1 синтезируют из 4-хлорбутин-2-ола-1 действием ацетиленида натрия, а также реакцией пропаргилбромида с пропаргиловым спиртом. Конденсацией димагнийбромпроизводного гексадиин-2,5-ола-1 с 1-бромпентином-2 получают ундекатриин-2,5,8-ол-1, который гидрируют в присутствии палладиевого катализатора до ундекатриен-2,5,8-ола-1. После замены .оксигруппы в полиене на бром

1-бромундекатриен-2,5,8 вводят во взаимодействие с метиловым эфиром 7-йодгептановой кислоты по методу Гриньяра — Вюрца, в результате чего образуется метиловый эфир октадекатриен-9,12,15-овой кислоты. ПоследА. А. Краевский, И. К. Сарычева и Н. А. Преображеиский . .! i

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИНОЛЕНОВОИ КИСЛОТЫ ::- . "..чб

L гч ний омыляют в цис-, цис-, tjtR "-ъкта7(ватри

9,12,15-овую (линоленовую) кислоту, строение которой подтверждают физико-химическими константами и ИК-спектром.

При этом превращения иис-структуры в транс-форму не происходит, что доказано

И К-спектр а ми.

Пример 1. Получение 4-хлорбут и н-2-ол-1. К смеси 43,1 г бутин-2-диола-1,4 с т. пл. 55,3 — 56,2 С, 43,5 л1л пиридина и

45 мл бензола, охлажденной до 3 — 5 С, приливают 66,5 г хлористого тионила с такой скоростью, чтобы температура не превышала

15 — 20 С. Затем реакционную массу перемешивают в течение часа и оставляют на 12 час при 18 — 20 С. Прибавляют 100 л1л воды, отделяют бензольный слой, из водного слоя вещество извлекают эфиром (5 раз по 30 л1л).

Соединенные экстракты нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат сернокислым натрием. После удаления растворителя остаток перегоняют.

Выход продукта 31,8 г (60,8%), т. кип. 92—

94 С (13 л1л ), d = 1,2057, n o — — 1,4990, MR р = 25,46.

САН5С10.

Вычислено Мйр =25,06.

Пример 2. П о л у ч е н и е и е н т и н-2о л а-1. К метилмагниййодиду, полученному из 21,3 г магния и 132,0 г йодистого метила в

250 ntn эфира, при 0 — 5 С в течение 95 мин приливают 33,0 г 4-хлорбутин-2-ола-1. Реакционную массу нагревают при кипении в те№ 159516 чение 3 час, затем охлаждают до Π— 5" С и разлагают 210 мл 2 и-соляной кислоты. Отделяют верхний слой, из водного слоя вещество извлекают эфиром (6 раз по 30 ял). Соединенные экстракты промывают 20 лл насыщенного водного раствора метабисульфита натрия, сушат сернокислым натрием, удаляют растворитель и остаток перегоняют. Выход продукта 17,2 г (64,4%), т. кип. 67 — 68"С (27 11,11) d2 þ = О 9186 kI O= 1 4559 MRn = 24 90

С.-Н.О.

Вычислено MR о = 24,81.

Пример 3. Получение 1-бромпенти н-2. К раствору. 32,7 г пентин-2-ола-1 и

2,0 г сухого пиридина в 100 ял эфира при — (3 — 1) С в течение 85 яин приливают 36,0 ". трехбромистого фосфора. Реакционную массу перемешивают в течение 30 л1ин при 18 — 20 С, затем нагревают 3 час при кипении и охла>кдают до 15 — 17 С. Верхний слой отделяют, а из остатка вещество извлекают эфиром (3 раза по 30 11л). Соединенные экстракты нейтрализуют водной суспензией бикарбоната на.грия и сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют. Выход продукта 38,3 г (67,1%), т. кип. 54 — 56 С (43 лз.)

d = 1,3931, n = 1,5003, MRS = 30,88.

С;Н1В г.

Вычислено МЯЛ = 31,05.

Пример 4. Получение гексадинн2,5-ол а-1. а) К ацетилениду натрия, приготовленному из 4,1 г натрия в 120 ял жидкого аммиака, при — (60 — 55) С в течение 35 л1ин приливают

28,5 г 4-хлорбутин-2-ола-1 в 30 ял эфира.

Реакционную массу перемешивают 50 яин при той же температуре, затем удаляют аммиак.

К остатку при — (35 — 30) С прибавляют 8,7 г метилового спирта и 10%-ной серной кислоты до рН 6 — 7 (35 ял). Эфирный слой отделяют из водного слоя вещество извлекают эфиром (4 раза по 20 л1л). Соединенные экстракты сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют. Выход продукта

0,46 г (1,8%), т. пл. 23,2 — 24,4 С, т. кип.

51,0 — 52,5 С (0,21 л и) .

ИК-спектр: 3260 (с), 2135 (ср) и 2235 (сл) см — 1.

Найдено в %: С вЂ” 76,43; Н вЂ” 6,46.

С Н,О.

Вычислено в %: С вЂ” 76,58; Н вЂ” 6,43. а-Нафтилуретан, т. пл. 144,5 — 144,9"-С (из бензола).

ИК-спектр: 3230 (с) и 2260 (с) сл

Найдено в %: С вЂ” 77,50; Н вЂ” 5,03;

N — 5,44.

С 1нн 13ХО2 °

Вычислено в %: С вЂ” 77,54; Н вЂ” 4,98;

N — 5,32. б) К реактиву Грнньяра, полученному из

18,2 г магния и 83,3 г бромистого этила в

200 л1л сухого тетрагидрофурана, в течение

1 «ас 35 вин прн 8 — 12 C приливают 23,5 г пропаргилового спирта в 50 л1л тетрагидрофурана и 3 час нагревают при кипении. К образующемуся комплексу после охлаждения до 18 — 19"" Ñ прибавляют 400 лг хлористой меди и через 15 яин 20,0 г пропаргилбромида.

Смесь нагревают при кипении 18 час, причем через 2 и 6 час дополнительно вносят по

400 11г катализатора. Реакционнуto массу разлагают 220 ля 4%-ной соляной кислоты при — (10 — 8) С, отделяют оргaI нческий слой, а из водного слоя вещество извлекают эфиром (5 раз по 50 ял). Соединенные экстракты промывают 25 лл насыщенного водного раствора метабисульфита натрия и сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют и остаток перегоняют.

Выход продукта 8,95 г (56,6%), т. пл, 23,2—

24,! С, т. к ип. 51 — 52,3 С (0,2,я я) . а-Нафтилуретан, т. пл. 144,3 — 1-14,8 С (из бензола).

Проба смешения с а-нафтилуретаном, полученным по способу, указанному в примере 4, имела т. пл. 144,3 — 144,6 С.

Пример 5. Получение ундекатр и и н-2,5,8-ола-1. Это соединение получают способом, описанным в примере 4б. Из димагнийбромпроизводного гексадиин-2,5-ола-1 в

150 ял тетрагидрофурена, приготовленного из

7,2 г магния, 41,2 г оромистого этила и 14,0 г гексадиин-2,5-ола-1, при взаимодействии в присутствии 1,0 г хлористой меди с 22,5 г

1-бромпентина-2 выделяют 12,8 г (52,2%) ундекатриин-2.5.8-ола-1. T. пл. 27 — 29,5 С, т. кип. 110 — 112 С (0,1 лл ).

Найдено в %: С вЂ” 82,77; Н вЂ” 7,38.

С„Н,О, Вычислено в %: С вЂ” 82,46; Н вЂ” 7,53.

Пример б. Получение ундекатр и е н-2,5,8-ола-1. 4,80 г ундекатриин-2,5,8ола-1 в 15 мл метанола гидрируют при перемешивании в присутствии 0,6 г палладиевого катализатора при 18 — 20 С в течение 14 час

40 ьшн (при этом поглощается 1990 л л водорода вместо вычисленных 2008 л1 z). Катализатор отделяют и промывают 10 ял метанола.

От соединенных экстрактов отгоняют растворитель и перегоняют остаток. Выход продукта

4,42 г (88,7%), т. кип. 69 — 73 С (0,13 лм), д12п =- О 9185 n Do = 1 4951 MRp = 5281.

С Н,О.

Вычислено МК D = 53,.12.

ИК-спектр: 730 с.и 1 (ср).

Найдено в %: С вЂ” 79,25; Н вЂ” 11,04.

С,Н„О.

Вычислено в %: С вЂ” 79,43; Н вЂ” 10,96, № 159516

Пример 7. Получение 1-бромундек а т р и е н-2,5,8. Это соединение получают способом, описанным в примере 3. Из 4 г ундекатриен-2,5,8-ола-1, растворенного в 50 л л сухого эфира и 0,5 л1л пиридина, при взаимодействии с 2,3 г трехбромистого фосфора выделяют 3,62 г 1-бромундекатриена-2,5,8. Выход продукта 65,7%, т. кип. 75 — 77 С (0,19 мм), d<» = 1 1678 и- о = 1 5159

МК р = 59,18.

С11Н„Вг.

Вычислено MR р = 59,36.

ИК-спектр: 733 см 1 (ср).

Найдено в %: С вЂ” 57,70; Н вЂ” 7,42.

С„Н ТВг.

Вычислено в %: С вЂ” 57,62; Н вЂ” 7,50.

Пример 8. Получение метилового эфира 7хлоргептановой кислоты.

Смесь 50,0 г 7-хлоргептановой кислоты (т. кип, 146 †1 С при 8,5 мл, d - p= 1,0989, про = 4565, MRz>= 40,77. С-,Н1вС10 . Вычислено MRz>= 40,93), 29,8 г метилового спирта и 5 лл серной кислоты (d4- о — — 1,84) в 100 л1л сухого бензола нагревают 5 час при кипении.

Реакционную массу охлаждают до 18 — 20 С и отделяют верхний слой, из водного слоя вещество извлекают бензолом (2 раза по 20 мл).

Соединенные экстракты промывают 10 л л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и сушат хлористым кальцием. Растворитель удаляют и остаток перегоняют. Выход продукта 50,2 г (91,8%), т. кип. 105 — 106,5 С (10 мм), d4 P = 1,0395, п р = 1 4426 МР р—

45,53.

Св Н1 С102.

Вычислено МКр = 45,65.

Пример 9. Получение метилового эфир а 7-йодгепта новой кисл о ты.

37,0 г метилового эфира 7-хлоргептановой кислоты и 56 г йодистого натрия нагревают при кипении в течение 8 час в 200 мл сухого ацетона. Реакционную массу охлаждают до

18 — 19 С и отделяют осадок от маточного раствора, отгоняют ацетон, а из остатка вещество извлекают бензолом (5 раз по 20 мл).

Соединенные экстракты промывают 20 лы насыщенного водного раствора метабисульфита натрия и сушат хлористым кальцием.

Растворитель удаляют и остаток перегоняют.

Выход продукта 50,1 г (89,3%), т. кчп. !28—

130 С (8 мм) d<» = 14547 и о = 14938

МК р = 53,98, СвНм10г.

Вычислено МКр = 53,60.

Пример 10. Получение метилового эфир а октадекатриен-9,12,15-овой к и с л о т ы. К смеси 3,42 г 1-бромундекатрпена-2,5,8 и 5,24 г метилового эфира 7-йодгептановой кислоты и 0,47 г магния в 30 л л сухого тетрагидрофурана прибавляют один кристаллпк (3 — 5 мг) йода и 20 л г сулемы.

Реакционную массу нагревают 6,5 час при кипении, охлаждают и разлагают 20 л1л 2 и-серной кислоты. Органический слой отделяют, из водного слоя вещество извлекают эфиром (3 раза по 15 лы). Соединенные экстракты промывают 10 л л насыщенного водного раствора метабисульфита натрия и сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют. Фракцию, кипящую при

128 — 136 С при 0,12 мл (2,95 г), растворяют в 5 мл бензола, наносят на колонку с окисью алюминия I I степени активности (73 Х 6) и вымывают бензолом. Первые 35 мл элюата упаривают в вакууме (20 — 30 л:lf). Выход метилового эфира октадекатриен-9,12,15-овой кислоты, 2,82 г (64,7%), т. кип. 130 — 132 С (014 мм) с1,» = 08979, п î = 14682

МКр= 90,41.

С,Н,.О.

Вычислено MR р = 90,19.

ИК-спектр: 729 см 1 (ср).

Найдено в %: С вЂ” 77,89; Н вЂ” 10,81.

С„Н;вол.

Вычислено в %: С вЂ” 78,03; Н вЂ” 11,04.

Пример 11. Получение октадекатриена-9,12,15-ов ой линоленовой кисл от ы. Смесь 0,97 г метилового эфира октадекатриен-9,12,15-овой кислоты и 0,19 г едкого калия в 50 лл сухого метплового спирта перемешивают в течение 12 час в токе азота при 18 — 20 С. От реакционной массы отгоняют метанол в вакууме (20 — 25 мм), приливают 20 л л воды и неомыленные соединения экстрагируют эфиром (2 раза по

25 лы). Водный слой подкисляют до рН 5 — 6 серной кислотой (d<--о = 1,10) и вещество извлекают эфиром (3 раза по 15 л л). Соединенные экстракты сушат сернокислым натрием. Растворитель удаляют, остаток перегоняют. Выход продукта 0,8 г (86,4о/о), т. кип.

146 — 148 С (0,17 лилi), dip = 0,9107 n„

1,4701, NR p = 85,31.

Cis>ppOp.

Вычислено MR р = 85,46.

Найдено в о/p. С вЂ” 77,48; Н вЂ” 10,82.

С, Н,О,.

Вычислено в %: С вЂ” 77,66; Н вЂ” 10,86.

Предмет изобретения

Способ получения лпноленовой кислоты, отличающийся тем, что бутин-2-диол-1 4 последовательно обычными приемами превра№ 15951б

Составитель И. Виха

Редактор Л. !(. Ушакова Техрсд Л. П. !(урилко 1(орректор И. А. Шпынева

Поди. к печ. 15/! — 64 г. Формат бум. 60 901/z Объем 0,35 изд. л.

Заказ 3292 9 Тираж 725 Цена 5 коп.

ЦИЯ ПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр, Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 щают в 4-хлорбутин-2-ол-1, пентин-2-ол-1, 1-бромпептип-2-ол-1, последний конденсиру от с димагнийбромпроизводным гексадиин-2,5ола-1, образующийся при этом ундекатриип-2, 5,8-ол-1 гидрируют в ундекатриен-2,5,8-ол-1, бромируют в 1-бромундекатриен-2,5,8, затем подвергают взаимодействию с метиловым эфиром 7-йодгептановой кислоты и образующийся при этом метиловый эфир линоленовой кислоты омыляют.