Дигидрохлорид гидразида n-ацетил-n-аллилантраниловой кислоты, проявляющий антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови

 

-1зобретеш1е касается гидраэидов кислот, в частности дигидрохлорида гидразида N-aцeтил-N-aллилaнтpaнJL o- вой кислоты, проявляющего аптитром-- боцн.дную активность, и ьюкет быть использовано в медицине. Цель - создаактивного и малотоксично го вещества указанного класса. Синтез ведут реакцие; пщразида К-ал Н|лантрашшоБой К55СЛОТЫ С хлорацетилом в среде эта1юла, 637,; брутто. С ;т.Н ,7ClaN з07 токсичность LDjo 250 мг/кг, aiCTHBHqcTb l/IOLDjg, степень торможения агрегацпи 7po бolyi- тов 55,4%. 1 табл. G fi

СОЕЗ СОБЕТСНИХ

СОЦИЛЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И О П-!РЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (46) 23.07.92. В?сл. !? 27 (21) 4337783/04 (22) 04.12.87

{71) Пермский фармацевтический инстиTyт (72) T,В. Кочинова, Ю.В.Кожевников, И,И.чернобровин, Б.Я.Сыропятон и Р.З.Даутона (53) 547.298.1 (088.8) (56) Лнторское снидетельстно СССР

103274!, кл. С 07 С 103/10, 1984 (непубликуемое).

МашковcKHA М.Д. Лекарстненные средства, ч. 1, М.: Медицина, 1987, с. 442, {54) Д1!П1ДРОХЛОРРЛ ГИДРАЗИДА N-ЛЦЕТИД"N-ЛЛЛИЛА!!ТР !!И1!ОВО11 BlQIOTI IIPOИзобретение относится к области органической химии, а именно к ноному дигндрохлориду гидразида Х-ацeтилN аллилантранилавой кислоты формулы ,. CQNH--, Q I o яБ()

37 — С() Я.

СН у Q»= Си проявляющего антиагрегантную актив° ность па отношению к тромбоцитам плазмы крови р что позволяет предпо лагать воэможность его применения в . медицине н качестве лекарственного средства, подавляющего функции тромбацитон.

Целью изобретения является поиск соединений в ряду гидразидав N-эамещеиных антраниловых кислот, обладающих антиагрегаитной активностью по

> 5 2855 А1 (51)5 С 07 С 241/04 А 61 K 31/16

ЯВПЧЮ!1!!!1 АНТ!1ЛГРЕГАТНУ?3 АКТ!!ВНОСТЬ ПО

ОТНО!!!ЕН!И К ТРО!!БОЦ1!ТЛ!! ПЛАЗМ! КРОВИ (57) Изобретение касается гипраэидов кислот, в частности днгидрохлорида гидраэида N- àöeòttë-N-аллилантранилонай кисло ты, проявляющего антитро ибоцидную активность. и может Gb?Yb испальзовано в медицине. Цель — создание актнннога и малотоксичного ве" щества укаэанного класса, Синтез ведут реакцией гидраэида И-алл??лантрао икебаной кислоты с хлорацетилам в сред-" эталона. В ?ход 68".,; брутто-ф-ла

С ? Н t)C1 N эО,, токсичность !Ю

250 r/ttr, активность 1/101.0 „, степень торможения агрегацпи ",po?.áîöê55, 4ь . TQ.бл. отношению к тромбацитам плаэ?ы крони при низкой токсичности.

Пример, Дигидрохлорид гидраэнда !1-.ацетил-!1-аллилантраниловой кислоты (Х) . K раствору О, 5 (О, 0025 моль) гидраэида N" аллила??тракь?лавой кислоты В 10 мч э". анола при комнатной температуре по. каплям добавляют 0,37 r (О, 005 мал?.) хлорацетила, выпавший осадок через 30 мин отфильтровыв",зют, сушат. Выход 0,34 r (68X) .

Найдена, Е: N 13, 79; С1 23, 33.

С t> H . -?01 N >О

Вычислена, Ж; .! 13,72; Cl 23,18.

ИК-спектр, см (взвесь в вазелинавом масле): 1660, 1600, 1530, 1450

1380, 1330.

Соединение L представляет собой вещество белого цвета, хорошо растноИсследование антиагрегантной активности показало (см. таблицу), что описЫваемое соединение снижает. агре» гацию тромбоцитов с 80 4 до 25,0%, т.е. на 55,4%, а эталон сравнения папаверин лишь на 24,2%. Это означает, что предлагаемое соединение проявля35

Острая токсичность и антиагре дигидрохлорида гндразнда И-ацет кисло ти проявляющий антнагрегантную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

ràéòéàÿ активность нл-Б-аллнлантраниловой

Вещество

Дигидрохлорид гидразида Мацетил-Ы-аллилаитраниловой кислоты

250 0,62 25,0+1,98 55,4

2l2,0-290,О Р < 0,001

Эталон сравнения папаверин

0,07 56,220 94 24,2

Р 4 0,003

27

23 5"31,0

Контроль хлорид натрия

0,60 80,4 -3,73 !

5)2055 римо в воде, умеренно в спирте, бензоле, не растворимо в хлороформе, эфире:, четыреххлористом углеводороде.

Исследование аитиагрегантной ак5 тивности, а также острой токсичности проводилось на кафедре физиологии

Пермского фармацевтического института., Предлагаемое соединение исследова- 10 но и имеет следующиехарактеристики.

Аитиагрегантная активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

Агрегацию тромбоцитов плазмы крови собак, вызванную ЛДФ (0,05 мг/мп), f5 исследовали фотометрическим методом

Ворна и оценивали в процентах паде" ния оптической плотности плазмы кро ви. Предлагаемое соединение и эталон сравнения испытывали в дозах, которые 20 в пересчете на вес животного составляют 1/io LD>

Кроме того найдена острая токсичность. (LD > ) которую определяли при виутривейном введении соепинения бель .; мышам.

Ф ет в 2,3 раза более высокую активность, чем эталон сравнения.

Исследование острой токсичности показало, что острая токсичность (LD ) описываемого соединения составляет 250 (2I2,0-290,0) мг/кг, а эталон сравнения 27 (23,5"31,0) мг/кг, т.е. предлагаемое соединение менее токсично, чем эталон сравнения в

9,3 раза, Таким образом, предлагаемое соеди некие проявляет высокую антиагрегантную активность в отношении тромбоцитов плазмы крови значительно превос ходя эталон сравнения при более низкой токсичности, поэтому оно может найти применение в медицине для профилактики и лечения заболеваний, в основе которых лежит повышенная агрегантная активность тромбоцитов.

Формула иэоб ретения

Дигидрохлорид гидразида М-ацетилБ-аллилантраннловой кислоты формулы

Агрегация Тормотромбоцитов,% жение агрегации %