Способ получения производного цинолина или его кислотно- аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений ,в частности, способа получения производного цинолина общей формулы 1:CR<SB POS="POST">2</SB>=CR<SB POS="POST">3</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>=CR<SB POS="POST">5</SB>-C=C-C (NH<SB POS="POST">2</SB>)=CR<SB POS="POST">1</SB>-N=N,где R<SB POS="POST">1</SB>-C(O)-NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>

R<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">5</SB>(одинаковые или разные) - H,C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">5</SB> - алкил, бутенил, пентинил, циклопентил, бензил, циклопропил, циклопентилметил, галоген, метокси, -C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, гидроксибутил

R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> (одинаковые или разные)-Н(при условии, что R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> одновременно не могут быть атомами водорода), C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>- алкил, пропенил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкинил, фенил, бензил, циклобутилметил, циклопропилметил, тиенил, 4,5-дигидротиазол-2-ил, гидроксипропил, фторэтил, имеющий хотя бы один атом F (при условии, что нет атома F при углероде, связаном с азотом), или R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> вместе образуют пиррольную, пирролидиновую, пиперидиновую, морфолиновую группу, или его кислотноаддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соеддинени ведут реакцией соединений формул П и Ш:CR<SB POS="POST">2</SB>=CR<SB POS="POST">3</SB>-CR<SB POS="POST">4</SB>=CR<SB POS="POST">5</SB>-C=C-C (NH<SB POS="POST">2</SB>)=CA-N=N (II)<SP POS="POST">1</SP> и NHR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">7</SB> (III)<SP POS="POST">2</SP>, где A-остаток карбоновой кислоты

R<SB POS="POST">2</SB>-R<SB POS="POST">7</SB> см.выше, с выделением целевого продукта в виде основания или обработкой основания кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Новые соединения имеют аксиолитическую активность, то есть специфически и неспецифически связывают флунитразепам при низкой токсичности. 6 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

0% {И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027693/23-04 (22) 29.05.86 (31) 8513639 (32) 30.05.85 (33) GB (46) 07.08.89. Бюл. Ф 29 (71) Ай Си Ай Америказ, Инк. (US) (72) Джеймс Франклин (VS) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II, H.: Иир, 1973, с. 384-385. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО.

ЦИНОЛИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производного Пино лина общезз фориулы (1): сдч=сдз-са»=

=СКз — С=С вЂ” С(ДН )=СР -N=N, где R

-С(0)-NRqRq, Дч-Дз (одинаковые или разные) — Н, С» С g-алкил, бутенил, пентинил, циклопентил, бензил, циклопропил, циклопентилметил, галоген, метокси, -С(Н, гидроксибутил; Rg u

R (одинаковые или разные) — Н (при условии, что R6 и К-{ одновременно не могут быть атомами водорода), С» -С4-алкил, пропенил, Сз-С4-алкиИзобретение относится к способу полУчениЯ нОвых ПРОИЗВОДных ЦинОлина р которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы.

Цель изобретения — синтез новых производных цинолина, обладающих био{я) У С 07 D 237/28 // A 61 К 31/495

Нил, фенил, бензил, циклобутилметил, циклопропилметил, тиенил, 4,5-дигидротиазол-2 — ил, гидроксипропил, фторэтил, имеющий хотя бы один атом F (при условии, что нет атома F npu углероде, связанном с азотом),или

R6 и R7 вместе образуют пиррольную, пирролидиновую, пиперидиновую, морфолиновую группу, или егo кислотноаддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы.

Цель-- создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединений формул (II) и (ХХХ): Сбч=СДз-СДз=СД,-С=С-С(бб ) =

=СА-N=N (II) и NHR@R> (III), где А— остаток карбоновой кислоты, R -R> см. выше, с выделением целевого llpo дукта в виде основания или обработ— кой основания кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приег»лемой кислотно-аддитив— ной соли. Новые соединения имеют аксиолитическую активность, т.е, специфически и неспецифически связывают флунитразепам при низкой токсичности. 6 табл. логической активностью, не характерной для данного ряда соединений

Пример 1. а) 4-Амино-8-пентил-N- (2-пропенил) -3-цинолинкарбоксамид (формулы I, К » = CONR(;Rz, Rg = Rз = R4

3 1500158

Кь-H, К в — пентил, R > — 2-пропенил) .

К суспензии 4-амино-8-пентил-3-циннопинкарбоновой кислоты (2,46 r) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли 1,1 —

-карбонилдиимидазол (1,69 r). Получейную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли

2-пропениламин (0,61 г) и:. смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Полученный в результате раствор переливали в воду (200 мл) и продукт экстрагировали двумя порциями этилацета- 15 та (каждая по 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и затем рассолом и наконец сушили (И8804). Выпариванием получали

2,42 r (выход 85X) названного продук- 20 та в виде белого твердого, вещества.

Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл.

122,5-124 С. Спектр Н ЯМР (СНС1э-d): 25

0,89 (триплет; ЗН), 1,32-1,48 (мультиплет, 4Н), 1,83 (триплет квартета, 2Н), 3,41 (триплет, 2Н), 4, 16 (широкий триплет, 2Н), 5,20 (дублет, 1Н), 5,30 (дублет, 1Н), 5,98 (мультиплет, 30

1Н), 7,55-7,73 (мультиплет, ЗН), 8,68 (широкий триплет, с обменом, 1Н) ч ° /млн.

Вычислено: С 68,43, Н 7,43

N 18,70.

С Н И40

Найдено: С 68, 73, Н 7,41, N 18,74. б). 2-Циано-2- ((2-пентилфенил) гидразоно ацетамид (формула Х, Rg=Rs= 40

=К4;Н, Rg -пентил).

К раствору 2-пентиланилина (2,56 r) в НОАС (10 мл) добавляли воду (5 мп) и концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл).

Раствор охлаждали до -5oC при перемешивании, получая в результате суспензию белых кристаллов. К полученной смеси по каплям добавляли раствор нитрита натрия (1,17,г) в воде (6 мл), поддерживая при этом температуру внутри реактора на уровне ниже 5ОС ° Полученный в результате прозрачный желтый раствор перемешивали в течение десяти минут при -5 С и затем добавляли к раствору 2-циано- 5 ацетамида (4,1 г),в воде (165 мл), содержащему ацетат натрия (22 г), при охлаждении до 0 С. Эту смесь подвергали механическому перемешиванию в течение 1 ч при 0 С и затем разбавляли водой (150 мл) . Через

10 мин осадившееся твердое вещество собирали фильтрацией и фильтрат отделяли.. Твердое вещество промывали водой и затем гексаном и сушили в вакууме. Дополнительный продукт, осадившийся при стоянии фильтрата при комнатной температуре, аналогичным образом собирали, промывали и сушили.

Таким образом, получали 2,76 г (выход ббпр) целевого продукта в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров. В результате перекристаллизации небольшого образца из смеси этилацетат/гексан получали аналитический образец (Е)-изомера в виде желтых кристаллов.

Т.пл. 141-143,5ОС.

Вычислено: С 65,09, Н 7,02,"

N 21,68.

С«Н„,М,О

Найдено: С 65,27; Н 6,92;

N 21,72.

b) 4-Амино-8-пентил-3-цинолинкарбоксамид (формула IX, Rq=Rg=Rq — Н, R g -пентил) °

К суспензии продукта из примера 1. о (2,76 г) в сухом толуоле (50 мп) добавляли хлористый алюминий (3,54 r) ° Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100 С в течение часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этил.ацетатом (200 мл) и перемешивали, осторожно добавляя при этом воду до тех пор, пока не прекращалось выделение осадка. Затем смесь перемешивали с водным раствором гидроокиси натрия (200 мл 10 мас./o6.7.-ного раствора) в течение 30 мин. Водный слой отделяли и отбрасывали, оставляя суспензию продукта в органической фазе.

Затем полученную суспензию последовательно встряхивали с водным раствором гидроокиси натрия (100 мл

10 мас./об.Х-ного раствора) и водой (100 мл) и полученные водные слои отбрасывали. Органическую фазу разбавляли гексаном (200 мл) и охлаждали до 0 С. Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией, получая 2,02 г (выход 737) целевого продукта. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 229231 С.

00158 6

После нагревания до комнатной температуры в течение ночи смесь разбавляли водой (100 мл) и продукт реакции экстрагировали этилацетатом

5 (100 мл) . Органическую фазу промывали водой (100 мл) и затем рассолом (100 мл) и наконец супптли (EEgSOq) .

В результате выпаривания оставалось твердое вещество, которое очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат в соотношении 2:1.

В результате перекристаллнзации из смеси толуол/гексан получали целевое соединение в виде белых кристал— лов и в количестве 0,43 г (выход

35Z). Т.пл. 124-125 С.

Вычислено: С 68,48, Н 7,43;

20 И 18,70.

С „„Н„И,O

Найдено: С 68, 60, Н 7, 40;

N 18,84.

Пример 15. 4 — Амино — 8-пентил— N- (2-пропинил) — 3-цинолпнкарбоксамид (формула I, R< — CON R qR q, R q=R =Rq =

=Re-Í, Кв-пентил, Š— 2-пропинил).

Альтернативный способ получения соединения примера 13 представляет собой следующую операцию. Использовали методику примера 14, но заменяли

2 — пропениламин на 2 — пропиниламин.

Целевое соединение получали в виде белых кристаллов с выходом 387..

Т.пл. 129 †1"С. Н ЯГР (СНС1з -d я 3 только характеристические пики):

2,28 (триплет, 1Н), 4,31 (дублет дублета, 2Н), 8,73 (широкий триплет, с обменом 1Н) ч./млн.

5 . 15

Вычислено: С 65, 09; Н 7, 02, N 21,68.

С „Н„1 1, О

Найдено: С 64,87; Н 7,06;

N 21,63.

2) 4-Амино-8-пентил — 3-цинокликарбоновая кислота (формула V I, R<--R >-=RI1 -Н, Rg-пентил, A=COOH) .

К суспензии 2,0 r продукта из при мера 1. Х в этаноле (100 мл) добавляли водньп1 раствор гидроокиси натрия (20 мл 10 мас./об.7-ного раствора).

-Смесь нагревали до начала стекания флегмы при перемешивании в течение

16 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали НОАС до достижения рН=4. Полученный в результате шпам охлаждали до О С и затем фильтровали, получая в результате белое твердое вещество, которое промывали водой и затем сушили в вакууме. Получали 1,5 r (выход 757) целевого продукта. Перекрис таллиэацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 208-210 С. Вычислено: С 64,85; Н 6,61;

N 16,20.

С„„Н„И,O, Найдено: С 64,59; H 6,63, N 16,01

Пример ы 2-13. Следуя методикам, описанным в примерах 1,а-1., но заменяя 2-пропенилами, используемый на стадии (а) с целью обеспечени соответствующих заместителей для— радикалов Rq и R7 на соответствующий амин, получали ряд соединений формулы I (Rg=CONRgR7, Rg=R =Rq-Í, R5-пентил, а значения Р6 и R7 перечислены в табл. 1). Данные, полученные в примерах 2 — 13, представлены в табл. 1.

Пример 14. 4-Амино — 8-пентил-N-(2-пропенил)-3-цинолинкарбоксI амид (формула I, R — CONR6R7

Rq=R@=Rq=R -Н, Кь — пентил, R7 — 2-пропенил).

Альтернативный способ получения соединения примера 1.а. K суспензии

4-амино-8-пентил-3-цинолинкарбоновой кислоты (1,08 г) в сухом ДМФ (25 мп) добавляли 2-пропениламин (О 24 г) и дифенилфосфорил азид

1 о (1, 15 r) . После охлаждения до -5 С добавляли триэтиламин (0,42 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение двух часов.

Вычислено: С 68,90, Н 6,80, И 18,90.

С I7 HqP NEO

Найдено: С 68,66, EE 6,68;

N 18, 73.

Пример 16. 4 — Лмино — N — метил—

-8-пентил-N-пропил-3-1цшолннкарб окс— амид (формула I, Р i — СОХР„К I, R<=

=R,=йд- Н, Rg — пентил, Н -пропил, R7 метил) .

Альтернативный способ получения

\ соединения примера 4 представляет собой следующую опера|п«1. 11спользовали методику примера 14, но заменяли

2-пропениламин IIà N-метил-И-пропиламин. Целевое соединение получали в виде белого lãâåp;Iîãî вешест«а с вы— ходом 39K и это вещест«о «о всех аспектах бы«о а алптичссi.I: IIЛентич1500158 но соединению, полученному в примере 4.

Пример 17. a) 4-Лмино-8-бутил-N-(2-пропенил)-3-цинолинкарбоксамид (формула I, R — CON+Rq, Rg=R>=Rq=Rg-Í, R>-бутил, R> — 2 †пропенил).

Использовали методику примера 1.а, заменяя 4-амино-8-пентил-3-циннолинкарбоновую кислоту на 4-амино-8-бутил-3-цинолинкарбоновую кислоту.

Сырой продукт очищали методом флашхроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат (1:1). Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 69Х. Т.пл. 126-127 С. Н

ЯМР (СНС1 -d, только характеристи- . ческие пики): 4,15 (широкий триплет, 2Н), 5,20 (дублет, 1Н), 5,33 (дублет, 1Н), 5,96 (мультиплет, 1Н), 8,68 (широкий триплет с обменом, 1Н).

Вычислено : С 67,58 Н 7,08, N 19,70.

С„Н,И40

Найдено: С 67,39; Н 7,23-, N 19,60.

Ь) 2- ((2-Бутилфенил)гидразоно -2-цианоацетамид (формула Х, К =R =

=R4 Н, К,-бутил).

Следуя методике примера 1.6 но заменяя 2-пентиланилин на 2-бутиланилин и поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -10 C в хоI де добавления раствора нитрита натрия, с выходом 75Х получали целевой .продукт в виде смеси (Е) — и (Z)-изомеров. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получали аналитический образец. Т.пл. 130-138 C

Вычислено: С 63,92; Н 6,60, N 22,93.

С„Н<ь 040

Найдено: С 63,77, Н 6,73;

N 22,84.

Ь) 4-Амино-8-бутил-3-цинолинкарбоксамид (формула IX, Rq=Rg=Rq-H, Кб-бутил) .

Следуя методике пр имера 1 . b, но заменяя 2-циано-2- f(2-пентилфенил)гидразоно3ацетамид на 2-t(2-бутилфенил) гидразоно1 -2-цианоацетамид, получали целевое соединение с выходом 86Х. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец.

Т.пл. 215-217,5 С.

Вычислено: С 63,92, Н 6,60

N 22,93.

С з Н ь М40

Найдено: С 63,61, Н 6,48; N 22,45.

2) 4-Лмино-8-бутил-3-цинолинкарбоновая кислота (формула Ч1, Rq--Rç=

=R4-Í, К5-бутил, А=СООН).

Следуя методике примера 1.2, но заменяя 4-амино-8-пентил-3-циналинкарбоксамид на 4-амино-8-бутил-3-цинолинкарбоксамид, получали с выходом 61Х целевое соединение. Перекристаллизацией из этанала получали аналитический образец. Т.пл. 218220 С.

Вычислено: С 63,65, Н 6,16, N 17,13.

С з Н 5 И О 2

Найдено: С 63,23, Н 6,14, N 16,70.

Пример 18-22. Следуя методикам приведенным в примерах 17.а17, 3, но заменяя 2-пропениламин, используемый на стадии (а) для обеспечения соответствующих заместителей для радикалов 8,6 и К на соответствующий амин, получали ряд соединений

Формулы I -(К4 =CONR R-, К =К5=К4-Н, R5-бутил, а значения К и R> перечислены в табл. 2). Данные, полученные в примерах 18-22, представлены в табл.. 2.

Пример 23. а) 4-Амино-N-(2-пропенил)-8-пропил-3-цинолинкарбоксамид (формула I

К -CONR6Rg, Rq=Rg=Rq=Rg-H, К5-пропил, R — 2-пропенил).

Использовали методику примера 1,а, заменяя 4-амино-8-пентил-3-цинолин40 карбоновую кислоту на 4-амико-8-пропил-3-цинолинкарбоновую кислоту.

Сырой продукт очищали методом флащхроматографии на силикагеле, проводя элюирование смесью гексан/этилацетат

Перекристаллизацией из смеси толуол>бексан получали с выходом 74Х целевое соединение в виде белых кристаллов. Т.пл. 115-117 С. Спектр

Н ЯМР (СНС15-d, только характеристические пики): 4, 16 (широкий триплет, 2Н), 5,2 1 (дублет, 1Н), 5,34 (дублет, 1Н), 5,96 (мул ьтиплет, 1Н), 8,68 (широкий триплет с обменом, 1Н) .

Вычислено: С 66,65; Н 6,71;

N 20,73.

С„Н И,о!

00158

9 15

Найдено: С 66,73, Н 6,71, N 20,67

Б) 2-Циано-2-1(2-пропилфенил) гидразоно ацетамид (формула Х, R<=R3=

=Rs-Í, Rg-пропил) .

Следуя методике примера 1.8, но заменяя 2-пентиланилин на 2-пропил— анилин и поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -12 С в ходе добавления раствора нитрита натрия, получали с выходом 897. целевой продукт в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получали анилитический образец (Е) — изомера, Т.пл.

1 28-130 С.

Вычислено: С 62,59, Н 6,13, N 24,33.

С„,Н„,И,О

Найдено: С 62, 56, Н 6, 16; N 24, 37.

5) 4-Амино-8-пропил-3-цинолинкарбоксамид (формула IX, Rg=Rg=Rq -Н, Кв-пропил) .

Следуя методике примера 1.о, но заменяя 2-циано-2- ((2-пентилфенил)— гидразоно ацетамид на 2-циано-2- ((2-пропилфенил) гидр аз оно) аце тамид, получали целевой продукт с выходом

817. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 249250 C.

Вычислено: С 62,59, Н 6,13, N 24,33.

С«Н,4И О

Найдено: С 62,31, Н 6,30;

N 23,47.

2) 4-Амино-8-пропил-3-цинолипкарбоновая кислота (формула VI, R<=R>=

=24 вЂ, Rg-пропил, А=СООН).

Следуя методике примера 1.2, но заменяя 4-амино-8-пентил-3-цинолинкарбоксамид на 4-амино-8-пропил †3-цинолинкарбоксамид, получали с выходом 627 целевое соединение. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 216-218 ОС.

Вычислено: С 59,99; Н 5,87, N 17,49.

С РН!ИэОя 1/2 Н О

Найдено: С 59 35, Н 5,54;

N 17,16.

Пример ы 24-28. Следуя методикам, описанным в примерах 23.а23,8, но заменяя 2-пропениламин (используемый в части (а) с целью обеспечения соответствующих заместителей для R6 и Rz) на соответст25

45 0

55 вующий амин, получали ряд соединений формулы I (R, =CONR R, Rq=R>

=Rq=Rq-Н, Ньпропил, à Кь и Rz перечислены в табл .3) . Данные примеров 24-28 представлены в табл. 3.

Пример 29. а) 4 †Ами-8-пентил-N-(2-пропенил)-3-цинолинкарбоксамид (формула I, Rc-СОИИойт, Rg=Rq=Rg =Rq-Í, R z -— ïåHòèë, R — 2-пропенил) .

Третий путь получения соединения по примеру 1.а представляет собой следующее. К раствору (Z) -2 — циано-2- ((2-пентилфенил)гпдразоно1 -N-(2-пропенил)-ацетамида (1,2 r) в нитробензоле (20 мл) добавляли хлористый алюминий (1,6 г) и перемешиваемую смесь нагревали до 40-50 С в атмосфере смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и затем охлаждали до 0 С. Добавляли водный раствор гидроокиси натрия (100

10 мас./об.7-ного раствора) и перемешивание продолжали при 0 С в течение часа. Органическую фазу отделяли, последовательно промывали водным раствором гидроокиси натрия (50 мл 10 мас./об.7;ного раствора), 1водой (50 мл) и рассолом (50 мл) и наконец сушили (HgSOa). В результате выпаривания получали красноватую жидкость, которую концентрировали дистилляцией. Масляный остаток очищали флаш-хроматографией на силикагеле, проводя элюирование вначале дихлорметаном с целью удаления остаточного нитробензола. В результате элюирования смесью дихлорметан/ацетонитрил (99:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества в количестве 0,70 r (выход

587). Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали аналитический образец, во всех отношениях идентичный веществу, полученному в примере а.

6 ) (Z) -2-Циано — 2- !(2-пентилфенил)— гидразоно 1-N-(2-пропенил) ацетампд (формула VIII, R =Rs=Rq=Rq — Н, Rz

2-пропенил).

Раствор 2 — пентиланилиHa (1,63 г) в НОАС (7 мл), содержащей ладу (3,5 мл), охлаждали до О C и добавляли концентрированную хларпстоводородную кислоту (3,5 мл), л результате чего получали суспензик белых кристаллов. К по.".ученнай смеси по каплям добавляли раствор нитрпта нат11 150 рия (0,94 г) в воде (4 мл), обеспечивая такую скорость охлаждения, чтобы поддерживать внутреннюю температуру на уровне ниже 1ООС. После завершения добавления прозрачный желтый раствор перемешивали при Оос в течение десяти минут и затем его осторожно добавляли к перемешиваемой смеси 2-циано-N-2-пропенилацетамида (1,36 г), ацетата натрия (7,0 г), этанола (35 мл) и водного раствора карбоната натрия (70 мл 1М раствора), которьв» предварительно охлаждали до О С. Происходило выделение газа.

Полученный шлам перемешивали в течение 2 ч при О С, затем разбавляли водой (100 мп) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Получен по реакции этил цианоацетата с 2-пропениламином согласно известной методике.

Т.пл. 60-62 С.

Органическую фазу отделяли, промывали водой (100 мп) и затем рассолом (100 мп) и наконец сушили (MgSOp). В результате выпаривания получали твердое вещество, которое очищали методом флаш-хроматографии на силикагеле, проводя элюирование вначале гексаном с целью удаления неполярных примесей. В результате элюирования смесью эфир/гексан (1: t) получали сырой продукт, который перекристаллизовывали из гексана с добавлением 1,24 r (выход 427) продукта в виде желтых игл. Т.пл. 81,583 С.

Вычислено: С 68,43, H 7,43, N 18,78.

С<,N«Nao ,Найдено: С 68, 48; Н 7, 1 2, N 18,88.

Пример 30. 4- Амико-И-8-дипропил-3-цинолинкарбоксамид гидрохлорид (формула I, R i-СОМКНИ т, Rg=Rg=Ra=Re-Hю R -пропилу Rq-»»ропил, гидрохлорид) .

К раствору части продукта по примеру 24 (0,55 г) в этиловом эфире (50 мл) добавляли эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выделения осадка. Полученную смесь охлаждали до О С и фильтровали, после чего промывали собранное твердое вещество этиловым эфиром. Таким образом, получали 0,59 r (выход 957) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Т ° пл. 215-233 Ñ (разложение).

0158

12

Вычислено: С 58,34; Н 6,85, N 18,14.

С NnpNgO НС1

Найдено: С 57,95, H 6,92

N 17,93.

Пример 31. а) 4-Амино-8-бутил-N-циклопропилметил — 3-цинолинкарбоксамид (формула I, К»-CONR Ry, Rg=Rq=Ra=Re-Í, R s бутил, Rq-циклопропилметил), Получение продукта по примеру 20 проводили в более крупном масштабе следующим образом. Суспензию 4-амино-8-бутил-3-цинолинкарбоновой кислоты (25,0 г) в сухом ДИФ (625 мл) готовили постепенными прибавлениями твердого вещества к быстро перемешиваемому растворителю при комнатной температуре в атмосфере азота. К этой суспензии добавляли 1,1-карбонилдимидазол (19,96 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Полу25 ченный в результате прозрачный светло-коричневый раствор охлаждали до

О С и при интенсивном перемешивании шприцем добавляли (аминометил)циклопропан (8,71 r). Через 2 ч при 0 С смеси давали нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли этил ацетатом (500 мп) и добавляли воду (500 мл). Фазы разделялись и органический слой трижды промывали водой (каждая порция

500 мп) и один раз рассолом (500 мл).

После сушки (>18SOa) полученный раствор фильтровали через слой силикагеля, находящийся сверху диатомито40 вой земли, и фильтр промывали этил ацетатом. Объединенныи фильтрат и этил ацетатную промывную жидкость выпаривали с образованием 25,83 г (выход 857) целевого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

Аналитический чистый материал получали по следующей методике.

25,83 r полученного вещества объеди50 ияли с 23 11 r продукта полученное Э го следующим образом. После растворения в этилацетате (300 мл) твердое вещество наносили в результате выпаривания раствора на силикагель (100 r). Это вещество помещали сверху колонки с дополнительным количеством силикагеля (250 г), проводя элюирование смесью гексан/этилацетат (3:1). В результате элюирования та —

1500158

13 кой смесью растворителей получали очищенный продукт (45,93 r) после выпаривания соответствующих фракций.

Это вещество перекристаллизовывали из смеси толуол/гексан с образованием 38,53 r аналитически чистых белых кристаллов. Т.пл. 125-127оС

Спектр Н ЯМР (СНС1 -d только ха» рактеристические пики): 0,30 (мультиплет, 2Н), О, 56 (мультиплет, 2Н), 0,96 (триплет, ЗН), 3, 34-3, 45 (мультиплет, 4Н), 8,68 (широкий синглет с обметом, 1Н) ч./млн.

Вь»числено: С 68,43; Н 7,43, N 18,78.

С»у Н 2дМ40

Найдено: С 68,41, Н 7,30, N 18,76.

6) 2-Метил-3 — пропилиндол.

Фенилгидразин (162,2 г).помещали в реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с присоединенной к нему осушающей трубкой, внутренним термометром и капельной воронкой. Добавляли уксусную кислоту (900 мп), в результате чего получали оранжевь»й» раствор. Затем к полученной смеси добавляли 2 — гексанон (170 r) в течение 5 мин и полученную смесь нагревали с обратным холодильником и при перемешивании в течение трех часов.

После охлаждения уксусную кислоту удаляли на роторном испарителе и остаток переливали в воду (4,5 л).

Эту смесь экстрагировали трижды этиловым эфиром (каждая порция 1 л) и объединенные органические экстракты дважды промывали 1N раствором

НС1 (каждый раз по 1 л), один раз водой (1,5 л), один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л) и затем один раз рассолом (1 л).

Затем органический слой сушили (Мд804) и выпаривали с образованием масла, которое очищали двумя последовательными вакуумными дистилляциями. Целевое соединение (72,1 r) получали в виде масла, перегоняющегося в интервале 91,5-95 С при давлении 0,0067 Па.

Дополнительную порцию целевого соединения получали путем хроматографирования остатка на силикагеле (500 г), проводя элюирование дихлорметаном. В результате выпаривания соответствующих фракций получали дополнительное количество вещества, 5 !

О

55 которое объединяли с полученным, дистиллатом с образованием в целом

159, 1 г (выход 6 17) целевого соеди— нения, .которое использовали сразу на стадии (Ь).

6) N-2- j1-Оксобут»»л/фе»»»»л!ацет— амид.

К неремешиваемому раствору 2 — метил — 3-пропилиндола (159 г) в метаноле (1370 мл) в атмосфере азота в течение часа добавляли раствор пе— риодата натрия (430,4 г) в воде (2450 мл). Если было необходимо, то применяли внешнее охлаждение с тем, чтобы поддержать температуру реако, ции на уровне, равном или ниже 25 С.

После перемешив,.ния в течение ночи при комнатной температуре полученную смесь разбавляли водой (7 л) и экстрагировали дпхлорметаном (2 л) .

Фазы разделялись и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (порция»а» по 1 л каждая). Объединенные органические фазы дважды промывали водой (порциями по 1,5 л), сушили (MgS04) и выпаривали с образованием 246,5 г сырого продукта. Зто вещество очищали двумя последовательными хроматографическими операциями на силикагеле, проводя элюирование желаемого продукта дихлорметаном

После выпарива»»ия соответствующих фракций получали 160,6 г (выход

85X) целевого продукта в виде белых кристаллов твердого вещества. Т.пл.

46,5-47 С.

2) N (2- (1-Гидроксибут»»»») фен»»л7ац ет амид .

Готовили раствор борогидрида натрия (30,54 г) в абсолютном этаноле (2400 мл) и его перемешивали в атмосфере азота при охлаждении реакционной смеси до 5 С. В течение 25 мин добавляли раствор N-»2-(1-оксобутил/фенил1ацетамида (156 г) в сухом

ТГФ (1200 мл), используя при этом, в случае необходимости, внешнее охлаждение с тем, чтобы поддерживать внутреннюю температуру с»»стем»» в интервале 5 — 7 С. После завершения добавления смеси давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании в атмосфере азота. Растворители удаляли «а роторном испарителе, а «стат«к обрабатывали водой (1575 мл). Полученную в результате смесь охлаждали льдом, добавляя при этом небольшими порция1500158 16 мн 1N раствор НС1 (945 мл) до пре- ду 55 и 60 С. Этот дистиллат раствокрацения выделения газа. Затем осто- ряют в 800 мл диэтилового эфира, рожно добавляли твердый карбонат и при интенсивном перемешивании в калия (150 r) и полученный в резуль- атмосфере азота добавляют насыщентате раствор экстрагировали этилаце- ный эфирный раствор хЛористого водотатом (1575 мл). Органическую фазу рода (400 мп) . Образовавшийся осапроилвали рассолом (1 л), сушили док собирают путем фильтрации, npo(MgS0a) и выпаривали с получением мывают диэтиловым эфиром и сушат

156, 1 г (выход 99 ) целевого продук- 10 в вакуумном эксикаторе над пентоксита в виде желтого масла. Это вещест- дом фосфора, получая 122,8 г (вы-, во использовали на стадии (5) без ход.94 ) укаэанного соединения в дополнительной очистки. виде белых кристаллов с т.пл, 144,5g ) N-(2-Бутилфенил) ацетамид. 146 С, Готовят суспензию 10 мас. палла- 15 Ж ) 2- ((2-Бутилфенил)гидразонодия на угле (7,8 г, увлажнена допол- -2"цианоацетамид (Формула Х, Kq=R>= нительно 50 мас. . воды) в абсолюти- =Kg=Re-Í, Rg-бутил). рованном спирте (625 мл), содержащем Суспензию хлористоводородного 2156 r N-2-(1-гидроксибутил)-фенил- -бутиланилина (61.,89 r) готовят в ацетамида, и добавляют 3,2 мл кон- 20 предварительно охлажденной смеси центрированной хлористоводородной растворителей — уксусной кислоты кислоты. Смесь встряхивают при избы- (200 мл), воды (128 мп) и концентриточном давлении около 345 Па (50 Фун" рованной хлористоводородной кислоты тов на квадратный дюйм) газообразно- (72 мл) и выдерживают при -15 С и го водорода. Когда поглощение водо- 25 эффективном перемешивании. При рода прекратится (приблизительно че- сильном внешнем охлаждении, которое реэ 24 ч), смесь фильтруют через необходимо, чтобы поддерживать темдиатомовую землю и фильтрат концент- пературу внутри смеси между .-13 и рируют при пониженном давлении, по- -15 С, по каплям добавляют раствор лучая 135,3 r (выход 94 ) указанно- 30 25,68 r нитрата натрия в 117 мл вого соединения в виде белого твердого ды приблизительно в течение 20 мин, вещества с т.пл. 96,5-99,5 С. Этот Образовавшийся прозрачный раствор материал используют на стадии (4) выдерживают в течение 15 мин при беэ дополнительной очистки. -18 С и затем фильтруют в заранее

В ) 2-Бутиланилин-гидрохлорид подготовленный предварительно охлаж(формула XI, Kg=Re=Rq-Í, Кв-бутил, 35 денный (до -7 С) раствор 2-цианохлористоводородная соль). -ацетамида (84,08 r) в воде (3,33 л), Смесь N-(2-бутилфенил)ацетамида содержащий 444,5 г ацетата натрия. (135,3 r),. концентрированной хлорис- Происходит мгновенное изменение цветоводородной кислоты (300 мл) и та до интенсивно-желтого и затем обЗОЦ мл 95 -ного этанола нагревают

40 разуется желтый осадок. Реакционную с обратным холодильником до темпера- смесь перемешивают в бане при -12 С туры кипения и перемешивают в тече- в течение 3 сут. После повышения ние 4 ч. После охлаждения до ком- температуры до 0 С выпавший в осанатной температуры смесь разбавляют док продукт выделяют посредством водой (800 мл) и охлаждают льдом в .45 фильтрации и промывают гексаном то время, как осторожно добавляют (300 мл), затем холодной водой со твердый карб онат калия (приблизи- льдом (300 мл) и снова гексаном тельно 275 г) до значения рН 10. (300 мл). После высушивания в вакуЭтот раствор дважды экстрагируют . уме при 40 С над пентоксидом фосфоциэтиловым эфиром (каждый раз по ра получают указанное соединение в

750 мл), объединенные эфирные экст- виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров в ракты промывают 1 л рассола и сушат приблизительном соотношении 2:1. сульфатом магния. При выпаривании Выход продукта 95, 77,39 г, желтый растворителя получают масло, кото- порошок с т.пл. 160-162оС. рое перегоняют при давлении от В другом препаративном синтезе

0,008 до 0,013 Па (от 0,06 до часть указанного соединения подверО, 1 мкм рт. ст. ), получая 100, 1 г гают перекристаллизации из смеси жидкости, которая перегоняется меж- этилацетата и гексана и получают

l7

15 аналитический образец, в котором преобладает (Е)-изомер и который имеет т.пл. 130-138 С.

Вычислено: С 63,92; Н 6,60;

N 22,93.

С„Н„, NÄO

Найдено: С 63, 77, Н б, 73, N 22,84.

)) 4-Амино-8-бутил-3-циннолинкарбоксамид (формула XI, Rg=R =R4=H, Кя-бутил).

Три идентичных реакционных смеси были приготовлены следующим образом.

Суспензию 2- f(2-бутилфенил)гидразо. но1-2-цианоацетамида (25,59 г) в сухом толуоле (600 мл) перемешивают в атмосфере азота, в то время как добавляют 35 r безводного хлористого алюминия. Смеси нагревают до 90 С при перемешивании в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры каждую смесь разбавляют этилацетатом (800 мп), При внешнем охлаждении и эффективном перемешивании по каплям добавляют раствор гидроксида натрия (20 r в 100 мл раствора), до тех пор, пока полностью не исчезнет интенсивная желтая окраска каждой смеси. Затем в каждую смесь вводят дополнительную часть (500 мл) раствора гидроксида натрия (100 г) и образовавшиеся суспензии перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Затем фазы разделяют, причем водную фазу выливают. Органические слои, содержащие суспендированный продукт, после этого промывают водным раствором гидроксида натрия (50 r) в 250 мл раствора (для каждого слоя), причем водные фазы также выливают. Окончательно органические фазы промывают водой (250 мл на каждую фазу). Затем суспендированный продукт выделяют посредством фильтрации объединенных органических фаз. Это твердое вещество промывают водой (300 мп), дважды этилацетатом (по 300 мл) и дважды диэтиловым эфиром (по 300 мл). После высушивания в вакууме при 45 С над пентоксидом фосфора получают 73,5 r (выход 967) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

Используя материал из другого аналогичного препаративного синтеза, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из этанола, полу00158 18 чая аналитически чистый образец с т.пл. 215-217„50С.

Вычислено: С 63,92, Н 6,60, N 22,93.

С ь 4ь 1 110

Найдено: С 63,61, Н 6,48,"

N 22,45. и ) 4-Амино-8-бутил — 3-циннолинкарбоновая кислота (формула VI, R<=R =

=На — Н, Нь — бутил, А=СООН) .

Две идентичные реакционные смеси были приготовлены следующим образом.

Смесь 4-амина-8-бутил-3-циннолинкарбоксамида (36,71 г), абсолютированного этанола (1400 мп) и 300 мл водного раствора гидроксида натрия (60 г щелочи) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.

2р После охлаждения до комнатной температуры растворитель (этиловый спирт) удаляют на роторном испарителе. Твердые остатки объединяют и обрабатывают водой (2,5 л). С исполь25 зованием эффективного перемешивания и внешнего охлаждения добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту для достижения окончательного значения рН 5,1. После охлаждения до ° О С выпавшее в осадок твердое вещество собирают посредством фильтрации и промывают два раза диэтиловым эфиром (каждый раз по 250 мл).

После высушивания в вакууме при 45 С над пентоксидом фосфора получают

62, 77 г (выход 85 ) указанного соединения в виде слегка желтоватого белого порошка.

Используя материал из другого аналогичного препаративного синтеза, часть указанного в заголовке вещества подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получая аналитически чистый образец с т.пл, 218220 С.

Вычислено: С 63,65, Н 6, 16, N 17,13.

С <> Н

Найдено: С 63,23 Н 6,14, 50

N 16,70.

Пример 32. 4-Амино-8-бутил-N-циклопропилметил-3-циннолинкарбоксамид гидрохлорид-моногндрат (формула I> R<-СОМКдй7, Rn=Rg=Rg=Rg-Í, Rg-бутил, R -циклопропилметил, моногидрат хлористоводородной соли).

К интенсивно перемешиваемому раствору части продукта из примера 64 (6,0 г) в диэтиловом эфире

19 1500 (650 мл) добавляют эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выделения осадка. Смесь охлаждают до 0 С и затем фильтруют. После промывания собранного твердого вещества двумя порциями этилового эфира (по 50 мл в каждой порции) продукт высушивают при 35ОС в вакууме. Таким образом, получают 6,73 г(выход

95,6X) указанного соединения в виде слегка желтоватого белого твердого вещества с т.пл. 174-181,5"С (с разложением).

Вычислено: С 57,86; Н 7, 14, N 15,88.

С)7 HQQN40 НС1 Н О

Найдено: С 57,60, Н 6,93;

N 15,48.

Пример 33. а) 4-Амино-N-циклопропилметил-8-пропил-3-циннолинкарбоксамид (формула I. R(-CON+ Rg Rq=Rg=R4=Rg-Í, К -пропил, R7-циклопропилметил) ° .

Продукт примера 26 получают в препаративном синтезе более крупного масштаба следующим образом. Суспензию 4-амино-8-пропил-3-циннолинкарбоновой кислоты (39,8 r) получают в осушенном диметилформамиде (1 л) посредством медленного добавления твердого вещества к тщательно перемешиваемому растворителю в атмосфере азота. В эту суспензию малыми порциями добавляют 40 r 1,1-карбонилдиимидазола в течение 1 ч при интен-, сивном перемешивании. Спустя еще один час добавляют 29 r триэтиламина (осушен.перегонкой над гидроксидом калия) и затем 23 r гидрохлорида (аминометил)циклопропана. Образующуюся смесь перемешивают в течение

1,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем ее выпивают в I300 мл воды, и продукт экстрагируют пятью порциями этилацетата (по 500 мл каждая порция). Объединен ные органические слои промывают 1 л рассола, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая светло-коричневое твердое вещество. Этот материал очищают хроматографически на силикагеле по следующей методике. После растворения в этилацетате (1 л) неочищенный продукт выпаривают на поверхность отожженного силикагеля (250 r). Этот силикагель загружают на верх колонки с дополнительным количеством отожженного силикагеля

158 (1 кг) в смеси гексан/этилацетат (3:1 по объему) . Целевой продукт элюируют из колонки смесью гексан/этилацетат (2: 1 по объему) . Соответствующие фракции 1збъединяют и выпаривают, получая 39, 01 r (выход

807) указанного соединения в виде твердого вещества белого цвета ° При перекристаллизации из смеси толуола и гексана получают 31,5 r аналитически чистого материала в виде белых кристаллов с т.пл . 128-129оС.

10

IIMP-спектр (в дейтерохлороформе, только характеристические пики):

0,30 (мультиплет, 2Н), 0,57 (м, 2Н), 1, 05 (триплет, 3 H), 3, 35-3, 42 (м, 4Н), 8,69 (широкий синглет, способный к обмену, 1Н) ч./мпн.

20 . Вычислено: С 67,58; Н 7,09, N 19,70.

С ь Н оИ40

Найдено: С 67,52, Н 7,09, N 19,68.

b ) 2-Циано-2-(2-пропилфенил) гидразоно-ацетамид (формула Х, Кд=R =

=R4 Н Rg пропил)

Хлористоводородную соль 2 — пропил— акилина получают посредством раст30 ворения промышленного образца 2-про— пиланилина в диэтиловом эфире с до— бавлением эфирного раствора хлористого водорода до тех пор, пока не прекратится образование осадка. Этот осадок собирают фильтрацией, промывают эфиром и высушивают (быстро в вакууме), получая хлористоводородныи 2-пропиланилин, который немедлен, но используют в соответствии со следующей методикой. Суспензию это го материала (34,33 r) готовят в предварительно охлажденном смешанном растворителе, состоящем из 120 мл уксусной кислоты, 77 мл воды и

43,4 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, и выдерживают ее при -12 С и эффективном перемешивании. Используя сильное внешнее охлаждение, которое необходимо для

50 поддержания температуры смеси между

-15 и — 10ОС, добавляют в течение периода, приблизительно 20 мин, раствор нитрита натрия (14,21 г) в 67 мл воды. Затем смесь перемешивают

15 мин при -18oC и после этого фильт55 руют в предварительно подготовленный и охлажденный до -7 С раствор

50,44 г 2-цианоацетамида в 2 л воды, содержащей 266,7 r ацетата нат2l 15 рия. Наблюдается немедленное изменение цвета до интенсивно-желтого, после чего происходит образование желтого осадка ° Реакционную смесь перемешивают в охлаждающей бане при -11 С в течение 2 сут. После нагревания до 10 »С осадок собирают посредством фильтрации и поочередно промывают гексаном и холодной водой со льдом. После высушивания при

450С в вакууме над пентоксидом фосфора получают 42,12 г (выход 91X) указанного соединения в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров.

Используя материал, полученный при повторении этой методики, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан, получая аналитически чистый образец (Е)-изомера с т.пл.

128-130 С.

Вычислено: С 62,59; Н 6,13, N 24,33.

С< Н„Х<О

Найдено: С 62,56 Н 6,16, N 24,37.

6 ) 4-.Амино-8-пропил-3-циннолинкарбоксамид (формула IX, Rg=R =R4-Í, Rg пропил) е

Подготавливают две идентичных реакционных смеси следующим образом.

Суспензию 2- ((2-бутилфенил)гидразоно)-2-циано-ацетамида (21,05 г) в сухом толуоле (502 мл) перемешивают в атмосфере азота, в то время как добавляют безводный хлористый алюминий (30,5 г). Эти смеси нагревают до 90 С при перемешивании в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры каждую смесь разбавляют этилацетатом (по 800 мл).

Используя внешнее охлаждение и эффективное перемешивание, по каплям добавляют 207.-ньп» (массо-объемный) водньп» раствор гидроксида натрия до тем пор, пока полностью не исчезнет оранжевая окраска каждой реакционной смеси. Когда завершится добавление щелочи, к каждой смеси добавляют дополнительную порцию 20Х-ного (массо-объемного) раствора (500 мл) гидроксида натрия, и образовавшиеся суспензии перемешивают при внешнем охлаждении льдом в течение 2 ч.

Затем разделяют фазы и водные слои выливают °

Органические фазы, содержащие суспендированный продукт, осторожно

00158 встряхивают с 250 мл водного раствора гидроксида натрия (50 r щелочи), и эти водные слои также выливают, 5

Окончательно каждую органическую фазу промывают водой (250 мп) . В этот момент суспендированньп» твердьп» продукт выливают путем фильтрации объединенных органических слоев. После промывания водой (250 мл), двойной промывки этилацетатом (каждьп» раз по 200 мл) и тройной промывки диэтиловым эфиром (по 200 мл) полученное твердое вещество высушивают в вакууме при 45 С над пентоксидом фосфора. Таким образом, получают

40,17 г (выход 957) указанного вещества в виде белого твердого вещества.

Используя материал из повторного ,синтеза, часть указанного вещества ! подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получая образец .с т.пл. 249-250 С.

Вь»числено: С 62,59; Н 6, 13;

И 24,33.

С qqH

Найдено: С 62,31, H 6,30;

N 23,47.

2) 4-Амино-8-пропил-3-циннолинкарбоновая кислота (формула ЧТ, Rg=R =Rq-Í, Кп †проп, А=СООН).

Суспензию 4-амино-8-пропил-3-циннолинкарбоксамида (40, 1 r) в этаыоле (1650 мл) обрабатывают

348 мл водного 207. †но (массо-об.)

35 раствора гидроксида натрия, и смесь в течение 8 ч нагревают в атмосфере азота при температуре кипения с обратным холодильником.. После охлаждения до комнатной температуры растворитель (этанол) удаляют на роторном испарителе, а остаток суспендируют в воде (1500 мп). Используя внешнее охлаждение, которое необходимо для того, чтобы поддерживать температуру

45 смеси ниже 40 С, добавляют конценто рированную хлористоводородную кислоту при эффективном перемешивании до тех пор, пока не установится окончательное значение рН 5,0. После охлаждения до 0 С выпавший в осадок продукт выделяют путем фильтра»»»»и и дважды промывают холодной водой со льдом (по 200 мл) и четыре раза диэтиловым эфиром (порциями по 200 мл).

После высушивания в вакууме при 450С над пентоксидом фосфора получают указанное соединение в виде белого твердого вещества. Выход 39, 50 г (987) .

500158

Спектр ПИР только характ ч./млн.: 0,96 (т, 2Н), 3,54 синглет, спос

Вычислено:

N 17,93.

С< Hq.лМ40

Найдено: С

N 17,84.

10

69,27, Н 7,74, 23 1

Используя материал из повторного синтеза по этому методу, часть указанного соединения подвергают перекристаллизации из этипового спирта, получая аналитически чистый образец с т.пл. 224 С (с разложением).

Вычислено: С 62,33; Н 5,67;

N 18,17, C)g HtgN@Oq

Найдено: С 61,99, Н 5,85, N 17,89.

Пример 34. 4-Амино-N-циклопр опилметил-8-пропил-3-циннолинкарбоксамид, гидрохлорид, моногидрат (формула I, R4 CORsR7 Rg=Rg=Rq=

=Re-Н, НЗ-пропил, В.1-циклбпропилметил, моногидрат хлористоводородной соли) .

К интенсивно перемешиваемому раствору части продукта из примера 33 (6,5 г) в диэтиловом эфире (750 мл) добавляют раствор хлористого водороа в дизтиловом эфире до тех пор, пока не прекратится дальнейшее образование осадка. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем фильтруют.

Собранное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром (приблизительно 150 мл) и затем гексаном (приблизительно 150 мп) и окончательно высушивают при комнатной температуре в вакууме. Таким образом, получают

7,2 г (выход 98%) указанного соединения в виде слегка-желтоватого белого твердого вещества с т.пл. 212218 С (с разложением) .

Вычислено: С 56,73; Н 6,84;

N 16,54.

C H qp NpO ° HC1

Найдено: С 56,.96, Н 6,69;

N 16,32.

Пример 35. 4-Амико-8-бутил-N-циклобутилметил-3-циннолинкарбоксамид (формула I, R -CONRqRq, Rq=

=Rg=R4=Rg-Н, Rg-бутил, Кт-циклобутилметил) .

Следуя методике примеров 17.а-й, но заменяя 2-пропениламин, используемый в примере 17.а,на (аминометил/цик-лобутил, получают указанное соединение с выходом 62% в виде твердого вещества бежевого цвета. При перекристаллизации его из смеси толуол/гексан получают аналитически чистый образец белых кристаллов с т.пл. 118,5-119,5 С.

24 (в де йт ер охл ор оформе, еристические пики): (триплет, ЗН), 3, 41 (т, ЗН), 8,55 (широкий обный к обмену 1Н)

С 69,20, Н 7,74, (Аминометил) циклобутан получают .путем восстановления циклобутанкарбоксамида литийалюминийгидридом согласно известной методике. Циклобутанкарбоксамид готовят следующим образом: раствор промышленно доступного хлорида циклобутанкарбоновой

2р кислоты (10-г) в 500 мл доиэтилового эфира перемешивают при 0 С и одновременно вводят газообразный аммиак, что приводит к выпадению белого осадка..Этот материал собирают посредст25 вом фильтрации и повторно растворяют в 50 мп водного этанола (80 об. спирта). Этот раствор подают на колонку, содержащую 75 г ноно-обменной смолы AG 1-Х8 (в форме гидрок0 си-иона, получена от фирмы "БиоРад"), и продолжают элюирование этиловым спиртом (1 л). При выпаривании элюата получают количественный выход (8,36 г) циклобутанкарбоксамида.

35 Пример 36. 1- ((4-Амино-8-6 утил-3-цин н олин ил) карб онил)-2, 5-дигидро-1Н-пирр ол (формула I, Rq -C0NRgRg, Rq=Rg=Rg-H, R g-бутил, Rg и R взятые вместе, образуют группу -CHqCH-=CHCH -) .

Следуя методикам примеров 17.а-й, но заменяя 2-пропениламин, используемый в примере 17.а, на промышленный образец пирролина (чистота 75, 45 получен от фирмы Альдрих ), полуIl tt чают указанное соединение в виде светло-желто-оранжево-розового порошка с выходом 20% после перекристаллизации из этилацетата. Т.пл.

50 о

164-165 С (с разложением) . Попытки очистить этот материал посредством дополнительной перекристаллиэации привели к интенсивному разложению вещества. Спектр ПИР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики): ч./млн: 0,96 (триплет, 3H), 4,58 (мультиплет, 2Н), 5,00 (м, 2Н), 5,90 (широкий синглет, 2Н).

25 15001

Вычислено: С 68,90; Н 6,80;

N 18,90.

C(r HeoN4O

Найдено: С 67,96; Н 6,67

N 18,58.

Пример 37. 4-Амино-8-бутил-N-циклопропил-3-циннолинкарбоксамщ, 1/4-гидрат хлористоводородной соли (формула I, R > -CONRg R g, R g=R =R 4=

=Кь-H, R >-6утил, R7-циклопропил, четверть-гидрат хлористоводородной соли) .

Следуя методикам примеров 17,а-2, но заменяя 2-пропениламин, используемый в примере 17.а, на циклопропиламин, получают указанное в заго овке соединение в форме свободного основания в виде белого твердого вещества, выход 867. Этот материал 20 растворяют в диэтиловом эфире, фильтруют и добавляют к фильтру раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратится дальнейшее выпадение осадка. Вы- 25 павший в осадок материал собирают путем фильтрации и высушивают. в вакууме, получая указанное вещество с выходом 557., т.пл. 198-210 С (с разложением).

Спектр IIMP (в дейтеродиметилсульфоксиде, только характеристические пики), ч. /млн: О, 69-0, 79 (мультиплет, 4Н), 0,91 (триплет, ЗН), 2,95 (мультиплет, 1Н), 3, 20 (т. ÇH) .

Вычислено: С 59,07; Н 6,66;

N 17,22.

С ь Н N40 . НС1 ° 1/4HqO

Найдено: С 58,93; Н 6,84, N 17,18.

Пример 38, 4-Амино-Н-метил40

-8-пропил-N- (2-пропинил) — 3-циннолинкарбоксамид (формула I, R, -CONR6R7, Rg =Rg=Rq-H, R<-пропил, R6 — 2-пропинил Кт метил) в

Следуя методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но заменяя используемый в примере 23.а 2-пропениламин на N-метил-N-(2-пропинил)амин, получают указанное соединение в виде

50 светло-коричневого твердого вещества с выходом 38% после перекристаллизации из толуола, т.пл. 133-135 С (с разложением). При попытке очистки вещества дополнительной перекристаллизацией наблюдалось интенсивное разложение. Спектр IIIIP (в дейтерохлороформе, только характ еристические пики) ч. /млн.: 1,04 (триплет, ÇH), 58 26

2,28 (широкий синглет, 1Н), 4,46 и

4,83 (два широких синглета, 2Н) .

Вычислено: С 68,09, Н 6,43

N 19,84.

С„Н „Н40

Найдено: С 68,43, Н 6,48;

N t9,03.

Пример 39. 4-Амино — N-(2-метилпр опил) -8-пропил-3-цин нолинкарбоксамид (формула I, К = CONI: R>

К =К -К4=Кь-H, R g-пропил, R7-метилпропил).

Следуя методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но заменяя используемый в примере 23.а 2-пропениламин на 2-метилпропиламин, получают указанное соединение в виде не совсем белых кристаллов, выход 467 после перекристаллизации из смеси толуола и гексана, т.пл. 104-110"С. Спектр IIMP (в дейтерохлороформе, только характеристические пики): ч./млн.: 1,02 (дублет, 6Н), 1,05 (триплет, ЗН), 3,30-3,42 (мультиплет, 2Н), 8,50 (широкий триплет, способный к обмену, 1Н).

Вычислено: С 67,11, Н 7,74;

М 19,56.

C

НаГщено: С 66,91, Н 7,63, N 19,63.

Пример 40. 1- ((4-Амино-8-пропил-3-циннолинил)карбонил1пирролтщин (формула I, R q-CONRg Ry, . R =

К3 R4 Н э Кь пропил Кь и К.у Взя тые вместе, представляют собой

СНpCHgCHqCHg ), Следуя методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но заменяя 2-пропениламин, использованный в примере 23.а, на пирролицин, получают указанное соединение в виде белых кристаллов с выходом 677 после перекристаллизации из смеси толуола и гексана, т.пл. 154-156 С. Спектр

IIMP (в дейтерохлороформе, только характеристические пики), ч./млн.:

1 04 (триплет, ЗН), 3 42 (т. ЗН), 3,77 (т. 2Н), 4, f1 (т. 2Н).

Вычислено: С 67,58; Н 7,09, N 19,70.

С <6HeoN40

Найдено: С 67,38, Н 7,11, N 19,56.

Пример 41. 1 — ((4-Амино-8-пропил-3-циннолин) карбонил) пиперидин, 1/4-гидрат гидрохлорида (формула I, R(-CONRgRg, К =Кь=К4-Н, Кз1500158

27

-пропил, R«; и К, взятые вместе, представляет собой группу

-СН СН

Спектр IMP (в дейтеродиметилсульфоксиде, только характеристические пики), ч./млн.: 0,99 (триплет, ЗН), 1,4-1,8 (мультиплет, 6Н), 3, 13 (т.

2Й), 3,42 (широкий синглет, 2Н), 3,71 (широкий синглет, 2Н).

Вычислено: С 60 17; Н 6.,98;

N 16,51.

С„Н,дН40 . HC1 ° 1/4 HqO

Найдено: С 59,88; Н 6,89;

N 16,44.

Пример 42.. 4- ((4-Амико-8-пропил-3-цинналинил)карбонил1морфолин, гидрохлорид 1/6-гидрат (формула I, R«-СОМК6Ку, К =Кз=К4-Н, Rp-пропил, R и R7, взятые вместе, представляют собой группу

-СН СН -О-CH@CHg-, хлористоводородная соль, 1/6 — гидрат) .

Следуя методикам, приведенным;в примерах 23.а-2, но заменяя 2-пропениламии, используемый в примере 23.а, морфолином, получают указанное соединение в форме свободного основания в виде прозрачного масла. Это масло растворяют в диэтиловом эфире и добавляют эфирный раствор хлористого водорода до тех пор., пока не прекратится выделение осадка. Выпавший в осадок материал собирают фильтрацией и сушат в вакууме, получая укаэанное соединение с выходом

55Х в виде белого порошка с т.пл.

210-213« С. Спектр ПИР (в дейтеродиметилсульфоксиде, только характеристические пики), ч./млн.: 0,99 (триплет, ЗН), 3, 13 (т, 2Н), 3,55 (мультиплет, 4Н), 3,75 (шир. синглет, 4Н).

Вычислено: С 56,65; Н 6,98, N 16,49.

28

C««,HggN4Oq<НС1 1/6 НдО

Найдено: С 56,54; Н 6,23;

N 16,07.

Пример ы 43-45. Соединения формулы I (R «-СОЕК«,К, R -H, R -пропил, и Rg, КЭ, R4 и Rg такие, как указано в табл. 4), приведены в табл. 4.

Пример 46. а) 4-Амино-8-бутил-7-хлор-N-пррпил-3-циннолинкарбоксамид (формула I, R« -CONR«;R7, Rrz=Ra=Rg-Í, Rq-хлор, К -бутил, Rz-пропил).

К суспензии 4-амино-8-бутил-7-хлор-3-циннолинкарбоновой кислоты (1,2 г) в осушенном диметилформамиде (30 мл) добавляют 1,1-карбонилдиимидазол (0,84 r) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Затем добавляют 0,425 мл пропиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 мин.

25 Затем добавляют 75 мл этилацетата и смесь промывают три раза водой (по 100 мл) и один раз рассолом (100 мл). После высушивания сульфатом магния и выпаривания растворителя образовавшийся неочищенный продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этипацетата (2: 1 по объему). Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, получая твер35 дое вещество светло-бежевого цвета, которое после перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана дает указанное соединение (0,50 r, выход

367) в виде белых кристаллов с т.пл.

156-158« С. Спектр IIMP (в дейтерохлороформе, только характеристические пики), ч. /мпн.: 0,97 (триплет, ЗН), 1,03 (триплет, ЗН), 7,63 (ABквартет 2Н) .

Вычислено: С 59,90, Н 6,60;

N 17,46.

С «,H«N4OCI

Найдено: С 59,90, Н 6,62;

N 17,36.

6 ) 3-Хлор-N-(2,2-диметилпропионил)-2-метиланилин.

Промышленный образец 3-хлор-2-метиланилина очищают перед использованием посредством повторной перегонки. К раствору этого перегнанного материала (16,5 мл) в 200 мл дихлорметана добавляют 200 мл насыщенного водного раствора карбоната нат29 150 рия и образовавшуюся двухфазную систему тщательно перемешивают. Используя внешнее охлаждение, которое нсобходимо для того, чтобы поддерживать температуру смеси ниже 20 С, но каплям добавляют 18,71 мл триметилацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют дополнительно дихлорметаном (100 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают

100 мл рассола, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая белое твердое вещество, которое подвергают пе— рекристаллизации из гексана. Таким образом, получают 28,79 г (выход

92 ) указанного вещества в виде белых иголочек с т.пл. 113-113,5 С.

Вычислено: С 63,86, Н 7,14, N 6,20 °

С Н N0C1

Найдено: С 64,02, Н 7,08, N 6,36. ) ?-Бутил †-хлор-N-(2,2-диметилпропионил)анилин.

Раствор З-хлор-N-(2,2-диметилпропионил)-2-метиланилина (9,79 г) в осушенном тетрагидрофуране (150 мл) перемешивают в атмосфере азота при

0 С в то время, как по каплям добаво ляют раствор н-бутиллития в гексане, до тех пор, пока не появится слабое оранжевое окрашивание смеси. Отмечают объем добавленного раствора н-бутиллития, и затем равный объем этого раствора н-бутиллития. добавляют к смеси, чтобы завершилось образование дианиона исходного материала.

Затем окончательный раствор с глубоким оранжевым окрашиванием перемешивают при 0 С в течение 15 мин и после этого добавляют 7,92 г иодпропана.

Через 15 мин реакционную смесь осторожно разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл).

0158

Органический слой промывают рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают для того, чтобы получить указанное соединение в виде белого твердого вещества (выход 97, 11,38 г), при перекристаллизации из гексана получают аналитически чистый образец с т.пл. 88-89 С.

Вычислено: С 67,28, Н 8,28, N 5,23.

С „ Н, НОС1

Найдено: С 67,43, Н8,,42,,N 4,98.

P.) 2 — Бутил-3 — хлоранилин-гидрохлор (формула XI, R a=R -Н, Е4 — хлор, Rp-бутил) .

2-Бутил-3-хлор-N — (2, 2-диметилпропионил)-аш чин (12,89 r) объединяют с 6 н.хлористоводородной кислотой

10 (145 мл) и уксусной кислотой (145мл) и нагревают при 90 С при перемешивании в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, что приводит к выпадению белого осадка указанного соединения, которое отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат подщелачивают путем добавления

20Х-ного (массо-об.) раствора гидрок2р сида натрия и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Этот органический экстракт промывают водой и последовательно рассолом, затем высушивают сульфатом магния. После охлаждения до О С добавляют эфирный раствор хлористого водорода, что приводит к осаждению дополнительного количества указанного соединения. Этот осадок собирают путем фильтрации и объединяют с твердым веществом, выделенным ранее, Получают в сумме 8„47 г (выход 75 ) указанного соединения с т.пл. 169-179О С.

Вычислено: С 54,56; Н 6,87;

N 6,36.

С„Н„„NC1 НС1

Найдено: С 54,48, Н 6,90; N 6,17. ) 2- ((2-Бутил-3-хлорфенил) гидраз оно) -2-цианоацетамид (формула Х, Rq=Rg-Í, Р -õëîð, Б. -.бутил) .

Суспензию 2-бутил-3-хлоранилин-гидрохлорида (10,37 г) в смеси уксусной кислоты (29 мл), концентрированной хлористоводородной кислоты (15 мл) и 45 мл воды охлаждают до .45

-15оС при перемешивании. К этой смеси по каплям добавляют раствор нитрита натрия (3,41 г) в 15 мл воды, поддерживая температуру смеси ниже

0 С. Образовавшийся раствор интенсив50 но желтого цвета перемешивают при

-10 С в течение t5 мин и затем выливают весь раствор за один прием в подготовленный раствор 11,9 r 2-циано-ацетамида в 500 мл воды, содержащей 59 r ацетата натрия и предварительно охлажденный до — 10 С. Эту смесь перемешивают при О С в течение четырех часов и затем дают нагреться

31

150 до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь разбавляют водой и продукт экстрагируют этилацетатом.

Этилацетатный раствор промывают рассолом и концентрируют до небольшого объема для того, чтобы получить кристаллы указанного соединения в виде смеси (Е) — и (Z)-изомеров. Выход

83%. (10,9 г) „ т .пл. t66»5 C.

Вычислено: С 56 02 Н 5,42;

N 20, iO.

С(з Н(И4ОС1

Найдено: С 55,38; H 5,35 N 19,94.

8) 4-Амино-8-бутил-8-хлор-3-циннолинкарбоксамид (формула IX, Rq=

-Rs-Н, Кд-хлор, Кэ-бутил).

К суспензии 2- (2-бутил-3-хлорфенил)гидразоно1-2-цианоацетамида (10,9 г) в осушенном толуоле (250мл) добавляют безводный хлористый алюминий (13,0 r) и смесь нагревают до

80 »С в атмосфере азота при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют этипацетатом (500 мп) и охлаждают до О С. Затем добавляют

20 мас/об. .-ный раствор гидроксида натрия в воде (200 мл) и смесь перемешивают около 1 ч при комнатной температуре или ниже. Разделяют фазы и органический слой промывают

20 мас./об.%-ным раствором гидроксида натрия, водой и рассолом в указанной последовательности. При выпаривании получают желтое твердое вещество, которое растирают с гексаном и фильтруют. При перекристаллизации этого твердого вещества из этилацетата получают 5,3 г (выход

49%) указанного соединения в виде белого твердого вещества. Аналитически чистый образец получают путем дополнительной перекристаллизации из этилового спирта, т.пл. 234-.235 С.

Вычислено: С 56,02; Н 5,42;

N 20,10.

C(Н(N4001

Найдено: С 56,15; Н 5,48, N 20,07.

®с ) 4-Амино-8-бутил-7-хлор-3-циннолинкарбоновая кислота (формула VI, К»=Кэ-H, R4-хлор, К g-бутил, А=СООН) °

Смесь 4-амино-8-бутил-7-хлор-3-циннолинкарбоксамида (5,3 r)»

180 мл этилового спирта и 40 мл водного 20 мас./об.7-ного раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в

0158 32 течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, причем большую часть. этанола удаляют на роторном испарителе. Оставшийся осадок обрабатывают водой (200 мл) и охлаждают на льду при тщательном перемешивании, в то время как добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту, чтобы довести значение рН смеси до

5,0. Полученное твердое вещество собирают посредством Фильтрации, промывают водой и высушивают в вакууме над пентоксидом фосфора, получая

2,9 r (выход 557) указанного соединения в виде желтовато-белого твердого вещества с т.пл. 200-204оС

Пример 47. 4-Амино-8-бутил-7-хлор-N- öèêëoïðoïèëìåòèë-3-цинно20 линкарбоксид (формула I, Rg-СОИК6Кд., К> К6» R4 ор» Кббутил» Ку- К лопропилметил).

Следуя методике примера 46.а, но заменяя пропиламид на (аминометил)

25 циклопропан, получают указанное соединение с выходом 427 после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана: т.пл. 160,5-162,5 С.

Спектр ПИР (в дейтерохлороформе, 30 только характеристические пики), ч./млн: 0,30 (мультиплет, 2Н), 0,59 (м, 2Н), 0,98 (триплет, ЗН), 7,63 (широкий синглет, 2Н).

Вычислено: С 61,35 Н 6,36

N i6,83.

35 С47 Н е(иас01

Найдено:. С 61,50; Н 6,41", N 16,87.

Пример 48. а). 4-Амина-7-хлор-N-8-дипропил40

-3-циннолинкарбоксамид (формула I»

R(-C0NReRy» Rq=Rg=R6-Í, Rg-хлор, К6 К(пропилe

Следуя методике примера 46.а, но заменяя 4-амино-8-бутил-7-хлор-3-циннолинкарбоновую кислоту на

4-амин о-7-хлор-8-пропил-3-цинноли нкарбоновую кислоту, получают указанное соединение в виде не совсем белого твердого вещества, выход 757..

При перекристаллизации из толуола получают аналитически чистые белые кристаллы с т.пл. 167,5-168,5ОС.

Спектр ПИР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики), ч./мпн: 1,03 (триплет, ЗН), 1,10 (триплет, ЗН), 7,63 (широкий синглет) .

20

35 150

Спектр ПИР (в дейтерохлороформе,. только характеристические пики), ч, /млн,: О 90 (мультиплет 2Н)

1,03 (триплет, ЗН), 1,23 (м. 2Н), 3,37 (м. 1Н), 3,49 (дублет триплетов, 2Н), 8,60 (шир. т., способный к обмену, 1Н).

Вычислено: С 66,65; Н 6,71;

N 20,72.

С „Н „ 1„0

Найдено: С 66,80; Н 6,69;

N 20,73.

Пример 82. 4-Амино-8-фенил-N-пропил-3-циннолинкарбоксамид (формула I» К4 = CONRgRg, Rq=Rg=R4=

=Q-Н, Кз-фенил, RI-пропил) .

Следуя методике примера 90, но заменяя раствор 3-пентинилмагнийбромида в тетрагидрофуране на промышленно доступный раствор фенилмагнийхлорида в тетрагидрофуране, получают указанное в заготовке соединение с выходом 69% в виде белого твердого вещества. Аналитически чистый образец готовят путем перекристаллизации из смеси толуола и гексана: полученные белые кристаллы имеют т.пл.

115-117 С и содержат 1/10 эквивалента остаточного толуола даже после высушивания в вакууме. Спектр

ПИР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики) ч. /мпн.:

1, 00 (триплет, ЗН), 3,46 (дублет триплетов, . 2Н), 7, 40-7, 54 (мультиплет, ЗН), 7,68-7,88 (м. 5Н), 8,60 (шир. т., способный к обмену, 1Н) .

Вычислено: С 71,17, H 6,00, N 17,75.

С „ H qg N40 ° 1/10 толуола ,Найдено: С 71,30; Н 6,04, N 17,65.

Пример 83. 4-Амино-8-фенилметил-N-пропил-3-циннолинкарбоксамид (формула I, R4 -CONRgR7» Rg=Rg=R4=

=Rg-Н, К -фенилметил» Rz-пропил).

Следуя методике примера 80, но заменяя раствор 3-пентинилмагнийбромида в тетрагидрофуране на промьппленно доступный раствор бензилмагнийхлорида в тетрагидрофуране, получают указанное соединение с выходом

47%. Аналитически чистый образец готовят путем перекристаллизации из смеси толуола и гексана. Получают белые кристаллы с т,пл. 176-177 С, которые содержат 1/ 10 эквивалента толуола даже после высушивания в вакууме. Спектр ПМР (в дейтерохлоро0158 форме, только характеристические пики), ч./млн.: 1, 03 (триплет, ЗН), 3,48 (дублет триплет, 2Н), 4,83 (синглет, 2Н), 8, 58 (широкий триплет, способный к обмену, 1Н).

Вычислено: С 71,79; Н 6,36, N 16,99.

C 4g H gqN4O 1/10 толуола.

Найдено: С 71,93; Н 6,39,"

N 16,99.

Пример 84. 4-Амико-8-циклопе нтилметил-N-пропил-3-циннолинкарбоксамидгидрохлоридмоногидрат (формула I R CONRgRa Ra=RS=R4=Rg Н, Г -циклопентилметил, Rz-пропил, моногидрат хлористоводородной соли).

Следуя методике примера 80, но заменяя 1-бром-3-пентил на (бромметил) циклопентан, получают с выходом 16% указанное соединение в форме свободного основания в виде белого твердого вещества. Часть этого материала растворяют в диэтиловом эфире и раствор обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода до прекращения образования осадка. Этот осадок собирают и, высушивают в вакууме, получая аналитически чистый образец вещества в виде белого порошка с т.пл. 210-214ОС. Спектр IIMP (в дейтеродиметилсульфоксиде, только характеристические пики), ч./млн.:

О, 92 (триплет, ЗН), 3, 22 (дублет, 2Н), 3,33 (дублет триплетов, 2Н), 8,98 (шир. триплет, способный к обмену, 1Н).

Вычислено; С 58,93; Н 7,42;

N 15,27.

НС1

Найдено: С 59,94, Н 7,25, N 15,24 ° (Бромметил)циклопентан получают по следующей методике. Раствор промышленно доступного циклопентанметанола (20 г) в осушенном пиридине (220 мл) перемешивают при О С» в то время как добавляют 42 г 4-толуолсульфонилхлорида. Эту смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч и

50 затем выдерживают в течение ночи при 4 С без перемешивания. Затем смесь выливают в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывают раствором

55 хлористоводородной кислоты (10 мас.об.%-ный НС1)» водой, рассолом в указанной последовательности и затем высушивают сульфатом магния

0158 38

500 мИ, SSD 50 мг/кг, FNB 130 нИ), которые были испытаны на SSD u FNB по приведенной методике.

Согласно приведенным данным, соединения проявляют великолепную активность при SSD испытании при дозе

50 мг/кг, и при FNB испытании, т.е. ингибирующей концентрации IC при которой соединение демонстрирует

507 или больше замещение связывания специфического (ЗН) флунитразепама при испьггуемых концентрациях порядка 50 нИ и ниже.

Что касается токсичности, то предложенные соединения при испытуемых дозах таковой не проявляли и их можно отнести к категории мало токсичных.

Формула

R2 NH2

83 Ri

В N Ф1Ч

„м

30

О

1I — с-,R где R<

Поскольку отсутствуют какие-либо структурные аналоги, обладающие анксиолитической активностью, в качестве сравнения использованы известные

40 препараты на основе соединений фор Н2

СОгН

ы i

- сн, „ N

I и-С Н11 2

С02СН2СН

CH

1

С5Н11

50

37 150 и выпаривают. Таким образом, получают целевое промежуточное соединение — циклопентилметиловый эфир (4-метилфенил) сульфокислоты (44,42 г, выход 877) в виде прозрачного масла. Этот материал без дополнительной очистки растворяют в осушенном диметилформамиде (175 мл).

Затем при перемешивании добавляют

45,5 r бромида лития. Смесь нагревают до 45 С в течение трех часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем смесь разбавляюу пентаном (800 мл) и промывают водой (800 мл).

Водный слой экстрагируют дополнительным количеством пентана (200 мл) и выливают. Объединенные пентановые фазы промывают водой (f00 мл) и рассолом (200 мл) в такой последовательности и затем высушивают сульфатом магния. Растворитель отгоняют при атмосферном давлении и остаток затем перегоняют в вакууме. Целевой (бромметил) циклопентан получают с . выходом 837 (23,64 r) в виде бесцветного подвижного масла, перегоняют его при 54-55 С и давлении 2 кПа (15 мм рт.ст.).

Результаты биологических испытаний (S.S.D испьгганий на индуцирование шоком подавление потребности в питье у крыс, а также F.N.В испытаний на связывание флунитразепама) приведены в табл. 6. (SSD неактивно при дозах 50 мг/кг парентерально и 50 мг/кг внутрибрюшинно, FNB неактивно при дозах до изобретения

Способ получения производного цинолина общей формулы

Rg-R > — одинаковые или различные, каждый водород, С< -С -алкил бутенил, пентинил, циклопентил, циклопропил, циклопентилметил, бензил, фенил, галоген, метоксигруппа, гидроксибутил, Rq и R — одинаковые или различные, каждый водород при условии, что К6 и

R оба не могут быть водородом одновременно, С -С 4-алкил, пропенил, Сэ-С -алкинил, фенил, бензил, циклобутилметил, циклопропилметил, тиенил, 4,5-дигидротиазол-2-ил, гидроксипропил, фторэтил, имеющий по крайней мере один атом фтора при условии, что нет атома фтора или углерода, связанного с азотом, или Кь и RT

1S00158 40 где А — остаток карбоновой кислоты, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

R,w

Таблица 1

I""1

Вывод, Х Точка плавления,сС рвстворитель

ФоРмула Вычислено Найдено с ) н н с н 3! и

Пример

2 СНз 2-Пропеннл

3 СНз 2-Пропинил

4 Снз Пролил

5 Н Этнл

С>г Нг!Н>0 69,20 7,44 17 ° 93 69,60 7 74 18 00

68,65 7,14 18,05 69,77 7,28 17,98

30 с,гн„н,о

С иН>>Н40 68,76 8,33 17,82 68,68 8,28 17,82

67,10 7,74 19,56 67,34 8,00 19,51

6&,76 8,33 17,8! 6&,60 8,30 17,67

C „Нзеиэо

С цНгьи ° 0

Н Бутил

Н 2,2,2-Трнфторэтип

Н Фенилметнл

С(>н»зи>ОГг 53,63.5,91 15,63 53,58 5,57 15,43

72,39 6,94 16 ° 07 72,36 7,04 !6,18

71&3 663 1675 71,97 655 1688

69 65 7 !4 18»05 69>40 7» 16 17 ° 69

С„Н„N„O

С ь>Н ггн!О

С„Н„Н,О

9 Н Фенил

10 Н 2-Бутиннл

50

2-Гндроксипропил

2-(4,5-Пнгндротназолнл)

2-Лропинин!! Н

12 Н

C>НгзНэОг 6453 764 1771 6440 -.760 1768

С \7HRtN50 59,45 6,16 20,39 59>39 6,13 20,07

Н

67>53 6»89 18 53 67>47 6»9& 1&»52

СпН„Н,О

1/3 нзо р 2. После добавления анина температура реакции повьиилась до 50 С. р 3. После добавления амина температура реакции нов>звалась до 40 С, время реакции 3 ч. р 4. Время реакции 16 ч. р 5. Прн барботнрованнн газообразного амина через смесь температура

> реакции поникалась до О С. р 7. Время реакции 80 ч. р 9. После добавления анина температура реакции повьзэалась до 80 С, > время реакции 12 ч. р 10. 2-Бутннипаинн получали по известному методу.

Приме

Приме

Приме

Приме

Приме

Приме

Приме Таблица 2

Формула

ПРимеР R 6 R 7 Выход,у. Т.пл., С

Растворнтель пер екристал.

Найдено

Вычислено с н н с н н

18 Н Пропил

67,11 7,74 19,56 67,22 7,88 19>68

67,97 8,05 18,65 68,04 8,20 18,66

68,43 7,43 18>78 68,69 7,41 18,73

68,06 6,43 19,84 68,32 6,38 19,77

66>15 7>40 20,57 66,06 7,40 20,46

112-113 толуол/гексан

121-122; толуол/гексан

123,5-125! толуол/гексан

159-160, толуол/гексвн

129-130; толуол/гексан

C 1,Н,гн„о с„н„н,о

C ttBtt>tNq 0

С !6Н !ана 0

59

Н Бутил

73

Н Циклопропилметил

Н Пропаргил

57

С <знооК40

Н Этил

56

П р и и е ч а н и е. При пропускании газообразного амина через реакционную смесь температура реакции понииалась по О ос. вместе образуют пиррол ьную э пирролидин ов ую, пиперидин овую, мор!ролиновую группу, или его кислотно-аддитивных солей, 5 отличающийся тем, что соединение общей формулы

77-79; толуол/гексан

107-!08,5; этилацетат/гексан

75,5-79; этиловый эфир/гексан

107-109; этиловый эфир/гексан ,120-121, 5; толуал/гексан

130-133; толуол

128-130; толуол/гексан

t 70- !71, толуол/гексан

117-t18,5; этилацетат/гексан

111-112, толуол

211-212; этнлацетат

127,5-129,5, этиловый эфир/гексан где Кн и К2 имеют укаэанные значения, с выделением целевого продукта в виде основания или взаимодействием полученного основания с кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли.

42

1500158

Таблица 3

Т. ILfl. C

Выход,2

Найдено

Вьгчислено

Пример R4

Растворитель перекристал.

1?" .

i J °

С Н

7 40 20 57 66 20 7 32 20 57

66, !5

117, 5-11о; зт1ловмй эфир/гексан

11 7-119, толуол/гексан

1? 1- 1? 2 > 5 толуол/гексан

145-149; толуол

139-140;

СНСС1 2, гексах

C1зн„Н4о

24 Н Пропил

67 ° 11 7,74 19,56 67,21 7,79 19,65

С,„Н „Н.о

С„Н„Н,0

С <зН 14Н40

С„Н „840

25 Н Бутил

67 58 7 09 19 70 67 55 6 98 19 ° 58

26 Н Циклопропилметил

27 Н Пропаргил

67,15 6,01 20,88 66,86 6,28 20,64

65,09 7,02 21,69 65,29 7,13 21 ° 4

28 Н Этип

4 1

М

П р и м е ч а н и е. При пропускании через реакционную смесь газообразного амина температура реакции поникалась до 0 С.

Та блица 4

Пример R 4

Т. пл., oC (растворнтель перекрнсталлнэации) R4 R g Выход, Х

Формула

Вычислено (найдено) С Н

43

Н С1 Н Cl 28

Cl Н Н Cl 42

228-228,5 (этилацетат)

134-134,5 (этилацетат гексан)

231-231,5 (этилацетат) 48, 19 (48 ° 30) 48,18 (48,22) С „и 1,Н4ОС1, С „Н „Н40С1, 4,04 (4,25) 4,04 (4,08) 18, 73 (18,66) 18, 73 (18, 76) 44"

Н Н Cl СНg 83

С,1Н1бН40Ы

56,02 (56,06) 5,42 (5,37) 20, 10 (19,86) Пример 43 — температура реакции повыв1ена до время реакции увеличено до 8 ч. пример 44 — температура реакции повьв1ена до время реакции увеличено до 28,5 температуры кипеш1я растворителя, температуры кипения растворителя, ч.

Таблица 5

R Т.пл., С

) R6

6 7

244-246

125-126

2-Пропенил

Циклопропил

Н

Cl

Пе нтил

Н

50 Н

51 Н

Н

Н метил

Пропил

11

«11

52 Н

53 Н

54 Н

55 Н

56 Н

57 Н .58 Н

59 Н

60 Н

61 Н

62 Н

63 Н

64 Н

65 Н

66 Н

67 Н

68 Н

Н

Н

Н

Н

Н

ОМе

Н

Н

Н

Н

Н

Cl

Н

Н

Н

Бутил

Н

Cl

Н

Н

Н

Н

Ме

ОМе

Н

Н

Н

Н

Cl

Пентил

Н

Н

Cl

Cl

В

Г

Н

Н.

Н

ОМе

Ие

Е

Н

Н

Н

Пентил

Н

II

II

lI

11

It

tl

Il

II

It

Il

II

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

221-222, 5

269-270

207-208

191 — 194

242,5-243,5

189,5-191

206-208

248-249

228-229

166, 5-168

135-136, 5

254,5-255

251-252,5

173-174, 5

123-125

172, 5-174

185, 5-187

1500158

44

ПРодолжение табл.5.I

tt

If

II

69

71

72.

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Бутил

Пропил

3-ПентиН

Н

Н

Н нил

Циклопропил

Фенил

Бензил

3-Иетилбутил

2-Иетил73

153-155

«и

If

74

Н

Н

115-117

176-177

209-210

Н

Н

77

209-214

210-214 пропил

Циклопентилметил

3-Бутенил

3-Гидроксибутил

«tt

79

Н

116-117,5

123-124

Н

Таблица 6

Продолжение табл. 6

3

5

7

9

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

26

27

0,78 р.о.

3,125 р.о.

3,125 р.о.

12,5 р.о.

3, 125 р.о.

1,56 р.о.

12,5 р.о.

25,1 р.о.

50 р.о.

3,125 р.о.

6,25 р.о.

50 р.

1,56 р.о.

0,78 р.о.

1,56 р.о.

12,5 р.о.

0,78 р.о.

1,56 р.о.

1,56 р.о.

0,78 р.о.

2,125 р.о.

3, 125 р.о.

3, 125 р.о.

0,78 р.о.

6,25 р.о.

0,78 р.о.

25 р.

3,125 р.о.

0,37

226

436

1,1

2,0

27

8,4

2,58

7,3

1,5

0,37

1,5

0,53

0,92

0,51

0,34

0,86

0,69

1,6

0,73

3,7

0,73

2,4

1,1

30 29

31

33

35

37, 38

40 39

41

43

45 44

46

48

50

52

54

55 (56! 57

0,78 р.о.

3,125 р.о.

0,78 р.о.

0,78 р.о.

0,78 р.о.

0,78 р.о.

0,78 р.о.

6,25 р.о.

0.,78 р.о.

3,125 р.о.

6,25 р.о.

1,56 р.о.

12,5 р.

25 р.о.

50 р.

12,5 р.

25 р.о.

25 р.

25 рао

3,125 р.о.

1,56 р ° о.

50 р.о.

1,56 р.о.

12,5 р.о.

25 р.о.

25 р.о.

50 р.о.

25 р.о.

25 р.

50 р.о.

111-112, 5

117, 5-118

196, 5-19 7, 5

119-120, 5

0,37

0,73

0,34

0,34

0,73

0,73

0 50

3 05

0,90

10,6

33,4

500

500

500

500

1,6

2,8

3,0

2,9

40,6

0,67

7,7

17,7

6,7

5,4

500

411

1500158

Продолжение табл.6

46

Продолжение табл.6 ((3

74

76

77

78

79

0 50

0,41

0,39

0,26

0,16

0,69

2,0

50 р.

3, 125 р.о.

0,78 р.о.

50 р.о °

0,78 р.о.

12,5 р.о.

25 р.о.

П р и м е ч а н и е: р.о. — введение через рот, р. — внутрибрюшинное введение.

Редактор В.Данко

Заказ 4714/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

59

61

62

63

64

66

67

68

69

71

72

50 р.о.

50 р.о.

25 р.

25 р.о.

50 р.

50 р.

50 р.о.

3,125 р.о.

50 р.о. 50p.

1,56 р.о.

0,78 р.о.

50 р.о.

3,125 р.о.

12,5 р.о.

1!3

28

9,0

500

195

0,68

500

67.

0,92 15

0,73

5,4

4,8

4,4

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Олийнык Корректор М.Максимишинец