Способ получения тиотетроновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению тиотетроновой кислоты, которая может быть использована в синтезе антибиотиков. С целью повышения выхода и качества целевого продукта алкиловый эфир 3-алкокси-4-хлор-2ε-бутеновой кислоты формулы @ , где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, подвергают реакции с тиоацетатом натрия в присутствии низшего алифатического спирта при 20-60°С. Полученный алкиловый эфир 3-алкокси-4-тиоацетокси-2ε-бутеновой кислоты подвергают взаимодействию с гидроксидом щелочного металла в присутствии воды. Полученный соответствующий 4-алкокси-2/5Н/-тиофенон обрабатывают газообразным HCL в безводной уксусной кислоте при 20-60°С. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ае <и

m 4 С 07 D 333/32

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

CI COOR

К 10-с=3»

О

Cl C00Bg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203335/23-04 (22) 23.09.87 (3i) 3827/86 (32) 24.09.86 (33) СН (46) 30.09.89. Бюл. Р 36 (71) Лонца АГ (СН) (72) Томас Иеул (DE) (53) 547.738.07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, И.: Мир, 1973, ч.1, с. 289-291.

Европейский патент Р 0189096, кл. С 07 D 333/32, 14.01.86. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИРТЕТРОНОВОЙ

КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению тиотетроновой кислоты, которая может быть использована в синтезе антибиотиков.,С целью повыИзобретение относится к новому способу получения тиотетроновой кислоты, которая может быть использована в качестве промежуточного продукта в синтезе антибиотиков с широким спект- i ром действия.

Целью изобретения является повыше-:

1 ние выхода и качества целевого про;. дукта, что достигается взаимодействием алкилового эфира 3-алкокси-4хлор-2с-бутеновой кислоты формулы шения выхода и качества целевого продукта алкиловый эфир 3-алкокси-4хлор-2Е-бутеновой кислоты фор-лы где R и R С, †.С алкил, подвергают реакции с тиоацетатом натрия в присутствии низшего алифатического спирта при 20-60 С. Полученный алкиловый эфир 3-алкокси-4-тиоацетокси-2Я-бутеновой кислоты подвергают взаимодействию с гидроксидом щелочного металла в присутствии воды, Полученный соответствующий 4-алкокси-2(5Н)-тиофенон обрабатывают газообразным НС1 в безводной уксусной кислоте при 2060 С. 3 табл. где R, и R — алкил с 1-4 атомами углерода, с тиоацетатом натрия в присутствии низшего алифатического спирта при 2060 С, выделением полученного соответ. ствующего алкилового эфира 3-алкокси: 4-тиоацетокси-2с-бутеновой кислоты, обработкой последнего гидроксидом щелочного металла в присутствии воды с последующей обработкой полученного

4-алкокси-2(5Н)-тиофенона формулы

3 1512481 где R — имеет указанные значения, газообразным хлористым водородом в безводной уксусной кислоте при 2060 С.

Пример 1.

Получение метилового эфира 4-хлор3-метокси-2Е-бутеновой кислоты.

31,0 г (0,2 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты сме- 10 шивают со 106,0 г (1,0 моль) триметилового эфира ортомуравьиной кислоты.

Под аргоном при перемешивании добавляют 30,0 г ионообменной смолы Амберлит-15. При интенсивном газовыделе- 15 нии температура реакции повышается до 40 С, После перемешивания в течение 5 ч на тонкослойной хроматограмме нельзя более обнаружить никакого аддукта. 20

Отфильтровывают от ионообменной смолы,и остаток перегоняют в вакууме во доструйного насоса. Дистиллят смешивают с 1,0 r моногидрата и-толуолсульфокислоты и медленно нагревают о до 150 С, причем отгоняют метанол.

Реакционную массу затем перегоняют в вакууме водоструйного насоса. Получают 24,7 r бесцветной жидкости с т.кип. 93 С (12 мм рт.ст.). Выход 30

75 .

SIMP (CDC1 ), 3 5, 16 (синглет, 1Н)

4, 67 (синглет, 2Н); 3, 73 (синглет, 6Н) .

Получение метилового эфира 3-метокси-4-тиоацетокси- 2Е-бутеновой кис-, лоты.

4,07 г (0,177 моль) натрия растворяют в 180 мл метанола и охлаждают до О С. К этому раствору прикапыва- ; 0 ют 13,47 г (0,171 моль) тиоуксусной а кислоты. Затем этот раствор при 0 С смешивают с раствором, 29, 15 r (0,150 моль) метилового эфира 3-метокси-4-хлор-2Е-бутеновой кислоты в

40 мл метаноле. Оставляют дополнительно перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают от осадившейся соли, раствори . тель выпаривают на ротационном испарителе и для осаждения оставшейся соли смешивают с небольшим количеством метиленхлорида.

После отфильтровывания, выпаривания растворителя и высушивания остатка в высоком вакууме получают 36,53 г" окрашенной в желтый цвет жидкости с содержанием вещества, согласно гельхроматографии (GC) 82,8, Это соответствует 30,25 г 100 -ного продукта или 98,7 выхода. Т.кип, 95 С/0,2 мм рт.ст.

SIMP (С С1, 300 МРц), 8 ; 2,36 (синглет, ЗН); 3,66 (синглет, ЗН);

3,71 (синглет, ЗН)g 4,29 (синглет, 2Н); 5,10 (синглет, 1Н).

Масс-спектр (70 еЧ), m/г: 204 (М, 12); 162 (35); 130 (80); 43 (100).

Получение 4-Метокси-(2Н)-тиофенона.

35,77 r (0,145 моль) метилового эфира 3-метокси-4-тиоацетокси-2Ебутеновой кислоты (82,8 ) при перемешивании смешивают с раствором 12,20 r (0,217 моль) КОН в 45 мл воды. Спустя примерно 30 мин выделяется окрашенное в желтоватый цвет твердое вещество. Этот продукт отсасывают на нутче и после кратковременного высушивания перекристаллизовывают из

20 мп метанола. Получают 15,0 г белого цвета продукта с т.пл. 90-91 С (гель-хроматограмма: 97,3 ) . Это соответствует выходу 77,4 .

ЯМР (СРС1, МГц), 8 : 3,87 (синглет, ЗН); 3,91 (синглет, 2Н); 5,49 (синглет, 1Н) .

Масс-спектр (70 eV), m/z: 130 (M

100); 84 (15); 72 (52); 69 (39);

45 (20) .

Аналогично. получают С<-С -алкиловый эфир 3-(С -Сy)-алкокси-4-хлор2Е-бутеновой кислоты (табл. 1) и 4(С, -С )-алкокси-2(5H)-тиофенол (табл.2) .

Получение тиотетроновой кислоты.

2,60 г (0,0194 моль) 4-метокси2(5H)-тиофенона (96,3 ) растворяют о в 30 мл уксусной кислоты и при 40 С насыщают газообразным хлороводородом.

Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в .течение 16 ч. 3атем уксусную кислоту концентрируют на ротацианном испарителе под вакуумом. Сырой продукт промывают 10 мл толуола, отсасывают на нутче и высушивают в высоком вакууме. Получают

2,13 r кристаллической тиотетроновой кислоты почти белого цвета с т.пл.

120 С с содержанием (титрование NaOH) вещества 99,5 . Это соответствует

2,12 r 100 .-ного продукта или выходу 93,9 .

Получение целевого продукта в других условиях. (табл.3) .

Таким образом, новый способ позволяет повысить выход целевого продукФормула изобретения

С1 СООВ g

Таблица 1

Т, С

Алкоксиль- Сложно- Спирт ная группа эфирная группа

Выход,Ж

Метил

Бутил

98,7

94,5

Метанол 20

Бутанол 60

Метокси

Бутокси

Т а б л и ц а 2

Алкоксиль- Гидроксид Выход,Х ная группа щелочного металла

77,4

72,9

Меток си КОН

Бутокси NaOH

Т а б л и ц а 3

Тиофенон Т, С Выход,X

Метокси 40 93,3

Бутокси 60 92,8

Метокси 20 93,1

Составитель Т.Власова

Техред Л. Сердюкова Корректор М Шароши

Редактор О. Спесивых

Заказ 5915/59

Тираж 352

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

151 та до 92,8-93,31 против 753 у прототипа и улучшить чистбту целевого продукта — содержание основного вещества 99,5Х против 897 °

Способ получения тиотетроновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, алкиловый эфир З-алкокси-4-хлор-2Е-бутеновой, кислоты формулы

2481

6 где R (и Rg С1 C(g алкил подвергают взаимодействию с тиоацетатом натрия в присутствии низшего алифатического спирта при 20-60 С, полученный соответствующий алкиловый эфир 3-алкокси-4-тиоацетокси-2Е-бутеновой кислоты выделяют и подвергают взаимодействию с гидроксидом щелочного металла в присутствии воды с последующей обработкой полученного

4-алкокси-2(5Н)-тиофенона формулы

R,D

О где R1 имеет указанное значение, газообразным хлористым водородом в безводной уксусной кислоте при 2060 С.