Способ получения производных бербана или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ , в частности, получения производных бербана общей формулы @ где [R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB>]-метилен или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксигруппа

R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, замещенный гидроксилом, C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксикарбонил или CN-группа

R<SB POS="POST">5</SB>-H, или их солей в качестве селективных агентов для блокирования пресинаптических α<SB POS="POST">2</SB>= и постсинаптических α<SB POS="POST">1</SB>= адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением кетогрупп в оптически активном или рацемическом соединении общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - см.выше, с помощью восстановительного агента, лучше гидрида металла или водорода в присутствии катализатора - никеля Ренея, или спирта с щелочным металлом. Новые соединения наряду с лучшей активностью указанного действия не оказывают отрицательного воздействия на дипамин, геротонин, гистамин или мускарин-рецепторы. 5 з.п.ф-лы, 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИ4ЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) 58 А3 (51) 4 С 07 D 455/03

В "0ИЗМЯ

2)- "1 4 4ЯЩЯ

ОГ1ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

81

Bq

ОЦ5

ORs

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4027562/23-04 (22) 23.05.86 (31) 1982/85 (32) 24.05.85 (33) HU (46) 15.09.89. Бюл. Р 34 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Сильвестер Визи, Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Иштван Тот, Габор Ковач, Йене Мартон, Ласло Харшинг, Дьердь

Шомодьи и Йожеф Гаал (E1U) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) I. Med. Chem., 1984, 27, 1411.

Заявка EP Р 8028959, кл. С 07 D 455/03,.1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

8ЕРВАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероцик,лических веществ, в частности получения производных бербана общей A-лы где (R<+ R91 метилен или R, и R C(- Cq-алкоксигруппа; R и К,(-Н, С)-С>-алкил, замещенный гидроксилом, с

Изобретение относится к способу получения новых производных бербана общей формулы

Cq-С(-алкоксикарбонил или CN-группа;

К5-Н, или их солей в качестве селективных агентов для блокирования пресинаптических М)- и постсинаптических о((-адренергических рецепторов, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением кетогрупп в опти чески активном или рацемическом соединении общей ф-лы. где К(, Rq» R и Е,) указаны, с по»( помощью восстановительного агента, лучше гидрида металла или водорода в присутствии катализатора — никеля

Ренея, нли спирта с щелочным металлом. Новые соединения наряду с лучшей активностью укаэанного действия не оказывают отрицательного воздей, ствия на допамин, геротонин, гистамин или мускарин-рецепторы. 5 з.п.ф-лы, 5 табл.

3 15089 где RI и R9 вместе образуют метилендиоксигруппу, или каждый из R(и Кд C(С4алкокси группа;

Rq и R4 независимо друг от друга водород, С -C>-алкил, замещенный гидроксигруппой или Cq-С -алкоксикарбонильная группа, или циано 10 группа;

R — водород или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных бербана, более активных в фармакологическом отношении, чем известные аналоги.

П р и м е,р 1. Получение метил14- -окси-7,8-метилендиоксиаллобер- 20 бан-13-карбоксилата.

Борогидрид натрия (10 r, 0,26 моль) добавляют по каплям к раствору, со- держащему метил-7,8-метилендиокси14-оксоаллобербан-13-карбоксилат 25 (0,1 моль) в 80 мл дихлорметана, а также 200 мл метанола. Этот процесс проводят при перемешивании и при охлаждении льдом в течение 1 ч. Полученную таким образом смесь дополни- 30 тельно перемешивают еще. в течение

30 мин. Затем в нее по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту (7 мл).

Полученную реакционную смесь выпаривают до получения сухого продукта.

Остаток растирают с водой, подщелачивают до рН 8,0 путем добавления

5Х-ного водного раствора карбоната натрия. Полученный раствор экстрагируют с помощью дихлорметана. Дихлор- 40 метановую фазу выпаривают. Образовавшийся остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 71 . от теоретического, т.пл.

159-. 162 С.

Вычислено, : С 66,83; Н 7,01;

N 3,90.

С qоН азМОз

Найдено, .: С 66,71; Н 7,07;

N 7,71.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3500 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана); 1700 (СООСН ).

Мол.масса 359,4.

Пример 2. Получение метил

14- Р -окси-7,8-метилендиоксиаллобербан-15-карбоксилата.

7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобербан-15-карбоксилат (О, 1 моль) восста58 4 навливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 69 от теоретического, т.пл.

148-150 С.

Вычислено, : С 66,83; Н 7,01;

N 3,90. фС eo H ns NO s

Найдено, %: С 66,81; Н 7,22;

N 3,72 °

ИК-спектр (бромистый калий), см

3460 (OH); 2750-2800 (полоса Больцмана); 1700 (СООСН )

Н ЯМР (CDC1 ) Я, ч.на млн: 6,50

6,72 (2Н, с., С<,-Н, С -Н); 5,84 (2Н, с., OCHqO); 4,25 (1Н, м., С,м -Н)

3,68 (ЗН, с., COOCH3)

Мол.масса 359,4.

Пример 3. Получение 14-f3— окси-7,8-метилендиоксиаллобербана.

7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобербана (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1. Полученный продукт рекристаллизуют из 300 мл метанола, получая целевое соединение.

Выход 59,8 от теоретического, т.пл. 172-175 С (после рекристаллизации из этанола). Гидрохлорид плавится при 232-236 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, : С 71,73; Н 7,68;

N 4,61.

С ц Н qzNO .

Найдено, .: С 71,77; Н 7,70;

N 4,58.

ИК-спектр (бромистый калий), см :

Н ЯМР 3460 (ОН); 2750;2800 (полоса Больцмана)., (СЭС1 ), ч.на млн; 6,50, 6,72 (2Й, с., Сь-Н, С -H); 5,85 (2Н, c., OCHqO); 4,05 (1Н, M Cq4 -Н) .

Мол.масса 301,4.

Метанольный маточный раствор концентрируют. Остаток подвергают им-. пульсному хроматографированию на адсорбенте KG-PPqgq с использованием смеси из бензола и метанола в соотношении 14:1 и при давлении 1,8 атм.

Выход целевого продукта 5%.

Кроме того получают 14- о(-окси7,8-метилендиоксиаллобербан. Выход

14,8 от теоретического, т.пл.214-, 217 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, .: С 71,73; Н 7,68;

N 4,61.

С„Н NOÄ

Найдено, : С 71,70; Н 7,69;

N 4,52.

5 15

Масс-спектр (м/э): 301 (60); 300 (100); 284 (6,7); 260 (0,6); 242 (2, 7) у 230 (3,0); 228 (120); 216 (7,5); 214 (6,5) р 202 (3, 1); 190 (14)3 189 (29);Ó 176 (13); 175 (33), 174 (18).

ИК-спектр (бромистый калий), см

3450 (OH); 2750-2850 (полоса Больцмана) . Н SIMP (СРС1 ), д, ч.на млн: 6,52, 6,68 (2Н, с., Сь-Н, Cg-Í); 5,86 (2Н, с., OCHq0); 3,75 (1Н, м., С 4-ахН).

Мол.масса 301 4.

Пример 4. Получение (+)-(1R, 128, 14S, 17R)-14-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана. (-)-(1R, 12S, 17R)-7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобербан (О, 1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 61Х от теоретического, т.пл. 185 С (после рекристаллизации из этанола), ь(= +172 (с=1, дихлорметан).

Пример 5. Получение (-)-(1S, 12R, 14R, 173)-14-окси-7;8-метилендиоксиаллобербана. (-)-(1R, i2S, 17R)-7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобероан (О, 1 моль) восстанавливают по примеру 1 получая целевое соединение.

Выход 57 . от теоретического, т.пл, 185 С (после рекристаллизации из этанола),(0 1 = -165 (с=1, дихлорметан).

Пример 6. Получение метил14- ot-окси-7,8-метилендиоксибербан13-карбоксилата.

Метил-7,8-метилендиокси-14-оксобербан-13-карбоксилат (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 68 от теоретического, т.пл.

160-166 С (после рекристаллизации из метанола). Получена смесь С

СООСН g H С fg (f -СООСН $) °

Вычислено, Х: С 66,83; Н 7,01;

N 3,90.

С,Н НО

Найдено, .: С 66,89; H 7,11;

N 3,90

Мол.масса 359,4.

ИК-спектр (бромистый калий), см :

3480 (ОН) ю 1720 (С gyä -СООСН );

1 69 (С -СООСН ) е

Н ЯМР (CDCl ), g, ч,на млн.:

6,55, 6,65. (2Н, с., С,;Н, Cg-Н);

08958 ь

4,85 (2Н, с., ОСН О); 4, 20 (i H, м., См -Н), 3,81. 3.76 (3Н, с., 1/3

СООСН + 2/3 СООСН ) .

Пример 7. Получение метил14- Я-окси-7,8-метилендиоксибербан15-карбоксилата и метил-14- Р-окси7,8-метилендиоксибербан-15-карбоксилата.

)p Метил-7,8-метилендиокси-14-оксобербан-15-карбоксилат восстанавливают по примеру 1. Полученный продукт разделяют путем импульсного хроматографирования на адсорбенте. "KueselQel-G" с использованием в качестве растворителя смеси хлороформа и мета-. нола в соотношении 10:1 при давлении

1,8 атм.

Выход первого целевого соединения

20 21Х от теоретического, т.пл. 185187 С (после рекристаллиэации из метанола).

Вычислено, Х: С. 66,83; Н 7,01;

N 3,90.

25 CqsHqsNOs

Найдено, X: С 66,22; Н 7, 17;

N 3,97.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3350 (ОН); 2750-2800 (полоса Больц3р мана); 1710 (СООСН ).

Н ЯМР (CDCly),d,÷.на млн:,6,50

6,70 (2Н, с., С6Н» Cg-H); 5,84 (2Н, с., OCHqOH); 4,35 (1Н, м., CI4 -H);

3,70 (ЗН, с., СООСНЗ) .

35 Выход второго целево о со динения

28 от теоретического, т.пл. 205 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, .: С 66,83; Н 7,01;

N 3,90

4р СgoH 2ФО5

Найдено, : С 67,10; Н 6,99;N 3,67 °

Мол. масса 359,4.

ИК-спектр (бромистый калий); см" :

3400 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцма45 на); 1710 (СООСН5). H SIMP (СЭС1з), Я, ч.на млн.:

6 52; 6 70 (2Н, с., Сь-Н, Cg Н), 5,85 (2Н, с., О- -СН О); 3,85 (1H, м., С 4 -H); 3,71 (с., СОО-СН ) .

5р Пример 8. Получение 14-рокси-7,8-метилендиоксибербана.

7,8-Метилендиокси-14-оксобербан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1.

Выход 70 . от теоретического, т.пл.

217-219 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, Х: С 71,73; Н 7,69 °

N 7,61.

1508958

С, Н,РО, Найдено, : С 71, 10: Н 7, 60;

N 4,57.

Мол. масса 301,4.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3500 (OH); 2750-2800 (полоса Больцмана) Н ЯМР (CDClg) Л чна млн: 655, 6,75 (2Н, с., Сь-Н, С -Н); 5,85 (2Н, с., ОСНро), (1Н, м., С Н).

Пример 9. Метил-14- Р-окси7,8-метилендиоксиэпиаллобербан.

Метил-7,8-метилендиокси-14-оксоэпиллобербан-13-карбоксилат восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 37 от теоретического (после разделения путем хроматографирования). т.пл. 202-203 С.

Вычислено, .: С 66,83; H 7,01;

N 3,90

С о Н а ИО

Найдено, .: С 6681; Н 722; и 3,94

Мол.масса 359,4.

ИК-спектр (бромистый калий) 3450 (ОН); 2750-2850, 1730 (СООСН>).

Н ЯМР (СЭС1 ), 8, ч.на млн; 6,55, 6,60 (2Н, с., С6-Н); 5,85 (2Н, с., OCHqO); 4,2 (1Н, м., Сц -Н), 3,80 (ЗН, с., СООСН ) .

П р и м е.р 10. Получение 14- Мокси-7,8-метилендиоксиэпиаллобербана.

7,8-Метилендиокси-14-оксоэпиаллобербан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 49 от тебретического,т.пл. гидрохлорида 212-216 С (после рекрид сталлизации из метанола) .

Вычислено, %: С 63,99; Н 7, 16;

N 4,15.

С,8 Н,4С1иоз

Найдено, %: С 64,24; Н 7,02;

N 4,00.

Мол.масса 337,84.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3350 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцмана); 2500-2600 (соль) °

"Н ЯМР (CDClp), о, ч.на млн: 6,50, 6,65 (2Н, с., C -H): 5,85 (OCHgO):

4,10 (1Н, м., Сц -Н).

Пример 11. Получение 14- Ьокси-7, 8-диэ токсиаллобербана.

7, 8-Диэ токси-14-оксоалло бер бан (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 61 . от теоретического, т.пл.

135-139 С (после рекристаллизации из метанола), гидрохлорид плавится при 159-162 С (после рекристаллизации из метанола) .

Вычислено, : С 73,00; Н 9,04;

N 4,06.

Ср Н О

10 Найдено, : С 72,69; H 9,15;

N 3,97.

Мол.масса 345,47.

ИК-спектр (бромистый калий), см"

3390 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцма15 на) .

"Н ЯМР (CDClg), 8, ч.на млн: 6,70, 6,60 (?H, с., Сь-Н, Cq-Í), 4,05 (2Н, квартет, COOCHqCH ); 1,40 (ЗН, т., COOCHqCH y) .

20 Пример 12. Получение 14- P- окси-13-оксиметил-7,8-метилендиоксибербана.

13-0ксиметил-7.,8-метилендиокси14-оксоаллобербан (0,1 моль) растворяют в 300 мл метанола при комнатной температуре, затем в раствор добавляют порциями в течение 1 ч борогидрид натрия (0,52 моль). Получен-!

9 ную смесь перемешивают при 40 С в те30 чение 3 ч, после чего величину рН доводят до значения, соответствующего нейтральной среде, добавляя 14 мп ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь выпаривают, получая сухой про- .

35 дукт. Полученный остаток растирают с водой и подщелачивают до величины рН 8 путем добавления 5 ;ного водного раствора карбоната натрия. После фильтрации образовавшийся продукт

40 растворяют в 10 мл метанола и величину рН доводят до 3 путем добавления метанольного хлорида водорода. Полученный продукт кристаллизуют, получая гидрохлорид целевого соединения.

45 Выход 47 от теоретического, т.пл..

243-245ОС.

Вычислено, %: С 62,03; Н 7,12;

Cl 9,64; N 3,81

С g Н qg С1 NOg

Найдено., %: С 62,90; Н 7,27;

Cl 9,02; N 3,62.

Мол.масса 367,86.

ИК-спектр (бромистый калий), см

3500 (ОН)р .2750-2800 (полоса Больцмана), 1500 (ароматический).

Пример 13. Получение 14-Pокси-15-оксиметил-7, 8-метиле ндиоксиалло бер бан а.

9 15089

15-0ксиметил-7, 8-метилендиокси-14оксиаллобербан (О, 1 моль) восстанавливают по примеру 12, получая целевое соединение в виде основания.

Выход 41,5% от теоретического, т.пл. 152-155 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 68,86; Н 7,60;

N 4,23.

Сц Н, 10„

Найдено, %: С 68 12; Н 7,87;

N 4,00. . Мол.масса 331,4.

ИК-спектр (бромистый калий), 15

3400 (OH); 2750-2850 (полоса Больцмана); 1500 (ароматический).

Пример 14. Получение 14- Роксиметнл-7,8-метилендиоксибербана.

13-0ксиметил-7,8-метилендиокси-14- 20 оксобербан восстанавливают (0,1 моль) по примеру 12, получая в гидрохлорид целевого соединения.

Выход 42% от теоретического, т.пл.

245-250 С. 25

Вычислено, %: С 62,03; Н 7,12;

Cl 9,64; N 3,81.

СД Í,С1ИО4

Найдено, %.: С 61,55; H 7 70;

Cl 9,01 N 3,29 ° 30

Мол.масса 367,86.

-l

ИК-спектр (бромистый калий), см

3320, 3400 (ОН); 2750-2850 (полоса

Больцмана); 1490 (ароматический) .

П р и м е.р 15. Получение 7,8- .

-диокси-14- Р-оксиаллобербана.

14- -Окси-7,8-метнлендиоксиаллобербан (1,0 ммоль) растворяют 50 мл безводного дихлорметана. К получен- 40 ному раствору по каплям добавляют

6 ммоль трибромида бора, перемешивают.в течение одного дня, а затем выпаривают до получения сухого продукта. Образовавшийся остаток растира- 45 ют с ацетоном, фильтруют. Образовав,шийся остаток рекристаллизуют из этанола, получая гидробромид целево го соеидинения. ,50

Выход 47% от теоретического, т.пл.

202 С (после рекристаллизации из этанола).

Вычислено, %: С 55,14; Н 6,53;

3,78.

С р Н ц ВгМО

Найдено, %: С 54„81; Н 6,87;

3, 27.

Мол.масса 370,29, 58 )О

ИК-спектр (бромистый калий), см

3400 (ОН); 2750-2850 (полоса Больцмана); 1480 (ароматический) .

Пример 16. Получение 7,8диэтокси-14-оксоаллобербана.

Метил-7,8-диэтокси-14-оксоаллобербан-13-карбоксилат (10 ммоль) и 100 мл 10%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты совместо но нагревают при 100 С в течение 5 ч.

После охлаждения реакционной смеси добавляют 100 мл воды, смесь подщелачивают до рН 9 путем добавления 20%ного водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном.

Органическую фазу выпаривают, образо вавшийся остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 91% от теоретического, т.пл.

148-152 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, %: С 73,43; Н 8,51;

N 4,08 с,н,ю, Найдено, %: С 73,10; Н 8,82;

N 3,71.

Мол.масса 343,45.

ИК-спектр (бромистый калий), см

2750-2800 (полоса Больцмана), t750 (СО) °

Пример 17. Получение этин14- Р-океи-7,8-метилендиоксиаллобербан-13-карбоксилата.

7,8-Метилендиокси-14-оксоаллобербан-13-карбоксилат (0,1 моль) восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 81% от теоретического, т.пл.

149-152 С (после рекристаллизации азиз этанола).

Вычислено, %: С 67,54; Н 7,29;

Л 3,75.

СРН,Юб

Найдено, %: С 67,37; Н 7,31;

N 3,74.

Мол.масса 373,44.

ИК-спектр (бромистый калий), см :

3450 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана), 1700 (СООС Н5) .

I.

П р и и е р 18. Получение 3- Ь— (P -цианоэтил)-2- Р -этоксикарбонилметил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-9,1С-. метилендиокси-11в(Н)-бензо(а)хиноли= зина е

Раствор. 2,? ммоль 3- -(Ь-цианоэтил) -2-э ток сикарбонилметилен-1, 2, 3, 11 15089

4, б, 7,-гексагидро-9, 10-метилендиокси11в(Н)-бензо(а)-хинолизина в 20 мл метанола гидрогенизуют в присутствии .

0,5 г палладия на угле в качестве катализатора. После восстановления катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают до сухого продукта.

Образовавшийся остаток рекристаллизуют из зтанола, получая целевое со- 10 единение.

Выход 72 от теоретического (О, 72 r) т.пл. 97-97,5ОС. .Вычислено, : С 68,09; Н 7,08;

N 7,56 15

Cqi Н,6Nq04

Найдено, Х: С 68, 25; Н 7, 07;

N 7,52.

Мол.масса 370,44.

ИК-спектр (бромистый калий), см

2290 (C=N) 1730 (C=0).

Н ЯМР (СЭС1з), Я, ч. на мйн:

6,68, 6,57 (2Н, с., СЗ-Н, C t-Í),:

5»89 (2Н с,, ОСНОВ) 4 21 (2Н квинтет, СООСН СН ); 1, 29 (ЗН, т., 25

СООСН СН ) .

Пример 19. Получение 15-ци. ано-7,8-метилендиокси-14-оксоаллобербана.

2,7 ммоль продукта, полученного по примеру 18, растворяют в 10 мл бензола. В раствор добавляют

5,35 ммоль трет.бутилата калия. Смесь кипятят в условиях дефлегмирования в течение 30 мин, охлаждают до ком- 35 натной температуры, нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты и далее выпаривают до получения сухого продукта. Образовавшийся остаток растирают с 2,5Х-ным водным раство- 40 ром карбоната калия. Продукт фильтруют и осадок рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 80 от теоретического (0,7 r), т.пл. 245-248 С(после ре- 45 кристаллизации из метанола).

Вычислено, Х: С 70,42; Н 6,22;

N 8,65.

Сц Н„И О

Найдено, Х: С 70, 11; Н 6,23; N 8,52.

Мол.масса 324,37.

ИК-спектр см : 2750-2800 (полоj ° 55 са Больцмана); 2230 (С=N); 1700 (C=O).

Пример 20. Получение 15-циано-14- -окси-7,8-метилендиоксиаллобербана.

58 12

15-Пиано-7,8-метилендиокси-14оксоаллобербан восстанавливают по примеру 1, получая целевое соединение.

Выход 87Х от теоретического, т.пл. 225-226 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, Х: С 69,91; Н 7,80;

N 8,58

С„д Н,qN

Найдено,. Х: С 69,79; Н 6,92;

N 8,41

Мол.масса 326,39.

ИК-спектр (бромистый) калий),см :

3450 (ОН), 2700-2750 (полоса Больцмана); 2230 (C=N).

Пример 21. Получение 14- Рацетокси-7,8-метилендиоксиаллоберба, на. 6,4 ммоль ацетилхлорида добавляют по каплям к раствору 1 ммоль

14- Р-окси-7,8-метилендиоксиаллобер - бана в 10 мл дихлорметана. Полученный раствор отстаивают в течение одного дня. Смесь выпаривают до получения сухого продукта. Остаток растирают с 2,5 .-ным водным раствором карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном и затем органическую фазу выпаривают до получения сухого продукта.

Остаток рекристаллизуют из метанола, получая целевое соединение.

Выход 92Х от теоретического, т.пл.

153 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, : С 69,95; Н 7,34;

N 4,08. сеоН Q5N04

Найдено, : С 69,71; Н 7,34;

N 4,01.

Мол. масса 343, 41 .

ИК-спектр (бромистый калий) . см :

275 0-285 О (полоса Больцмана); 1 7 20 (СН СО) .

"Н ЯМР (CDCl ), Р, ч.на млн: 6,69, 6,53 (2Н, с., С -Н, Cg-.Í); 5,86 (2Н, се, OCHrp) 5, 93 (1Н, м., С 4» экв

Н); 1,90 (ЗН, с,, СНБО).

Пример 22. Получение 14- 0(ацетокси-7, 8-метилендиоксиаллобербана.

14- с(-Окси-7,8-метилендиоксиаллобербан (1,0 ммоль) ацилируют по примеру 21, получая целевое соединение.

Выход 89 от теоретического, .т.пл. 155ОС (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, Х: С 69,95; Н 7,34;

N 4,08

1508958

20

45

С,Н„ О„ ,Найдено, .: С 70,02; H 7,35;

N 14,05.

Мол. масса 343, 41 .

ИК-спектр (бромистый калий), см .

2750-2850 (полоса Больцмена); 1720 (СН,СО).

Н ЯМР (СРС1 з,), Ю, ч,на млн:

6, 66, 6,52 (2Н, с., Сь-Н, Ссз-Н) у 10

5,84 (2Н, с., OCHqO); 4,86 (1Н, м., С 1 -ахН); 1,96 (ЗН, с., СНБО), Пример 23. Получение 14- Фацетокси-7, 8-диметокси-алло бер бана, 1 ммоль 14- о(-окси-7,8-диметокси- 15 аллобербана ацилируют по примеру 21, получая целевое соединение, Выход 90 . от теоретического, т.пл.

165-167 С (после рекристаллизации из метанола).

Вычислено, .: С 70, 16; Н 8, 13;

N 3,90

Cqg H gg 004

Найдено, .: С 70,21; Н 8,09;

N 3,95.

Мол.масса 359,45.

ИК-спектр (бромистый калий), см- :

2750-2850 (полоса Больцмана); 1705 (СНoCO): 1590 (ароматический).

Пример . 24, Получение этил

14- с -окси-7,8-метилендйоксиаллобербан-13-кар боксилата.

Раствор, содержащий 1 ммоль метил-14-р-окси-.7,8-метилендиоксиаллобербан-13-карбоксилата и 3 мг пара- 35 толуолсульфокислоты в 5 мл этанола, кипятят в течение 5 ч. выпаривают до объема, равного 1/3 от первоначального объема, полученный осадок. отфильтровывают, получая целевое соединение.

Выход 59 от теоретического, т.пл.

142-146 С (после рекристаллизации из этанола) °

Вычислено, %: С 67,54; Н 7,29;

N 3,75.

С Q(11 700 5

Найдено, : С 67,27; Н 7 32;

N 3,49.

Молекулярная масса 373,4.

ИК-спектр (бромистый калий),см :

3480 (ОН); 2750-2800 (полоса Больцмана), 1710 (СООСН g) .

Пример 25. Получение 14-9окси-7,8-метилендиоксиаллобербана.

0,5 г 7,8-метилендиокси-14-оксоаллобер бана (1, 67 ммоль) растворяют в 70 мп метанола и после добавления каталитазтора — никеля Рэнея (0,2 г), полученную смесь гидрогенизуют путем встряхивания при атмосферном давлении в течение 5 ч. После абсорбции

40 мл водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают до получения сухого продукта, остаток рекристаллизуют из метанола, получая

0,47 г (94 от теоретического выхода) целевого соединения, т.пл. 176-178 С.

Пример 26. Получение 14- ь(окси-7, 8-метилендиоксиалло бер бана.

2 г металлического натрия и 40 мл абсолютного ксилола взвешивают в колбе с круглым основанием объемом

100 мл. Ксилол нагревают до кипячения путем использования инфракрасной лампы, расплавленный натрий диспергируют путем интенсивного встряхивания колбы, Диспергированный натрий пере- . мешивают в ксилоле с помощью электромагнитной мешалки и охлаждают до 0 С.

Затем к полученной суспенэии добавляют порциями 7,8-метилендиокси-14оксоаллобербана (0,5 r, 1,67 ммоль).

К полученному раствору добавляют по каплям 5 мп абсолютного этанола с помощью капельнипул. Этот процесс проводят в течение 2 ч. Смесь перемешивают в течение 1 ч, выпаривают до.получения сухого продукта с использованием вращающегося испарителя. Остаток перемешивают встряхиванием с 10мп воды и 10 мл дихлорметана. Дихлорметановую фазу сушат и выпаривают до получения сухого продукта. После рекристаллизации осадка иэ метанола получают целевое соединение.

Выход 0,42 г (84 от теоретического). т.пл. 214-217 С.

Пример 27. Получение таблетки, содержащей 10 мг активного ингредиента.

10 r 14- ol-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана гомогенизуют с 6 г талька, 6 г стеарата. натрия, 20 r поливиниппирролидона, 90 г маисового крахмала и 160 r лактозы, получая путем таблетирования 1000 таблеток.

При исследовании соединений формулы (Т), установлено, что они являются более активными селективными антагонистами по отношению к o(g-адренергическим рецепторам, чем известные субстанции ("Иохимбин" "Фентоламин", "Идазоксан". "Имилоксан").

Соединения формулы (Т), характеризуются очень высокой селективностью, заключающейся в блокирующем

58 16 щении, Эффект сокращения был ингиби,рован с помощью антагониста. Величина рА была определена с помощью метода Арунлакшана и 11илда (NC— неконкуреНтоспособность, С вЂ” конкурентоспособность).

Метод исследования. Исследовали сокращение, вызванное норэпинифрином, которое ингибировали с помощью антагонистов, примедительно к и -рецепторам легочной артерии. Значения рА м природу конкурентного взаимодействия определяли с помощью метода Арунлакшана и Нилда (NC — неконкурентоспособно, .Сконкурентоспособно.

Метод исследования.

Значения селективности (избира-!. тельности) были рассчитаны на основе данных, представленных в табл. 1 и

2. Значения рА, относящиеся к ь рецепторам антагонистов были разделе ны на значения pAq относящиеся к о -рецепторам антагонистов (04/Mq) .

Чем большее значение имеет указанное выше соотношение, тем более селективным является соединение.

Данные по токсичности.

Акутная токсичность на мышах соединения по примеру 26 составила 476,4 мг/кг живого веса .(самцы).и 387,2 мг/кг живого веса (самки) ° !

Формула изобретения

15 15089 эффекте на пресинаптические c(q- и постсинаптические М -адренергические рецепторы соответственно, не оказывают отрицательного воздействия на допамин, серотонин, гистаминили мускарин-рецепторы, хорошо абсорбируются при оральном введении. Наиболее предпочтительны соединения по примерам 3,25 и 26, 10

Способ получения производных бербана общеи формулы И) Rq

OQg где R< и К вместе образуют метилендиоксигруппу или каждый из R< и R — С -С4.-алкоксигруппа;

R u R . независимо друг от другаводород, С -С -алкил, замещенный гидроксигруппой, или С -Cq-алкоксикарбонильная группа, или цианогруппа;

Rq — водород,,или их солей, отличающийся тем, что

Метод исследования.

Фенилэфрин был использован в ка55 честве антагониста по отношению к

4<-адренергическим рецепторам как на деферентных сосудах крыс, так и на легочной артерии кроликов при сокраРезультаты испытаний предлагаемых соединений приведены в табл.1-5.

Метод исследования.

Ткани суспендировали при 37 С в органической ванне, содердащей 5 мл раствора Кребса. Стимулировали с помощью метода Филда при использовании импульса прямоугольной формы (с час. тотой импульсов, равной 0,1 Гц, при супрамаксимальном потенциале, и длительности импульса 1 мс). Соединение (I) и известное испытывали по отношению к ксилазину (на деференсных сосудах крыс). а также по отношению к эпинефрину (на продольных гладких мышцах илеума морских свинок). Амплитуда сокращений, являющихся откликом на стимулирование, ингибировалась на -адренергических рецепторах с помощью ксилазина или норэпинифрина.

Этот эффект снимался .с помощью блокирующих субстанций. Величина рА блокирующих субстанций была рассчитана с помощью отрицательного логарифма молярной концентрациии блокирующих субстанций, обеспечивающих соотношение дозы, равной 2 (Арунлакшана и

Б1илд), Br.f.Pharmacol., 1959, 14, 48.

Природа конкурентного взаимодействия была также изучена на кривой

Шилда. Когда наклон кривой значительно отличалея от единицы, антагонизм не конкурентоспособен (NC), когда наклон кривой незначительно отличался от единицы, антагонизм конкуренто-45 способен (C), Соотношение селективного с "ингибирyющeго эффектa соединений (I) и селективного grz-ингибирующего препарата эффекта "Йохимбин" было выражено в терминах, относительной активности.

17 1508958 18 в оптически активном или рацемичес- восстанавливающего агента используют ком соединении общей формулы (II) гидрид металла.

3. Способ по и. 1, о т л и ч ай ю шийся тем, что в качестве

Н восстанавливающего агента используют

Н водород в присутствии катализатора.

4. Способ по п. 3, о т л и ч а юЦ (1

m и и с я . тем что в качестве з 3 3 р катализатора используют никель Ренея.

5. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве восгде R, R, R и Р имеют указанные станавливающего агента используют значения, систему,. состоящую из спирта и щелочвосстаннвливают оксогруппу с помощью 15 ного металла. восстанавливающего агента и при не- 6. Способ по и. 1, о т л и ч а юобходимости разделяют полученные со- шийся тем, что в качестве исходединения или превращают в соли. ного соединения (II) используют опти2. Способ по п. 1, о т л и ч а- чески активное соединение общей форю шийся тем, что в качестве 20 мулы (II).

Та блица 1

Действие известных ьс -адренергических.блокирую>них рецептор агентов и соединений (1) на ьс -рецепторы деференсньм сосудов крыс (в качестве антагониста был использован ксилазин) и >к -рецепторы йродольных гладких мьшп(илеума морских свинок (в качестве антагониста бып использован норзпииефрин) Относительная активность енсже 1 Продольные глад мышцы илеума

Диференсные сосуды крыс Продольные гладкие мышцы ипеума морских свинок

Соединение днфер кие сосуды

7, 22 0, » (4) С

7>7810>05 (4) С

8,07+0,04 (4) С

6,84 0>08 (3) с

1,О

7>5210>45 (4) NC

8,82io>22

7>49+0,04 (6) с

1,О

1, 15 г,23

О, 1Э

0,79

7,80+0,22 (6) С

7>82+0,15

1,62

1,70

0,29

0,01

О,51

1,86

0,49 о,»

0,05

О,01

О,O2 о,оз

О,О1

0,47

О,81

2,82 (4) с (3) нс (з) с (3) с (3) с (5) с (1о) с (з) с (3) с (з) Ng (8) с (4) с (12) С (12) с

7, 1810> 36

5,80+0,16

7,43+O, »

7,99+0,10

7> 41+0, 10

6,77+0,06

6 > 421 0> 08

5,60ф0,83

5,91+0,20

6> 21+0, »

5 > 7410 ° 11

7,3910,11

7,63+0,22

8 17 0,01

О, 1Э

6, 69+0, 13

6,77+0>22

7,28+0, 17 (4) С

8>26+0,46 (4) С

0>15

0,49

4,68

П р и м е ч а н и е. По примерам 1-14 используется гидрохлорид соединения (1), по примерам 15-26. гидробромид.

Таблица 2

Действие известных о -адренергических агентов, блокирухицих рецептор, и соединений (I) нас(,-рецепторы деференсных сосудов крыс и легочной артерии кроликов по отношению к фенилэфрину, использовавшемуся в качестве антагониста

Соединение

"Иохим бин" ифентоламин"

"Идаз оксан"

"Имилок сан"

Предлагаемое соединение по примеру

5,59 + 0,4 (4) 7,05 + О, 19 (4) NC

8,02 «+ +0,25 (4) С

6,00 0,16 (4) NC

7,28 + 0,63 (14) NC,Иохимбин"

"Фентоламин"

"Идазоксан"

"Имипоксан"

Предлагаемое по примеру

1 г

5

11

12

14 .15

17

Диференсные сосуды крыс РА Легочная артерия кролика рАд

20

1508958

Продолжение табл.2

Легочная артерия кролика рА

Соединение

4,68 0,25 (3)

4,61 + 0,2 (3) (6) NC

6,18 + 0,44

5,51 + +0,57

4,85 + 0,15

4,95 + 0,11

4,80 + 0,22 (4) NC (4) NC (4) NC (4) 5,66 Ф.0,11 (4)

<4 (4

5,25 + 0,30 {4)

П р и м е ч а н и е. Используется гидрохлорид соединения (I).

Таблица 4

Изучение селективности известных о(-адренергических блокирующих рецеп" торы агентов и соединений (I) по отношению к о/ -рецепторам на деференсных сосудах крыс

Таблица 3

Действие против норэйинийрина известных М-адренергических блокирующих рецепторы агентов и соединений (1.) на o(, — ðåöåïòîðû легочной артерии кроликов

Соединение

i (Селективность Ы,/Ые

Легочные артерии кроликов рА

Со един ение

4,67

0,57

117,5

0,36

5,81 + 0,37 (4) С

6,03 1 0,11 (4) С

"Иохимбин"

"Идазоксан"

Предлагаемое по примеру

26

6,19 + 0,07 (4) NC 40

4,83 ь 0,52 (4) NC

5,29 0,20. (8) NC

Таблица 5

Влияние 14-М-окси-7,8-метилендиоксиаллобербана гидрохлорида по примеру 26 препарата

"Иохимбин" на норэпинефрин (NE) и допамин (DA) в коре головного мозга

ТК,я, .Т, ч нмоль/г/ чл атехо- Обработка Содержание амин соединением NE/DA, моль/г

Ка ° ч

Часть головного мозга

0,40 0,01 2,24

0,6410,03" 1,35

0,91 0,04 (4) 0,445

О 87 -0 05 (4) О 740 с(-ИРТ

Ф -ИРТ<<-ИРТ +

"Иохимбин"

Фрон тальная

Кортекс

0,87 0, 06 " 1,13

О, 99 0, 07 (4) 0,880

6

17

26

4

5 10

11

12

13

14

П р и м е ч а н и е. Использует- 45 ся гидрохлорид соединения (T).

"Иохим бин"

"Фентоламин"

"Идазоксан"

"Имнлоксан"

Предлагаемое по примеру

17

26

11

13

10,0

75,8

602 " 1 659

354,8 257,0

>-81, 2

125

Часть головного Катехо- Обработка мозга ламин соединением ч

Tt ч

Стриатум

50,65+3,52 (4) 0,592

48,03 =4, 66 (4) . О, 776

58,40 5,47 1, 10

64,46 -6,04 (4) 0,906

Примечание. <- MPT — < -метил-пара-тир озин; T — катехолами новый.

14- Ф-окси-7, 8-метилендиоксиаллобер бана гидрохлорид, ""Р меньше, чем 0,01 ° Pменьше,,чем 0,001.

Составитель И. Федосеева

Редактор Л. Пчолинская Техред Л.Сердюкова Корректор В. Кабаций

Заказ 5553/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

K-ÌÐT

<К-ИРТ +

<- МРТ +

"Иохимбин"

1508958 !

Содержание

NE/DA, моль/г

22

Продолжение табл.5

Т сл е нмоль/г/ ч

29, 98+2, 08 1, 68

37,27т3,62 1,28

Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей Способ получения производных бербана или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы I в которой Х представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильную группу, одну или две (С1-С3)алкокси-группы, или трифторметильную группу, У - атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильная или (С1-С3)алкоксигруппа, R представляет собой гидрокси-группу, метоксигруппу, или группу общей формулы NR2R3, в которой R2 и R3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксиэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-2-илэтил, или R2 и R3 образуют вместе с тем атомом азота, с которым они соединены, морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь в положении 4 заместитель в виде метильной группы или группы (1,1-диметилэтокси)карбонил, в виде свободного основания или соли, образованной присоединением кислоты

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), которые проявляют противогрибковую активность in vitro против грибковых микроорганизмов, включая кожные гифомицеты, такие как Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Sporothrix schenckii, Aspergillus или Candida

Изобретение относится к производным 5,6-дигидродибензо[а,g]хинолизиния формулы (I), где R1 и R2 представляют гидрокси- или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или R1 и R2 вместе представляют метилендиоксигруппу; R3 представляет гидрокси- или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R4 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода; Х представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, в частности нитрат, сульфат, ацетат, тартраг, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат, фторид, хлорид, иодид или бромид; Z представляет алкильную группу, имеющую от 5 до 12 атомов углерода, или алкенильную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода, N-бензотриазолил, хинолинил, фурил, имеющий заместитель NO2, или группу, представленную формулой (II), где Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, А и В такие, как определено в формуле изобретения
Наверх