Способ получения амидных производных хинолина или их солей с кислотами

Авторы патента:

C07D213/22 - содержащие два или более непосредственно связанных пиридиновых кольца, например бипиридил

A61K31/4709 - не конденсированные хинолины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, способов получения амидных производных хинолина общей формулы X-O-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)- NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где X-группа формулы @ где V и W (одинаковые или разные) - H, галоид, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, NH<SB POS="POST">2</SB> или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-ациламиногруппа

Z - тиенил, пиридил или фенил (он может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы: галоид, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, CF<SB POS="POST">3</SB>, NO<SB POS="POST">2</SB> или NH<SB POS="POST">2</SB>)

R<SB POS="POST">1</SB>-H- или изо-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB> - алкокси- C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил, фенил, фенил-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, 4-морфолиновый цикл, или NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> - пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл (он может быть замещен гидроксилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонилом), морфолиновый цикл (он может быть замещен одной или двумя C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкильными группами), тиоморфолиновый цикл, пиперазиновый цикл (он может быть замещен у атома азота C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилоксикарбонилом, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-ацилом, формилом), пиперазиноновый цикл (он может быть замещен у атома азота C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом), или их солей с кислотами, которые могут быть использованы в качестве анксиолитических агентов. Цель - создание соединений с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией амина формулы HNR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> с хлорангидридом формулы X-O-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)CL, где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, X, имеют указанные значения, полученным взаимодействием соответствующей кислоты с тионилхлоридом, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислой соли. Средство новых соединений к рецепторам церебрального типа - бензодиазепинам составляет 0,001-0,5 мкМ, при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>*98200 мг/кг.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК.; = ; ;. ..ИМ

1 Е ЧЕСНАЯ г, 1-,Е А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 402 766 7/23-04 (22) 29,05.86 (31) 8508111 (32) 30.05.85 (33) РН (46) 15.09.89. Бюл. № 34 (71) Рон-Пуленк Санте (РК) (72) Хесус Бенавид, Мари-Кристин

Дюбрйк, Жерар Ле Фюр и Кристиан Рено (РК) (53) 547. 782. 785. 07 (088, 8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II, с. 388. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДНЫХ ПРОИЗB0PHL1X ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способов получения амидных производных хинолина общей формулы Х-О-СН -С(0)-КВ„К, где Х вЂ” группа ф6рмулы где V u W (одинаковые или разные) вЂ” Н, галоид, С„-С -алкил, С4-С -алкокси, NH или С„-С -ациламиногрупп а °

Z вЂ” тиенил, пиридил или фенил (он может быть замещен одним.или двумя заместителями, выбранными из группы: гGEIQHp CI-С -алкил, С,-С -BJIKQKcH

CF N0 или ИН ), R вЂ” н- HIIH II so Ñ -Сб-алкил, С -С -алкокси вЂ” С -Cq-алкил, С -С -Я0, 150 5 А3..б (5ö 4 С 07 D 213/22 // А 61 K 31/47

-циклоалкил, фенил, фенил-С<-С )-апкил, С -Сб-циклоалкил-С -С -алкил, R< н или изо С1 Сб алкил

С )-С4-алкокси-С) -С .-алкил, С -Св-циклоалкил, фенил-С,-Cq-алкил, С -С6-циклоалкил-С„-С -алкил, 4-морфолиновый цикл, или NRIR2 вЂ” пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл (он может быть замещен гидроксилом, С -С -алкилом, С -С -алкокси, С -С -алкоксикарбонилом), морфолиновый цикл (он может . быть замещен одной или двумя С„-С -алкильными группами). тиоморфолиновый цикл, пиперазиновый цикл (он может быть замещен у атома азота С4-С алкилом, С)-Cq алкилоксикарбонилом, С -С -ацилом, формилом),пиперазиноновый цикл (он может быть замещен у атома азота С -С -алкилом), или их. солей с кислотами, которые могут быть использованы в качестве анксиолити1 ческих агентов. Цель вЂ” создание соединений с активностью, не характерной для данного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией амина формулы НМК„К с хлорангидридом формулы Х-О-СН -С(О)С1, где R, R

Х имеют указанные значения получен) ным взаимодействием соответствующей кислоты с тионилхлоридом, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислой соли. Сродство новых соединений к рецепторам церебрального типа вЂ” бензодиазепинам, составляет 0,001-0,5 мкМ при токсичности ЛД > 200 мг/кг. 1 табл.

3 1508957

Изобретение относится к способам получения новых амидных производных хинолина, которые связываются с рецепторами бензодиазепинов церебраль5 ного типа и, следовательно, пригодны в качестве анксиолитических агентов.

Пример 1. В течение 8 ч

30 мин кипятят с обратным холодильником 3,5 r (2-фенил-4-хинолил)-гликолевой кислоты и 2,8 см тионилхлорида в 300 см хлороформа.

Растворители удаляют при пониженном давлении, полученный остаток в течение 15 мин добавляют к предвари- 15

О тельно охлажденному до 5 С раствору

13 см диэтиламина в 100 см метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч

30 мин при 5-10 С, органическую фазу промывают 6 раз 100 см воды, высу- 20

Э шивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексанвЂ” этилацетат (80-20).

Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси диизопропилового эфира с ацетонитрилом (10:1). Таким образом, выделяют 1 91 r N N-диэтил- 30

-(2-фенил-4-хинолил-4-окси)-ацетамид с т. пл. 97 С. (2-Фенил-4-хинолил -гликолевая кислота может быть приготовлена омылением соответствующего сложного эти- 35 лового эфира с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия. Бе т.пл. 178181 С.

Этил ((2-фе|етл-е-хииолил)-акеиацетат может быть приготовлен следую- 40 щим образом.

К перемешиваемой суспензии 8,8 r

2-фенил-4-хинолинола-и 11 r карбоната калия в 300 см метилэтилкетона прикапывают 4,4 см этила бромацета- 45

3 та.

Кипятят с обратным холодильником в. течение 3 ч. Затем доводят до комнатной температуры (около 20 С), отсасывают нерастворимое вещество и удаляют растворители при пониженном давлении °

Остаток обрабатывают 100 см пето ролейного эфира с т.кип. 40-70 С и затем фильтруют. Таким образом выделяют 11 1 r этил- (2-фенил-4-хиноЭ

О лил -оксиацетата с т.пл. 96 С.

2-фенил- 2-хинолинол получают известным способом.

Пример 2. Используют методику примера 1, но берут 3 г 2-фенил-4-хинолил| -гликолевой кислоты

2,35 см тионилхлорида в 50 см хлороформа, 1,04 см пиперидина и 3 см э э триэтиламина в 50 см толуола. Полуэ ченный остаток в ацетоне превращают в еro хлоргидрат путем добавления раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире ° После перекристаллизации из этанола получают 0,46 r 1- ((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетид|-пиперидин-: о

-хлоргидрата, имеющего т. пл. 146 С.

Пример 3. Следуют методике примера 1, но берут 3 r (2-фенил-43

-хинолил) -гликолевой кислоты, 2, 35 см тионилхлорида в 80 см хлороформа, 1,18 смЭ N-метилпиперазина и 3 см триэтиламина в 50 см толуола.

Полученный остаток обрабатывают ацетоном и после добавления раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире выделяют 1,1 r 4-метил-1- ((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил1 -пиперазин-дихлоргидрата с т.пл. 182 С.

Пример 4. Следуют методике примера 1, но берут 3 r (2-фенил-4-хинолил)-гликолевой кислоты,3,12 см тионилхлорида в 100 см хлороформа, 0,94 см MOpAQJIHHB H 3 сМ TpH9THJI э амина в 50 см толуола.

Полученный остаток два раза .перекристаллизуют иэ этилацетата. Таким образом получают 1,43 г :4- ((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил)-морфолина с т. пл. 145 С.

Пример 5. Следуют методике примера 1, но берут 3 r (2-фенил-4Э

-хинолил -гликолевой кислоты, 3,12 см тионилхлорида в 100 см триэтиламина, 1,39 г N-метил-2-бутамина и

3 см триэтиламина в 50 см толуола.

Полученный. остаток обрабатывают ацетоном и после добавления раствора кислоты в диэтиловом эфире и двух рекристаллизаций (первую осуществляют из смеси зтанол вЂ” диэтиловый эфир. вторую вЂ” из изопропанола) выделяют 0,69 r N-метил-N-(1-метилпропил)-(2-фенил-4-хинолил)-оксиацетамид-хлоргидрата с т.пл. 172 С.

Пример 6, Втечение 3 ч кипятят с обратным холодильником 1,8 r (2-фенил-4-хинолил)-гликолевой кислоты и 1,41 см тионипхлорида в

54 см хлороформа. Растворитель удаэ ляют при пониженном давлении и полу5 1508957 ченный остаток суспендируют в 40 смЭ

-,хлороформа.

К этой суспензии медленно при помешивании добавляют 0,83 см N-ме1 тилбензиламина и 2 см триэтиламина ъ в 10 см хлороформа, поддерживая тем3 о пературу 10 С. Перемешивают в течение

15 мин при комнатной температуре о (около 20 С), выпаривают растворитель при пониженном давлении и остаток обрабатывают 50 см этилацетата и

20 см воды (органическую фазу э э декантируют, промывают 2 раза 10 см воды, затем 10 см 1н. раствора соэ ляной кислоты и, наконец, 10 см э воды) .

После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в ацетонитриле и кристаллизуют при медленном добавлении диизопропилового эфира. После перекристаллизации сырого продукта из смеси ацетонитрил вЂ” диизопропиловый эфир выделяют 0,85 г N-бензил-N-метил. вЂ” 12-фенил-4-хинолил) -оксиацетамида, имеющего т. пл. 102 С.

Пример 7. Следуют методике примера 1, но берут 6 г (2-фенил-4з

-хинолил1-гликолевой кислоты 4 6 см э

У Ф тионилхлорида в 180 см хлороформа, 3 31 r этил-(1-пиперазин)-карболата

У э и 6,5 см триэтиламина в 200 см хлороформа.

После перекристаллизации остаткаиз смеси этилацетат вЂ” этанол (5:1) выделяют 3 г этил-4-((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил) -1-пиперазин-карбоко силата, имеющего т.пл. 163 С.

Пример 8. Следуют методике примера 1, но берут 2 г (2-фенил-4-хинолил)-гликолевой кислоты, 1,5 см тионклхлорида в 70 см хлороформа, 0 71 r тиоморфолина и 2 1 см триэ этиламина в 70 см хлороформа. э

После растворения в этилацетате и кристаллизации путем добавления диизопропилового эфира выделяют 1,8 r

4 - ((2-Йеиил-4-хииолил)-окоиацетил)вЂ”

-тиоморфолина, имеющего т. пл. 130 С.

Пример 9 ° Следуют методике примера 1, но берут 2,2 г (4-хлор-2-фенил-4-хинолил) -гликолевой кислоты, 1,5 тионилхлорида в 70 см э хлороформа, 0,71 г тиоморфолина и

2,1 см триэтиламина в 70 см хлоро3 форма.

После перекристаллизации из этилацетата выделяют 0,8 г 4-(2-(4-хлорфенил-4-хинолил)-оксиацетил)-тиоморфолина с 1 . ае 1 17 С °

4-хлор-2-Ае нил-4-хинолил) -гли к олевую кислоту получают так же, как (2-Аенил-4-хинолил1-гликолевую кислоту (пример 1). Ее т.пл. 230 С (с

fp разложением).

Пример 10. Следуют методике примера I, но берут 3 г (2-фенил-4э хинолил1 вЂ” гликолевой кислоты, 3,8 см тионилхлорида в 90 см хлороформа, 3

12,5 см ЗМ раствора диметиламина

Ъ в толуоле и сокращают время приготовления хлорангидрида кислоты до

3 ч.

После перекристаллизации остатка из смеси толуол вЂ” диизопропиловый эфир выделяют 2,2 г N,N-диметил- (2-Аенил-4-хинолил) -оксиацетамида с т. пл. 112 С.

П р и и е р 11. Следуют методике примера 1, но берут 3 r (2-фенил-4-хинолил1-гликолевой кислоты, 3,8 см тионилхлорида в 90 см хлороАорма э и 2,7 см N-метилизопропиламина в э

90 см хлороАорма и сокращают время э приготовления хлорангидрида кислоты до 3 ч.

После проведения хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси цикло35 гексан вЂ” этилацетат (50:50) и перекристаллизации из диизопропилового эфира выделяют 1,3 r N-метил-N-изопропил-(2-фенил-4-хинолил)-окснацетамида, имеющего т.пл. 80 С. о

40 Пример 12. Следуют методике примера 1, но берут 3 г (2-фенил-4-хинолил) -гликолевой кислоты, 3,8 см э тионилхлорида в 90 см хлороформа и сокращают время приготовления хлор45 ангидрида кислоты до 3 ч.

После проведения хроматографии остатка на силикагеле с помощью смеси циклогексан вЂ” этилацетат, используемой в качестве элюанта, и пере50 кристаллизации из диизопропилового эфира, выделяют 1,7 г 2,6-диметил-4-j(2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил)

-морфолина, имеющего т.пл. 117 С.

Пример 13. Следуют методике

55 примера 1, но берут 3 г (2-фенил-4-хинолил) -гликолевой кислоты,3,8 см

9 тионилхлорида в 90 см хлороформа

3 и 1 08 г 4-оксипиперидина и 3,25 см

t э триэтиленамина в 90 см хлороформа

1508957 и сокрац|ают время приготовления хлорангидрида кислоты до 3 ч.

Остаток обрабатывают этанолом и после добавления раствора соляной

5 кислоты в диэтиловом эфире выделяют

3 r хлоргидрата 1- ((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил1-4-пиперидинола с т.пл. 185 С.

Пример 14. Следуют методике примера 1, но. берут 3 г (2-фенил-4-хинолил) -гликолевой кислоты,3,8 см тионилхлорида в 90 см хлороАорма, 1 34 г N-метил-2-метоксиэтиламин-.

1 з

-хлоргидрата, 4,5 см триэтиламина в 90 смЗ хлороформа и сокращают время приготовления хлорангидрида кислоты до 3 ч.

После осуществления двух перекристаллизаций из смеси этилацетатвЂ” диизопропиловый эфир выделяют 1,6 r

N-метил-N- (2-метоксиэтил1-f2-фенил-4-хинолил1-оксиацетамида, имеющего т.пл. 109 С.

N-метил-2-метоксиэтиламин может быть приготовлен по методу Мидшояна и др.

Пример 15. Следуют методике примера 1, но берут 3 г (2-фенил-43

-хинолил -гликолевой кислоты,3,8 см тионилхлорида в 90 см хлороАорма, 3,2 г 1-ацетил-пиперазин-паратолуолсульфоната, 4,5 см триэтиламина в

90 см хлороформа и уменьшают время

3 приготовления хлорангидрида кислоты до 3 ч.

После проведения хроматографии остатка на силикагеле при использовании.смеси этилацетат вЂ” хлороформвЂ” этанол (70:20:10) в качестве элюанта и перекристаллизации из смеси этанол вЂ” диизопропиловый эфир выделяют 1 г 1-ацетил-4- ((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил)-пиперазина с т. пл, 184О С.

1 45

1-Ацетил-пиперазин-паратолуолсульфонат может быть получен согласно известному способу.

Пример 16. Следуют методике примера 1, но берут 3 r (2-фенил-43

-хинолил|-гликолевой кислоты,3,8 см тионилхлорида в 90 см хлороформа, 1,07 г 2-пипераэинона и 3,25 см з триэтиламина в 90 см хлороформа и сокращают время приготовления хлор- 55 ангидрида кислоты до 3 ч.

По окончании реакции осадок отсасывают, промывают водой, затем децинормальным раствором гидроксида натрия и ец1е раз водой осадок перекристаллизуют из уксусной кислоты.

Таким образом получают 1,9 r 4вЂ” ((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил1-2о

-пиперазинона, имеющего т.пл. 215 С.

2-Пиперазинон может быть приготовлен согласно S.R.As-pinale, J.Am.

Chem. Soc., 62,1202,1940.

Пример 17. Следуют методике примера 1, но берут 3 г (2-фенил-43

-хинолил) -гликолевой кислоты,3,8 см тионилхлорида .в 90 см. хлороформа, 1,25 г 4-N-метиламиноморАолина и

3,25 см триэтиламина в 90 см хло3 роформа.

После перекристаллизации остатка из ацетонитрила получают 2 г 4-N-метил-N-морАолинил- (2-Аенил-4-хинолил)-оксиацетамида), имеющего т.пл.

189 С.

Пример 18. Следуют методике примера 1, но берут 3 г (2-Аенил-4-хинолил)-гликолевой кислоты,3,8 см тионилхлорида в 90 см хлороформа.

Остаток хроматографируют на силикагеле при использовании смеси циклогексан вЂ” этилацетат (50:50) в качестве элюанта.

Остаток обрабатывают (извлекают) ацетоном и после добавления раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире выделяют 1,6 N-циклопропилметил-N-метил (2-фенил-4-хинолил) -оксиацетамид-хпоргидрата, имеющего т.пл. 178 С.

Пример 19. Следуют методике примера 1, но берут б г Г2-фенил-43

-хинолил -гликолевой, кислоты,4,6 см тионилхлорида в 180 см хлороформа, 2,4 г 1-формилпиперазина и 6,5 см триэтиламина в 200 см хлороформа.

После двух перекристаллизаций (первая вЂ” из этилацетата, втораявЂ” из этанола) выделяют 2,6, r 1-формил-4- ((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил) -

-пиперазина с т.пл. 170 С.

Пример 20. Следуют методике примера 1, но берут 6 r ..f2-фенил-4-хинолил)-глйколевой кислоты 4 57 см з э

Э 1 тионилхлорида в 150 см хлороформа, 1,53 г пирролидина и 6 см диэтиламиэ на в 150 см хпороАорма и сокращают время приготовления хлорангидрида кислоты до 3 ч.

После перекристаллиэации остатка из этилацетата выделяют 5,3 г 1вЂ” ((2-фенил-4-хинолил)-оксиацетил)вЂ” пироллидина, имеющего т. пл. 135О С.

15089

Пример 21. Следуют методике примера 1, но берут 6 г (2-фенил-4-хинолил) -гликолевой кислоты, 4,57 смр тионилхлорида в 150 см

5 хлороформа, 2,3 г N-метиланилина и з 3

6 см триэтиламина в 100 см хлороформа и уменьшают время приготовления хлорангидрида кислоты до 3 ч.

После перекристаллизации остатка из этилацетата получают 5,4 г N-метил-N-фенил- j2-фенил-4-хинолил)-око сиацетамида, плавящегося при 150 С.

Пример 22. Следуют методике примера 1, но берут 6 r 1 2-фенил-4-хинолил1-гликолевой кислоты, 4,57 см тионилхлорида в 180 см хлороформа, 2 г 3-метилпиперидина и

6,48 см триэтиламина в 200 см хло з

3 роформа и сокращают время приготов- 20 ления хлорангидрида кислоты до 3 ч.

После проведения хроматографии остатка на силикагеле с использованием в качестве элюанта этилацетата выделяют 4,25 r 3-метил-1- ((2-фенил- 25

-4-хинолил)-оксиацетил1-пиперидина с т.пл. 96 С.

Пример 23. Следуют методике примера 1, но берут 6 r (2-фенил-43

-хинолил)-гликолевой кислоты,4,57 см тионилхлорида в 180 см хлороформа

3,21 г этилизонипектотата и 6,5 см триэтиламина в 200 см хлороформа ,и сокращают время приготовления хлорангидрида кислоты до 3 ч.

После хроматографии остатка на

: силикагеле с использованием этил. ацетата в качестве элюанта выделяют

5,5 г этил-1-((2-фенил-4-хинолил)вЂ”

-оксиацетил1-4-пиперидин-карбоксила- 4р та, имеющ(его т.пл. 120 С. о

Пример 24. Следуют методике примера 1, но берут 1927 г 12-фенил-4-хинолил)-гликолевой кислоты р

15,45 см тионилхлорида в 100 см 45 толуола, 6 г N-метилциклобутиламина и 60 см триэтиламина в 200 см то3 луола и сокращают время приготовления хлорангидрида кислоты до 2 ч.

После хроматографии остатка íà 5р силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси циклогексан вЂ” этилацетат (70:30) получают остаток, который обрабатывают петролейным. эфи"

0 ром с пределами кипения 40-60 С.

После фильтрации и сушки получают

12,65 r N-циклобутил-N-метил (2-фенил-4-хинолил)-оксиацетамида, плавящегося при 110 С.

N-Метилциклобутиламин может быть получен известным способом.

Используя соответствующие амин и хлорангидриды кислот, получают следующие соединения.

Пример 25. Хлоргидрат 41(2-(4-хлорфенил)-хинолил-41-6ксиацетил1-морфолина, который плавится при

191 С.

Пример 24. Хлоргилрат 4 вЂ” 1(2-(4-метоксифенил)-хинолил-4)-оксиацетил1-морфолина, который плавится при

215 С.

Пример 27. Хлоргидрат 4- ((6метокси-2-фенилхинолил-4)-оксиацетил) -морфолина, который плавится при

1790 C.

П р, и м е р 28. 4-Метокси-1.вЂ”, D2-

-фенилхинолил-4) оксиацетил1-пиперидин, О который плавится при 96 С.

Пример 29. 4- ((2-(4-метилфенил)-хинолил-4)-оксиацетил) -морфолин, о который плавится при 146 С.

Пример 30. 4- ((2-(3-Трифторметилфекил)-хи налил-4) -охсиаиетил)вЂ”

-морфолин, который плавится при

135 С.

Пример 31. 4 вЂ” 1(2 вЂ” (2-фторфенил)-хинолил-4) вЂ” оксиацетил1-морфолин, .1 который плавится при 145 С.

Пример 32. 4- ((2-(2-Тиенил)-хинолил-4-j -оксиацетил -морфолин, О который плавится при 198 С.

Пример 33. 4- ((2-(3-Хлорфенил)-хинолил-4) -оксиадетил1-морфолин, О который плавится при 131 С.

Пример 34. 4- ((2 вЂ (Пиридил-2)-хинолил-4)-оксиацетил) -морфолин, о который плавится при 185 С.

Пример 35. 1-Метил-4-1(2-фенилхинолил-4)-оксиацетил1-пипериО зинон-2, который плавится при 140 С ..

П р и M е р 36. 4- f C2 (4-Нитрофенил)-хинолил-4)-оксиацетил -морфоо лин, который плавится при 172 С.

Пример 37. 4- ((5-Хлор-2-фенилхинолил-4)-оксиацетил) -морфолин, который плавится при 1680С.

Пример 38. 4- ((6-Хлор -2 åнилхинолил-4)-оксиацетил)-морфолин, который плавится при .1820 С.

Пример 39. 4- D6 Метил-2-фенилхинолил-4)-оксиацетил1-морфоо лин, который плавится при 158 С.

Пример 40. 4-1(6-Амино-2-.

-фенилхинолил-4) -оксиацетил| -морфо0 лин, который плавится при 194 С. С рО

11 15089

Пример 41. 4- ((6-Ацетиламино-2-фенилхинолил-4) -оксиаце тил)вЂ”

-морфолин, который плавится при 261 С, Пример 42. 4- (2-(4-Аминофе5 нил)-4-хинолил) -оксиацетил -морфолин с т. пл. 174 С.

Пример 43. 4-((2(Тиеиил-3)-хин о лил-41 - ок си аце тил -мо рфолин, который плавится при 183 С.

Пример 44. N-метил-N-третбутил-(2-фенилхинолил-4)-оксиацетамид, который плавится при 90 С.

Сродство новых соединений к рецепторам церебрального типа вЂ” бензодиазепинам, установлено по известному методу на мебранах головного мозга крысы с использованием в качестве лиганда 3Н-диазепама. Это сродство составляет 0,001-0,5 мкМ. 20

Это сродство определено по способности соединений смещать тритированный диазепам по месту его связи и выражается величиной К,, мкМ, которая рассчитывается по формуле 25 где С вЂ” концентрация использованного

ЗН-диазепама;

К вЂ” константа сродства, характеризующая диазепам, IC вЂ” концентрация соединения не5о р обходимая для получения 50Х. ингибирования связи ЗН-диазепама.

Результаты приведены в таблице.

Соединения согласно изобретению малотоксичны вЂ” ЛД5О перорально pJIH мыши выше 200 мг/кг. ЛД определя-. ли после 3-дневного наблюдения по кумулятивному методу. 45

Для медицинского употребления можно использовать указанные соединения такими, какие они есть, или в виде солей с сильной кислотой, фармацевтически совместимой.

1Формула изобретения

Способ получения амидных производных хинолина общей формулы

57 12 где V и W, идентичные или различные, являются атомами водорода или галоида, алкильными или алкоксигруппами, содержащими от 1-4 атома углерода, амино- или ациламиногруппами, со-держащими 1-4 атома углерода,"

Z является фенильным, тиенильным, пиридильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галоида, алкильных или алкоксильных групп, содержащих 1-4 атома углерода, трифторметильной, нитро- или аминогрупп, К означает линеиную или разветв( ленную алкильную группу, содержащую

1-6 атомов углерода, алкоксиалкил, алкильная и алкоксильная части которого содержат каждая 1-4 атома угле1 рода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, фенил, фенилалкил, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или циклоалкилалкил, алькильная часть которого состоит из

1-3 атомов углерода, а циклоалькильная часть вЂ” из 3-6 атомов углерода, 1.

R является линейной или разветвй ленной алкильной группой, содержащей

1-6 атомов углерода, алкоксиалкилом, алкоксильная и алкильная части которого каждая содержат 1-4 атома углерода, циклоалкилом, содержащим 3-6 атомов углерода, фенилом, фенилалкилом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, циклоалкилалкилом, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода и циклоалкильная часть которого содержит

3-6 атомов углерода или 4-морфолиновым циклом;

R „и R могут также образовывать с атомом азота, к которому они присоединяются, пирролидиновый цикл, пиперидиновый цикл, в известных слу чаях замещенный гидроксильной, алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, алкоксильной гругпой, содержащей 1-4 атома углерода, алкоксикарбонилом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, морфолиновый цикл, в известных случаях замещенный одной или двумя алкильными группами, содержащими 1-4 атома углерода, тиоморфолиновый цикл, пиперазиновый цикл, в известных случаях замещенный на атоме азо,та алкильной группой, содержащей

0895 7

14 где R u R имеют указанные значе 1 ния, с хлорангидридом общей формулы

: 1-4 атома углерода, алкилоксикарбо- нилом, алкильная часть которого со: держит 1-4 атома углерода, ацилом, содержащим 2-5 атомов углерода, формилом, или пиперазиновый цикл, в известных случаях замещенный на атоме азота алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, или их солей с кислотами, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что вводят в реакцию амин общей формулы

О СН -С0С1

10 rAe V, W H Z имеют указанные значе ния, полученным взаимодействием соответствующей кислоты с тионилхлоридом с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислой соли.

Соединение по примеру

К, . мкМ

К;, мкМ

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Сердюкова Корректор Н.Борисова

Редактор А.Orap

Заказ 5553/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r ° Ужгород, ул. Гагарина,101

16 17

0,013