Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных сложных эфиров цефалоспорина формулы @ ,где R<SB POS="POST">1</SB>- H или низший алкил

R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">4</SB> - C<SB POS="POST">12</SB> - алициклоалкил, свободный или моно-, диили тризамещенный C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкилом, или C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алициклоалкил - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">2</SB> - алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут использоваться в медицине. Цель - выявление новых соединений, обладающих более высокой биологической допустимостью. Получение целевых соединений ведут из соответствующего сложного эфира 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо]-3/W-замещенного оксиметил)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, где W - ацетоксигруппа, ацетоксиацетоксигруппа, галоген или карбамоилоксигруппа, или его соли и 1-(2-диметил аминоэтил)-5-меркапто-1H-тетразола. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

:Ь

Cpl

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202807/23-04 (62) 3749300/23-04, 3963355/23-04, 4028149/23-04 (22) 25.06.87 (23) 01.06.84 (31) 99212/83 (32) 02.06.83 (33) Jr (46) 30.09.89. Бюл. Ф 36 (71) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД (л) (72) Татсуо Нисимура,Есинову Есимура и Митсуо Нумата (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США N - 4080498, кл . 544-27, опублик. 1978.

Патент США Р 4189479, кл. 424-246, опублик. 1980 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АПД4ТИВНЫХ

СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ о (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые мо гут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

„„Я0„„1512483 А 3 (50 4 C 07 D 501 36 // А 61 К 31/545 к получению производных сложных эфиров пефалоспорина фор-лы н,н н сн,сони.т —.г ь -н сн,-5 у о " снз сн он,м с-о-сн-о-с-»a снз

1 о х о где R — Н ипи низший алкил; R -С -С,— алициклоалкил, свободный или моно-, ди- или тризамещенный С,-С. -алкилом, или С -С -алициклоалкил — С -С -ал3 6 Ч кил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут использоваться в медицине. Цель — выявление новых соединений, обладающих более высокой биологической с допустимостью. Получение целевых сое- щ динений ведут из соответствующего сложного эфира 70- (2-(2-аминотиазол4-ил) ацетамидо) -3 (W-замещенного оксиметил) -цеф-3-ем-4-кар боновой кислоты, где W — ацет окс игр уппа, ацет оксиацетоксигруппа, галоген или карбамоилоксигруппа, или его сали и 1-(2-диметил аминоэтил)-5-меркапто-1Н-тетраэола.

Целевой продукт выделяют в свободном ©Д виде ипи в виде его фармацевтически laaeL приемлемой аддитивной соли с кислотой. (Я . 4 табл. 4:ь

Q0

СО

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой биологической допустимостью.

Способ осуществляют следующим образом.

Символы, используемые в примерах осуществления предлагаемого способа, 3 1512483 имеют следующие значения с — синглет; н — широкий; д — дублет; д.д. — двойной дублет; т — триплет; кв. — квартет АВ „ь-А — <>aI5Te> плет; квин. — квинтет; TMS — тетраметилсилан.

Спектр ЯМР (ядерного магнитного рe- зонанса) измеряется с помощью спектрометра Varian Х вЂ” 100А (100 МГц, 10

Varian Associates США).

Пример 1. А: Получение 1(циклогексилоксикарбонилокси)-этил73-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)—

3-ацетоацетоксиметил-цеф-3-ем-карбок- 15 силата °

В 30 мл N,N-диметилформамида растворяютт 4, 76 г натрий-7 й- 2- (аминотиазол-4-ил) ацетамидо) -3-ацетоацетоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоксилата и раст- 20 о вор охлаждают до -5 С. В этот раствор вводят по каплям при одновременном охлаждении 5,0 г 1-йодо-этилциклогексилкарбоната, после чего перемешивание продолжают в течение 5 мин. Реак-25 ционную смесь вливают в смесь 300 мл этилацетата и 200 мл льда-воды и органический слой отделяют. Водный слой экстрагйруют 200 мл этилацетата. Органические слои соединяют и трехкратно промывают порциями по 150 мл смесью лед-вода и насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над безводным сульфатом магния. Затем раствор отгоняют в вакууме и к оста- 35 точному продукту отгонки добавляют изопропиловый простой эфир. Полученный в результате белый порошок извлекают путем фильтрации, промывают простым изопропиловым эфиром и высушивают, в 40 результате чего получают 3,3 r желаемого соединения.

ИК (KBr), см : 1780, 1750, 1680.

ЯМР (ЭМБО-, Й<, 90 МГц): 1,52, 1,55 (ЗН, каждый д., J = 6. Гц), 1,0-2,2 45 (10Н, м), 2,10 (ЗН, с.), 3,50 (2Н, б.с.) 3,60 и 3,85 (2Н, АВ,, J =

= 18 Гц), 4,03 и 4,20 (2Н, АВ(, J =

=13 Гц), 5,01 (1Н, д, Т = 5 Гц) 5,6-I

5,8 (1Н, м), 6,25 (1Н, с.): 6,6-7,2 (3H, м.), 8,89 (1Н, д., Т = 8 I ö).

В. Получение дихлоргидрата 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-этил-78-1 2(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -3- (1.(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5ихтио) метил) цеф-З-ем-4-карбоксилата.

К 30 мп раствора ацетона, содержащего 2,3 г соединения, полученного в описанном вьппе пункте А, добавляют

10 мл водного раствора, содержащего

0,8 г бикарбоната натрия и 0,9 г

1-(2-диметиламиноэтил)-5-меркапто1Н-тетразола. Смесь нагревают при

40 С в течение 1 ч при перемешивании.

О

Реакционную смесь вливают в смесь

150 мл этилацетата и 50 мп льда-воды и органический слой выделяют, промывают льдом-водой и затем насьпценным водным раствором хлорида натрия. Затем его высушивают над безводным сульфатом магния и далее растворитель отгоняют в вакууме. Остаточный продукт растворяют в 20 мп 0,1 н. НС1 и пропускают через хроматографическую колонку, наполненную Diaion CHP-20Ð (75-150 мкм Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Япония), элюирование осуществляют 0,01 н. НС1 и затем 20 .— ным ацетонитрилом — 0,01 н.НС1. Элюат лиофилизируют, в результате чего получают 0,04 r белого порошка, который представляет собой желаемое соединение.

ИК (KBr) (см ): 1780, 1750, 1680, 1620, 1540.

ЯМР (DMSO-d ), Р : 1,0-2,2 (10Н, м.

1,52, 1,55 (ЗН, д., J = 6 Гц, O-CH0-), 2,86 (6Н, с., И(СНз) ) 3,66 (2Н, с., СН СО); 3,66 (2Н, т .. J = — б Гц, С-СН И), 3, 73 и 3, 96 (2Н, АВ„

J = 18 Гц, 2-Н ), 4,29 и 4,56, 4,34 (2Н, АВ,(п, б.с., Т = 13 Гц, 3-СН ), 4,2-4,9 (1Н, м., Й2О ), 4,82 (2Н, т., J = 6 Гц, С-СН И), 5,14, 5,18 (1Н, каждый д., J = 5 Гц, 6-Н), 5,70, 5, 75 (i H, каждый д.д., J = 5, 8 Гц, 7-Н), б, 68 (1Н, с., тиазол 5-н),6,81

6,89 (1Н, каждый кв., J = 6 Гц, ОСНО)

9,27, 9,31 (1Н, каждый д., 7 = 8 Гц, СОНИ), 9,4 (б) 11,6 (б) .

Вычислено, : С 40,30; Н 5,39;

N 15,66

С 7H»N>0>S> 2НС1 2Н 0

Найдено, : С 40,31; Н 5,32;

N i5 82.

Пример 2-1. Используя методику примера 1, получают дихлоргидрат циклогексилоксикарбонилоксиметил-7В2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)-3((1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол5-ил)тио)-метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr), см: 1770, 1680, 1630, 1560, 1530.

5 151 24

HMP (DMSO — ds ), f: 1,0-2,0 (10Н, м.,-Q); 2,84 (6Н, с., N (СН ) );

3,64 (2Н, с., СН СО) 3,65 (2Н, т., Х= 5

= 6 Гц, С-CH N); 3,72 и 3,9 2 (,2Н, АВ„

J = 18 Гц, 2-Н ), 4,26 и 4,50 (2Н, АВ кв 5 J = 13 Гц, 3 СНг); 4,4-4,8 (1Н, м., 02C ;4,79 (2Н, т., J - 6 Гц, Н

С-СН М); 5,15 (1Н, д., J = 5 Гц, 5-Н), 5,71(1Н, д.д., J = 5 и 8 Гц, 7-Н), 5,76 и 5,90 (2Н, АВкв, J = 6 Гц, ОСН О); 6,65 (1Н, с., тиазол 5-Н);

9,24 (1Н, д., J = 8 Гц, CONH), 9,3 (б), 11,4 (б) .

Вычислено, %: С 39,05; Н 5,29;

N 15,76

С H > N> О $ц 2НС1 2,5H

Найдено, Х: С 39,02, Н 5,06;

N 16,00.

Соединения, полученные по примерам

2-2-2-8 представлены в табл. 1 вместе с их физико-химическими константами.

Пример 3. Используя методику примера 1, получают дихлоргидрат. 1(циклогексилоксикарбонилокси)-этил78- (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо —

3- f(j1 †(2-диметиламиноэтил-1Н-тетра30 зол-5-ил) тио) метил) цеф-3-ем-4-кар боксилата в виде бесцветного порошка.

Вычислено, : С 38,57, Н 5,63;

N 14,99

Cq HsrN OqS 2НС1 4Н О

Найдено, : С 38,35; Н 5,33;

N 14,95.

83 6

Соединения, полученные по примерам

4-1 — 4-19 приведены в табл,2 вместе с их физико-химическими константами.

Пример 5. Дихлоргидратдигидрат 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7В- (2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -3- Я(1-(2-диметиламиноэтил)-1Н.тетразол-5-ил) тио) метил) цеф-3-ем-4карбоксилата (0,5 г), полученный как в примере 1, подвергают разделению вхроматографической колонке, наполненной Diaion MCR Gel CHP 20P (75150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd,Япония), элюирование колонки осуществляют 20 -ным ацетонитрилом

0,01 н. соляной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и лиофилизируют, в результате чего получают

190 мг бесцветного порошка. Этот продукт является одним из диастереоизомеров относительно асимметричного атома. углерода в эфирном звене этого соединения, полученного как в примере 1. (0 )в + 36,7 (с = 215, Н О).

ИК (KBr) см : 1790, 1760, 1695, 1680, 1630, 1540.

ЯМР (DMSO-dg) О : 0,9-2, 1 (10H, м., (7 ; 1,55 (ЗН, д.. J = Гц, СН4), 2,83

ИК (KBr) см : 1780, 1750, 1680, 1620, 1540

ЯМР (Varian EM-390 (90 МГц); DMS0-! ат,8: 1,0-2,2 (108, м., -4 ) );1,52, 1, 55 (ЗН, каждый д., -О-ГН-О), 2,85 (6Н, с., N(CH>) ); 3,66 (2Н, с., СН СО); 3,66 (2Н, т.. J = 6 Гц, CCH N); 3,71 и 3,94 (2Н, каждый АВкв, Л = 18 Гц, 2-Н ); 4,26 и 4,56, 4,34 (2Н, каждый AB б.с., 3-СНд); 4,24,9 (1Н, м.,0 ;4,82 (2Н, т., J= 6 Гц, С-СН Ю; 5,13, 5,18 (1Н, каждый д., J = 5 Гц, 6-Н) 5,70, 5,75 (1Н, каждый д,д., J = 5,8 Гц, 7-Н);

6,68 (1Н, с., тиазол 5-Н) 6,81, 6,89 (1Н, каждый кв, J = 6 Гц, -ОСНО),, 9, 27, 9,30 (1Н, д., J = 8 Гц, CONH)

9,0-10,0 (б), 10,5-12,0 (б). (6Н, с., N (СН ) ); 3, Ь2 (2Н, с., СН CON); З,Ь4 (2Н, т., J = 6 Гц, С-СН Б) ; 3,Ь9 и 3,91 (2Н, АВ„, J = — 18 Гц, 2-Н ); 4,27 и 4,53 (2Н, АВ„

J = 13 Гц, 3-СН ) 4,0-5,0 (1Н, м., )

80217)1 4,78 (2Н, т, J - 6 Гц, С-СН И); 5,12 (1H, д., J = 5 Гц, 6-Н);

5,71 (1Н, д.д., J = 5 и 8 Гц, 7-Н); .6,65 (1Н, с., тиазол 5-H) с,90 (1Н, кв., J = 6 Гц, ОЙНО), 9,29 (1Н, д., J = 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).

Вычислено, : С 39,41; Н 5,51;

Г1 15 32 °

С Н 090 S 2НС1 ЗН О

Найдено, : С 39,49; Н 5,60;

N 15,23.

Пример 6. 1000-1160 мл фракции элюата, полученной в хроматографической колонке в примере 5, лиофилизируют, в результате чего получают

70 мг бесцветного порошка. Этот продукт является диастереоизомерным двойником продукта примера 5. (op + 62 9 (с = 0 24 Н О)

ИК (КВг), см: 1780, 1760, 1680, 1625, 1540.

1512483

ЯМР (DMSO-d ) 8: 0,9-2, 1 (10Н, м., -G ) 1,51 (ЗН, ц, Т = б Гц, СН ); 2 82 (6Н, с., И(СН ) ) 3 63 (2Й, с., СН СО) 3,64 (2Н, т., 6 Гц, С-СНтN) 3,72 и 3,92 (2Н, АВ „, J = 18 Гц, 2-Н ) 4,30 (2Н, б.с., 3-СН )„ 4,2-5,0 (1Н, м., б 7 7 ) 4,78 (2Н,т.,J=6 Гц,с-сн Н); (1Н

5,16 (1Н, д., J = 5 Гц, 6-Н); 5,76 (1Н, дд., J=5и8 Гц, 7Н); 666 (1Н, с., тиазол 5-Н); 6,80 (1Н, кв., J = 6 Гц, -О- Н-0); 9, 22 (1Н, д., J = 15

= 8 Гц, CONH) 9,3 (б), 11,5 (б).

Вычислено, %: С 39,41, Н 5,51;

N 15,32.

С„Н„N 0.,$2HС1 3H,О.

Найдено, %: С 39,42; Н 5,60, 20

N 15,09.

Пример 7. Используя описанные выше методики, получают 1-(3,5,5триметилциклогексилоксикарбонилокси)этил-7й-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацет- 25 амидо З- (((1 -(2-диметиламиноэтил) -1Нтетраз ол-5-ил).тио) метил) цеф-3-ем-4карбоксилат.

ИК (KBr) см : 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380. 30

ЯМР (Varian EM 390 (90 МГц), СПС1з)

8: 0,55-2,3 (16Н, м.) 1,56, 1,60 (ЗН) каждый д., J = ; 2,26 (6Н, с.); 2,76 (2Н, т., J = 6Н); 3,5 (2Н, Co) т Зт 70 (2H М.), 4, 13-4,53 (ЗНН м.), 4,94, 4,96 (1Н, каждый д., J =

= 4,5 Гц), 5,33 (2Н, б.с.) 5,86 (1Н, м.); 6, 26 (1Н, с.); 6,95 (1Н,м.), 7,98, 8,05 (1Н, каждый д., J = 9 Гц).

Вычислено, %: С 48,83; Н 5,87, 40

N 17,08

Найдено, %: С 48 71, Н 5,85;

N 17,05.

Пример 8. Используя методикУ 45 примера 1, получают дихлоргидрат 1(циклопентилоксикарбоннлокси) пропил7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо)—

3- (f31-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетраз ол-5-ил) тио) метил ) цеф-3-ем-4-кар б-. 50 оксилата в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr) см : 1780, 1760, 16807

1620, 1530, 1380, 1320.

ЯМР (DMSO-d g ) g: 0,94 (3H, т., J = 7 Гц); 1,1-2,1 (10Н, м.), 2,84 (6Н, с.); 3,65 (2Н,с.); 3,65 (2Н, т., J = б Гц), 3 73 и 3 92 (2Н, АВ), J = 18 Гц) 4,26 и 4,52, 4,33 (2Н, АВ и б.с., 7 = 13 Гц) 4,80 (2Н, т., Л = 6 Гц); 5 02 (1Н, б) 5 14, 5,17 (1Н, каждыи д., J — 5 Гц), 5,71, 5,76 (1Н, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц);

6,66 (1Н, с.); 6,69, 6,67 (1Н, каждый т., J = 5 Гц) „-. 9, 24, 9, 28 (1Н, каждый д., J =. 8 Гц).

Вычислено, %: С 39,85, Н 5,45, N 15,49.

С Н ИцО-7 S ° 2НС1 2,5Н О

Найдено, %: С 39,68; H 5,35;

N 15,55.

Соединения полученные по примерам

9-1 и 9-13, перечислены в табл. 3 вместе с их физико-химическими константами.

Пример приготовления рецептуры 1.

Дихлоргидрат 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-этил-7В-(2- (2-аминотиазол4-ил)ацетамидо) -3 (((1-(2-диметнламиноэтил)-1Н-тетразол-5-mij тио) метил)цеф3-ем-4-карбоксилата (382,8 г, 250 r из расчета неэфирного соединения, т.е. соединения (IT), полученный в примере

1, равномерно .перемешивают с 70,5 г оксипропилцеллюлозы и 70,5 г карбоксиметилцеллюлозы и смесь распределяют порциями по 261,91 мг (125 мг из расчета неэфирного соединения) в капсулах обычным способом.

Пример приготовления рецептуры 2.

Дихлоргидрат 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-этил-7й-(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо1-3-(((1 †(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил) тио) метил) цеф-3-ем-4-карбоксилата (382,8 r, 250 r из расчета неэфирног о соединения, т. е. соединения (II)

У полученный в примере 1, равномерно перемешивают с 70 г крахмала и 6 r оксипропнлцеллюлозы и смесь таблетируют обычным образом, в результате чего получают 229,4 мг таблеток (125 мг из расчета неэфирного соединения).

Исследование биологической активности новых производных цефема.

Соединения примеров 2-1, 2-5, 2-6, 3, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 9-1 и 9-6 и в качестве контрольного соединения

1 †(этоксикарбонилокси)этиловый сложный эфир соединения (Z1), т.е. 1- (этоксикарбонилокси)-этил-78- (2-(2аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3 Ц(1(2-диметиламнноэтил)-1Н-тетразол-5ил) тио1метил цеф-3-ем-4-кар боксилат (соединение А) вводят через рот в организм мьппей, каждое соединение в одну мьппь, дозой 100 мг/кг (из расче=

9 1 51 2483 та его неэфирной формы, т.е. соединения (II)) . По прошествии 0.,25 ч, 0,5 ч,- 1,0 ч и 2,0 ч после ввода концентрацию соединения (ТТ) в кровяной . плазме мышей измеряют "чашечным" методом с использованием Proteus mirabilis в качестве испытываемого организма, рассчитывают площадь, находящуюся под кривой концентрация плазмы время от 0 до 2 часов (АИС).

Контрольное испытание.

Осуществляют подкожный ввод соединения (II) -и рассчитывают АИС таким же образом, как описано выше. г

AUG (ввода через рот) х100.

AUG (подкожный ввод) БиоЛогическая

20 нр 8

Р-сн с««н-< — г < - „- c Äw

0 (,— - 0СН-0С0Я2

l ll

0 R, 0 доступность, Ж

Таблица 1

Физико-химические константы новых производных сложных эфиров цефалоспорина

HRN18 к — 1-сн,с<вщ

S _#_ — N

Zi CH 8 .Ю

Я 14

1 (Н3

Сн,ж,м

С-О-CHg-О-С-0Rg (НЗ

lI Il

О О о

О (А) Элементарный анализ для... (В) ИК (KBr), см

Спектр ЯИР (DMSO-Й ) > 8- величина

Пример (А) 18 21(ЗН, м); 286 (6Н, с );

Q>H„N О, S>2HCl 2,5Н 0 3,66 (2H, с.); 3,67 (2Н, т. J

Рассчйтано,X: С38,22;=6 Гц) 3,74 и 3,94 (2H, AB„

Н 5,13 г N 16,04 J * 18 Гц), 4,28 и 4,52 (2Н, 2-2

Циклопентил

В табл. 4 приведена биологическая доступность, определяемая по формуле, В испытуемых дозах новые соедине- 25 ния не проявляли признаков токсичности и их можно отнести к категории малотоксичных соединений.

Таким образом, новые производные 30 сложных эфиров цефалоспорина, полученные в соответствии с предлагаемым способом, обладают более высокой биологической доступностью, чем известные производные сложных эфиров цефалоспо- 5 рина.

Ф о .р м у л а и з о б р е т е н и я.

Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей формулы н Сн1сонн

S сН 8 4„- 4 . снз сн,сн1н.

С-0-СН-0-С-ОК Сяз

1 1

0 Х, 0 где R — водород или низший алкил;

R -С - — алициклоалкил свободный г -)а

Э или моно-, ди или тризаме-< щения С, -С -алкилом, или

С -С -алициклоалкил — С -С

6 t ал кил, или их фармацевтически приемпемых аддитивных солей с кислотами, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R,è К имеют укаэанные значения, W — ацетокси, ацетоксиацетоксигруппа, галоген или карбамоилоксигруппа, или его соль подвергают взаимодействию с 1-(2-диметиламиноэтил)-5-меркапто-1Н-тетразолом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой .щпитивной соли с кислотой.

151 2483

) з

Hp одолжение табл, 1

2-3 Циклогептил

2-4 Цикдооктил

2 — 5 . Пиклододецнл

2-6 P-Иентил сн

CH б 1, СБЗ

2-7 3-Бориил БЗ

Найдено,%: С 38, 19;

H 5 26, N 16,31 (В)

1760, 1680, 1620, 1530, 1370 (А)

С„НзтN< 07 S> 2HC1 2,5Н,О Рассчитано,7: С39,85>

Н 5,45; N 15,49

Найдено,X: С 37,81

Н 5,66 N 15,66 (В)

1780,1760,1680,1620

1 540, 1460, 14 20, 13 70 (А)

С,вН М О S 2НС1 2, 5Н О

Рассчитано, С 40,63

Н 5 60; N 15 23

Найдено, % С 40,61

Н 565, N 1522 (в)

1760,1680,1620,1530

1450, 1380 (А)

СьгН4,N От Sç 2HC1 ЗН О

Рассчитано,Xã :С 43,04;

Н 6,21; N 14,12

Найдено, %: С 43,06

Н 6,14; N 14,26 (В)

1 760, 1690, 16 25, 1540, 1470, 1450, 1380 (А)

CMH за О Яз 2НС1 2 5НЯ

Рассчитано,%:С42,!О;

Н 5,89>N 14,78

Найдено,%: С 42,02, Н 6, 04, N 14,71 (В)

1 780, 1 760, 1680, 1630

1560. 1460, 1420, 1375 (А)

С Н . N О., S 2HÑ1 2, 5Н О

Рассчитано,7: С42,20;

Н 5,67; N 14,61

Найдено, Ж: С 42,00;

Н 5,42; N 14,83 (В)

1 780, 1680, 1630, 1540, АВ„, J = 13 Гц), 4,81 (2Н, т,, J = 6 Гц), 5Д6 (1Н, б); 5,16 (1Н, д, Х.= 5 Гц), 5 71 (1Н., д.д., Т = 5 и 8 Гц), 5,74 и

5 90 (2Н, ABкв J = 6 Гц); 6,48 (1Н, с.),,9,28 (1Н, д.; J = 8 Гц)

11,6 (б); 9, 5 (б)

1, 0-2, 2 (12Н, м), 2,85 (6ll, с. ), 3,66 (2Н,. с.), 3,66 (2Н, т. J =

= 6 Гц), 3,73 и 3,95 (2Н АВ кв

18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н, АВ„в, J = 13; 4,5-5,0 (1Н,м.);

4,81 (2Н, т., Т = 6 Гц), 5,16 (1Н, д., J = 5 Гц); 5,72, (1Н, д.д., J = 5 и 8 Гц); 5,77 и 5 90 (2Н, AB „в, J = 6 Гц), 6,68 (1Н, с ); 9 28 (1Н, д., J-"8 Гц), 9,3 (б), 11,6 (б)

1,1-2,1(14Н, м.); 2,84 (6Н,с.);

3,64 (2Н,с.); 3,64 (2Н, т, Х = и 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВ„ ,J=18 Гц),4,27 и 4,51 (2Н,АВ

13 ; 4,80 (2Н, т ., J

6 Гц); 4,5-5,0 (1H, м.,); 5,15 (1Н, д °, J = 5 Гц); 5,71 (1Н, д.д., Х = 5 и 8 Гц); 5,76 и

5,91 (2Н, АВ „, Ы = 6 Гц); 9,22 (1Н, д °, J=8Гц3; 93 (б);

11,5 (б)

0,8-2,0 (22Н, м.); 2,84 (6Н, с.);

3,65 (2Н, с.) 3,66 (2Н, т, Т

6 Гц) 3, 73 и 3,92 (2Н, АВ „в, 18 Гц); 4,28 и 4,51 (2Н, АВ в,,Т = 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J = 6 Гц); 5,71 (1Н, д.д., J

5и8 Гц); 5,16 (1Н, д., J=

5 Гц); 4,5-5.,0 (1Н, м.); 5,76 и 590 (2Н, АВщ, J = 6 Гц);

6,84 (1Н, с.), 9,25 (1Н, д., J = .= 8 Гц); 9,30 (б); 11,5 (б)

0,75 (3H, д., J = 6 Гц), (0,87 (6Н, д., J = 6 Гц); 0,6-

2, 2 (8Н, .".. ), 2,84 (6Н, с. );

3,64 (2Н, с.); 3,65 (2Н, т., J =

-"6 Гц), 3,73 и 3,94 (2Н, АВ„в

J = 18 Гц), 4,0-5,0 (1Н, м.);

4,27 и 4;51 (2Н, АВ кв

=13 Гц) 4,80 (2Н, т., J = 6 Гц)

5,16 (1Н, д., J = 5 Гц); 5,73 (1Н, д.д, Т = 5 и 8 Гц); 5, 78 и 5,91 (2Н, АВ „в, J = 6 Гц), 6,64 (1Н, с.) 9,24(1Н, д, Т =

= 8 Гц); 9,3 (б), 11,5 (б)

0,83, 0,86, 0,88 (9Н, каждый с.), 0,6-2,6 (7Н, м..); 2,84 (6Н, с.);

3,65 (2Н, с.); 3,66 (.2Н, т., J = 6 Гц); 3, 74 и 3,95 (2Н, АВ в

J = 1 8 Гц), 4,29 и 4,52 (2Н, AB в, J = 13 Гц); 4,4-5,0 (1Н, м.); 4,80 (2Н, т., Т = 6 Гц), 516 (1Н,д., Х=5Гц) ; 572

1512483

) 3 4

1" 2 (1Н, д.д, 7 5 и 6 Гц); 5,78 и 5,92 (2Н, АВкве J 6 Гц);6,66 (1Н, с.); 9,26 (1Н, д., * 8 Гц), 9,3 (б); 11,5 (б)

1,1-2,6 (14Н, м.); 2,84 (6Н, c.), 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т., 6 Гц); 3,71 и 3,93 (2Н, АВ„е, J 18 Гц); 4,27 и 4,50 (2Н, АВ „а, Л 13 Гц); 4,79 (2Н, т,;

J 6 Гц); 5,15 (1Н, д ., J 5 Гц), Ф,4-5,0 (1Н, м.,); 5,64 (1Н, д.д., J = 5 и 8 Гц), 5,77 и 5,91 (2Hü АВ кбэ J 6 Гц); 6э66 (1Н с.), 9,24 (1H»J = 8 Гц); 9,3 (б ), 11, 5(б) 2-8 Адама нтил

Таблица 2 м — м -к сн,и „Ъ

СН3

СН2СН2М

С-0-CH-О-С-OR2

CH

11 I И

О CHg 0

2НС1

ЯИР (DMSO-d ) (h — величина) Пример

4-1 Ци клоб утил

1,51, 1,55 (ЗН, каждый д., J

= 6 Гц), 1,2-2,6 (бН, м.),2,84 (6Н, с.), 3,65 (2Н, с.), 3,66 (2Н, т., J = 6 Гц), 3,72 и 3,93 (2Н, АВ„, J 18 Гц), 4,28 и

4,56; 4,34 (2Н, каждый АВка и б.с., J 13 Гц), 4,6-5,1 (1Н, м.), 4,80 (2Н, т., J 6 Гц), 5,13, 5,16 (1H, каждый д. J

5 Гц), 5,71, 5,75 (1Н, каждый д.д, т 5 и 8.гц), 6,67 (1Н, c), 6,78; 6,87 (1Н, каждый кз, J 6 Гц), 9,24; 9,28 (1Н, каждый д., J 8 Гц), 9,3 (б);

11,6 (б)

1,1-2,2 (8Н,м.); 1,51, 1,56 (ЗН, каждый, д., J - 5 Гц), 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.). 3,64 (2Н, т., J 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2H» АВке

J; 4,28 и 4,54, 4,33 (2Н, каждый АВ„и б.с., J 13 Гц)

4,80 (2Н, т., J 6 Гц) 4к85,2 (1Н, м.), 5,13, 5,17 (1П, каждый д., J 5 Гц); 5,71, 5,76

4-2 Циклопентил

1460,1420, 1380,1310 (А)

C>os>Ot S> 2НС1 2Н О

Рассчйтано, 7: С 4 2, 75

Н 5,38, N 14,96

Найдено,X: С 42,47, Н 5,38, N 15,00 (В)

1770, 1680, 1630, 1540, 1455, 14 20, 1370, 1345 2 . М-Е сн,сомн

О (А) Элементарный анализ для (В) ИК (KBr), см (А)

С Н Б 0 Sq 2HCl 2, 5Н О

Рассчитано,X: С38,22;

Н 5,13; N 16,04

Найдено, Е: С 38,16; .

Н 5,09, N 16,08 (В)

1 780, 1 760, 168 0, 1625

1525,1440,1380 (A)

С, Н„И О Sü 2НС1 2,5Щ)

Рассчйтано,й: С39,05, Н 5,29, N 15,76

Найдено, 7. С 8,95

Н 5,32; N 15,&2 (В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1440, 1380, 1360

Продолжение табл.!—

1512483

Продолжение табл 2

4-3

Циклогептил

4-4

ЦиКлопропилметил

СН2

4-5

Цикл оп е нтилметил

4-6

Циклог ексипметил (А)

С, Н, N O S> 2НС1 ° 2Н О

Рассчитано, 7.: С 41, 07;

Н 5,54; N 15,40

Найдено, 7: С 40,95;

Н 5,54, N 15,28 (В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1380 (А)

С„Нф,0,8, 2НС1 2,5Н,О

Рассчитано, 7.: С 39, 11;

Н 4,99; N 16,42

Найдено, 7: С 38,99, Н 5,09, N 16,27 (В)

1780,1760, 1690,1630, 1540, 1450, 1300 (А)

С .,НиЧ,От Бз 2НС1 2Н О

Рассчитано,X: С40,30

Н 5,39; N 15,66

Найдено,X: С 40,06;

Н 5,08; N 15,39 (В)

1 780sh*, 1 760, 1680, 16 25, 1 540, 1450, 1 395

*sh означает плечо пика (А)

С ьН ИзО Я 2НС1 ° 2Н О

Рассчитано,7: С41,07

Н 5,54; N 15,40, Найдено, 7: С 41,03;

Н538; N1540 (В)

1 780, 1 760, 1680, 1625, 1540, 1450, 1390, 1360 (1Н, каждый-,д.д., J = 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с.), 6,80; 6,89 (1H, каждый кв., J = 5 Гц), 9,24, 9,27 (1Н, каждый д., J = 8 Гц);

9,4 (б), 11,6 (б)

1,0-2,2 (15H, м.); 2,84 (6Н, с.);

3 65 (2Н, с ) ; 3 65 (2Н, т., J=

=б Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВк

J = 18 Гц); 4,26 и 4,55, 4,33 (2Н, каждый АВ к и б.с., Т 13 Гц);

4,80 (2Н, т., J 6 Гц); 4,5-4,9 (1H, м. ); 5, 10, 5, 1 7 (1Н, каждый д., J 5Гц); 5 71, 5 76 (1Н, каждый д.д,, J = 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,80, 6,89 (1Н, каждый кв, .Т = 5 Гц), 9,24,. 9,28 (1Н, д., J = 8 Гц); 9,4 (б), 11,6 (б)

0,1-0,7 (4Н, м.), О, 8-1,5 (1Н,м.)

1,53, 1,57 (ЗН, каждый д., J

= б Гц); 284 (6Н, с); 366 (Н, с.);. 3,66 (2Н,т., J = 6 Гц); 3,73 и 3,93 (2Н АВ кв J = 18 Гц);

3,60 4,00 (2Н, каждый д., J=7 Гц)

4,28 и 4,57, 4,34 (2Н, каждый

АВ и б.с., J = 13 Гц); 4,80 (2H, т., J = 6 ц); 5,14, 5,17 (1H, каждый д., „J = 5 Гц); 5,72, 5,76 (1H, каждый д д., J = 5 и 8

Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,8 1, 6,90 (1Н, кв . J = 6 Гц), 9, 24, 9, 26 (1Н, каждый д, Т = 8 Гц), 9,3(ю);

11, 5 (б)

0,9-1,9 (8Н,м.); 1, 53, 1, 57 (ЗН, каждый д., J = 6 Гц); 1,9-2,2 (1Н,м.), 2,84 (6Н, с.), 3,64 (2Н, с.); 3,64 (2Н, т. Т = 6 Гц), 3,72 и 3,92 (2H АВкв .Т = 18 Гц)

3 01, 3,04 (2Н, каждый д., J =

7 Гц); 4,28 и 4,54, 4,34 (2Н, каждый АВ„и б.с, Т = 13 Гц);

4,80(2Н, т., J = б Гц); 5,14, 5,16 (1Н, каждый д., Т = 5 Гц);

5,72, 5,76 (1Н, каждый д.д., J=

=5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с.), 6,81, 6,90 (1Н, каждый кв., Т=б Гц)

9,22, 9,26 (1H, каждый д., J=

= 8 Гц); 9,3 (б); 11,5 (б)

0,6-2,0 (11Н, м.); 1,52, 1,56 (ЗН, каждый д., J = 5 Гц), 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.), 3,66 (2Н, т., Т = ; 3,73 и 3,94 (2Н,АВ„а,J=18 Гц);3,94, 3,97 (2Н, каждый д., J = 6 Гц), 4,27 и

4,55, 4,34 (2Н, каждый АВ„ и б.с., J = 13 Гц), 4,80 (28, т., J = б Гц), 5, 14, 5,16 (IH, каждый д,, J = 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц), 6,6 (1Н, с); 6,80 (1Н, каждый кв. J = 5 Гц); 9,25, 9,29 (1Н, 17

1512483

ПРодолжение табл, 2

I г 4

1 2

4-7 Циклогексилэтил — сн -сн

4-8 4-Метилциклогексил

4-9 3-Метилциклогексил

4-10 2-Метил гексил каждый д., J = Ц Гц); 11,6 (б), 9,4 (б) (А) 0,6-1,9(12Н, м.); 1,52, 1,56

C<9Q,И90, Я>2НС1 2,5НО (ЗН, каждый д., J = 5 Гц); 2,84 . Рассчитано,X: С41,48, (6Н, с.); 3,6 (2Н, с.); 3,66

Н 5,52, N 15,01 (2Н, б. J = 6 Гц); 3,72 и 3,93

Найдено, Х: С 41,51, (2Н, АВ„в, J = 18 Гц), 4,0-4,3

Н 5,76; N 15,24 (2Н, м.); 4,28 и 4,56, 4,33 (2Н, (В) каждый АВ„ви б.с., J = 13 Гц);

1780,1760,1680,1630 5,80 (2Н, т. J = 6 Гц) 5,14, 1540,1450,1400,1360 5,17 (1H, J = 5 Гц, каждый д.), 5, 70; 5, 77 (1Н, каждый д.д., J= — 5 и 3 Гц); 6,66 (1Н, с.);6,80, 6,90 (1Н, каждый кв., J = 5 Гц)

5 24, 5 27 (1Н, каждый д., J =

= 8 Гц); 9,3 (б), 11,5 (б) (А) 0 88 (ЗН, т ), 0 6-2 2 (9Н, м ), С®H N90q Б 2НС1 ЗН О 1,51, 1,54 (ЗН, каждый д., Рассчитано,X: С40,19; = 6 Гц), 2,84 (6Н, м.), 3,64

23 9 9 1 3

Н 566; N150Ü (2И, с), 365 (2Н, т. Já Гц), Найдено, X: С 40,30, 3,72 и 3,91 (2Н, АВ„а, J= 18Гц), Н 5 66, М 15,11 4,0-5,0 (1Н, м.), 4,26 и 4,53; (В) 4,33 (2Н, каждый АВ„ и б.с., J=

1780, 1760, 1680, 1630, = 13 Гц), 4,80 (2Н, т ., J = 6 Гц), 1540, 1450, 1380 5, 13, 5, 16 (1H, каждый д., 5 Гц), 5,71; 5, 75 (1Н, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н,с.)

6,80, 6,88 (1Н, каждый д, Т =

= 8 Гц), 9,3 (б), 11 5 (б) (А) 0,91 (ЗН, д., J 6 Гц); 1,51, С Нз9Ч90 $. 2НС1 ЗН О 1,56 (1Н, д., J = 6 Гц); 0,6Рассчитано,X: С40,19; 2,2 (9Н, м.); 2,84 (6Н, с.);

Н 5,66, N 15,06 3,65 (2Н, с.) 3,66 (2Н, т., Найдено, 7: С 40,41; J = б Гц); 3,73 и 3,93 (2Н, Н 5,69, N 15,25 АВ xs J = 18 Гц), 4,0-5>0 (1Н, (B) м.); 4,27 и 4,55, 4,33 (2Н, каж! 780,1760,1680,1630, дый АВ„а и б.с., J = 13 Гц), !

540,1450,1380 4,80 (2Н, т., J = б Гц), 5,13, 5,17 (1Н, каждый д., J 5 Гц);

5,71,5,76 (1Н, каждый д.д., = 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с.); 6,8 1, 6,89 (1Н, каждый кв, J

= 6 Гц), 9,23; 9,26 (1Н, каждый д. J = 8 Гц), 9,3 (б); 11, 5 (б) цикл о- (А) 0,86, 0,89 (38, каждый д., Т

С Н М О 8. 2НС1. ЗН О 6 Гц); О, 7-2,2 (9Н, м.), 1, 52

Рассчйтано,X: С40,19, 1,56 (ЗН, каждый д., J = б Гц)

Н 5,66; N 15,0Ь 2,84 (6Н, с) 3,65 (2Н, с.);

Найдено, X: С 40,25, 3,65 (2Н, т., Т=б Гц), 3,72 и

Н 5,56 N 15,03 3,93 (2Н, АВ„В, J 18 Гц), 4,27 (В) и 4, 55; 4,33 (2Н, каждый АВ и

1780,1760,1680,1630, .б.с, J = 13 Гц); 4,80 (2Н, т., 1540,1450,1380 J = 6 Гц); 4,0-5,0 (1Н, м.), 5,13, 5,16 (1Н, каждый д.д., J 5. Гц); 5,69, 5,75 (1Н, каждый д.д., Т 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с); 681, 691 (1Н, каждый кв., Т Ь Гц) 9, 23, 9, 26 (1Н, каждый д, Т 8 Гц), 9,3 (б);

11,5 (б) 19

151 2483

Нродолжение табл, 2

1 C (Цис) -2-метил цй кл or ексил

4-11

4-12 (Транс) -2Метилциклогексил (эндо)-3Норборнил

4-13

4-14 (экзо)-2Нор борнил (А) Оэ83 (ЗН д ь J 6 Гц), 0,8-2,2

С )AN О S ° 2HCl ÇH О (9H м ) 1 53,1 57 (ЗЙ ка)кдый

Рассчйтано,X: С40,63; д,, J 6 Гц), 2,84 (6Н, с.), Н 560; N 1523 365 (2Н, с); 366 (2Н т,, у

Найдено Х: С 50 81, = 6 Гц) 3 72 и 3 92 (2Н АВкв

Н 5,52; И 15,49 3 18 Гц); 4, 26 и 4,54, 4,33 (В) (2Н, каждый АВ„аи б.с., Х13 Гц);

1785, 1760, 1680, 4,5-5 0 (1Н, м.); 4 80 (2Н, т.

1630,1540,1450,1385 J = 6 Гц); 5,13; 5,15 (1Н, каждый д., J 5 Гц), 5,69; 5, 73 (1H, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н,с.), 6,80, 6,89 (1Н, каждый кв., J = 6 Гц), 9,24 (1Н, каждый д, У 8 Гц), 9,3 (б);

11,6 (б) (А) 0,89 (ЗН, д,, J = 6 Гц), 1,51

С Н, Я От$э2НС1 2,5НО 1,55 (ЗН, каждый д., J = 6 Гц), Рассчйтано,X: С40,63; 0,8-2,2 (9Н, м.), 2,84 (6Н, с.), Н 5,60; N 15,23 3,64 (2H, с.), 3,64 (2Н, т., J =

Найдено, X С 40,71, = б Гц), 3,71 и 3,91 (2Н, АВ ка

Н5,52 ° N 1545 5=18 Гц), 4 26и4,54; 482 (В) (2Н, каждый АВ„6 и б. с., J=13 Гц), 1780,1760, 1690, 1625, 4,0-4,6 (1Н, м.), 4,89 (2Н, т., 1540,1450,1380,1360 g = б Гц), 5,13; 5,16 (1Н, каждый д., J = 5 Гц), 5 70; 5 75 (1Н, каждый д.д., 1 = 5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с.), 5,80; 6,90 (1Н, кв., 7 = 6 Гц), 9,22, 9,25 (1Н, каждый д., Д = 5 Гц), 9,3 (б), 11,5 (б) (A) 08 2 5 (10Н, м ); 1,51, 1,55

С Н И, О 8 2НС1 2Н О (ЗН, д., J = 6 Гц); 2,83 (6H,c.);

Рассчитано,X: С41,17; 3,63 (2Н, с.); 3,63 (2Н, т.,j

Н 5 31; К 15,43 = 6 Гц), 3,71 и 3,91 (2Н, АВ кд,, Найдено,X: С 41,30; .Т = 18 Гц); 4,25 и 4,54, 4,32

Н 5,31, N 15,28 . (2Н, каждый АВка и б.с., J=13 Гц); (В) 4,78 (2Н, т., J = 6 Гц); 4,5-5 1

1780, 1760, 1690,1625 (1Н, и.), 5,12, 5, 15 (1Н, каждый

1535,1450,1380,1310 д., J = 5 Гц), 5,71, 5,75 (1Н, каждый д.д., т = 5 и 8 Гц) 6,65 (1Н, с.); 6,79, 6,90 (1Н, каждый кв., У = 6 Гц), 9,20, 9,24 (1Н, каждый д., J = S Гц), 9.,3 (б), 11,5 (б) (А) 0 8 2 5 (10Н, м ); 1,51, 1,55

С H„N О 8 2НС1 2,5ÍÎ (ÇH, каждый д., 3" = 6 Гц); 2,84

Рассчитано,X: 040,78; (6Н, с.), 3,64 (2Н, с.); 3,64

Н 5,37 N 15,27 (2Н, т., J = 6 Гц), 3,78 и 3,92

Найдено, Х; С 40,87; (2Н, АВ ка, J = 18 Гц); 4, 26 и

Н 5,13, N 15,13 4,54 (2Н, АВ„, J = 13 Гц) 4,2(В) 4,8 (1Н, м.); 4,80 (2Н, т., Л =

1785,1760,1690,1630, = 6 Гц); 5,03, 5,06 (1Н, каждый

1530,1455,1380,1315 д., J = 5 Гц); 5,73, 5,76 (1Н,. каждый д.д., J - =5 и 8 Гц); 6,64 (1Н, с.); 6,80, 6,89 (1Н, каждый кв., Л = 6 Гц), 9,20, 9,24 (1Н, каждый д., 3 = 8 Гц), 9,3 (б), 11, 5 (б) 22

151 2483

21

Продолжение табл. 2

4-15 Фенхил

СН3 СН3

4-16 I-Метил

СН3 НЗ

СН

4-1 7 2, 6-Диметилциклогекси

М ) «

° );

4-18

1-Циклогексилэтил снз сн — Q

Н 5,85, N 14,94

4-19

2-Этилциклогексил (А)

C) H4 NqOy S 2НС1 2 «511zO

Рассчйтано,X: С42,90;

Н 5,81 N 14,53

Найдено,Х: С 42,71, Н 5,62, N 14,59 (В)

1780, 1 760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1380 (А)

С, Í N 07 S 2HC1 2,5Н 0

Рассчйтано, Х: С 42,80, Н 6,02; N 1449

Найдено, : С 43,02;

Н 5,84, N 14,47 (В)

1 785, ) 760, 1690, 1630, 1540, 1450, 1380 (А)

С «НцМ,О, Sq 2НС1 2HzO

Рассчитано,,: С41,82, Н 5 69 N 15,14

Найдено,X: С 41,68;

Н 5,65, N 14,90 (В)

1785,1760,1690,1630, 1540,1450,1385 (А)

С H4 N 0 т 8 2НС 1 °

Рассчитано,7: С41,82;

Н 5,69, N 15,14

Найдено, Х: С 41,61; (В)

1 785, 1 760, 1690, 1630, 1540, 1455, 1380 (А)

СC HÔ N 0 Sý 2НС1 2, 5Н<0

Рассчитано, Х: С 4 1, 38, Н 5,75; N 14,97

Найдено, 7.: С 41, 14;

Н 5,57, N 15,14

080 (ЗН, с ); 1,08 (6H, с );

0,8-2,0 (7Н,м.); 1,55, 1,59 (ÇH, каждый д., J = 6 Гц), 2,84 (6Н,с.)

3,64 (2Н,с.);3,66 (2Н, т, Т б Гц), 3, 73 и 3,92 (2Н, АВ „ .Т = 18 Гц), 4, 22 (1Н, б.с .), 4,28 и 4,57 (2Н, АВ„, J=13 Гц)

4,80 (2Н, т., J = 6 Гц); 5,14, 5, 16 (1H, каждый д., J=5 Гц);

5,68, 5, 75 (1Н, каждый д.д.,J

5 и 8 Гц); б,бб (1;1, с.), 6,83, 6,88 (1Н, каждый кв, J = 6 Гц), 9,24, 9,28 (1H, каждый д., = 8 Гц); 9,3 (б); 11,5(б)

0,70, О, 78 (ЗН, каждый д, Т

= 6 Гц); 0,89 (6Н, д., Т = 6 Гц);

1,52, 1,57 (ÇH, каждый д., J

6 Гц); 0622 (9Н, м); 285 (6Н, с.); 3,66 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J 6 Гц); 3,78 и 3,98 (2Н, АВ<8«J = 18 Гц), 4,25 и

4,55, 4,83 (2Н, AB Ви б.с., J

13 Гц), 4,0-5,0 (1Н, м.); 4,80 (2Н, т, Т = 6 Гц); 5, 13, 5, 16 (1Н, каждый д., J = ; $, 71, 5,74 (1Н, каждый д.д., J = 5 и

8 Гц); 6,65, б,бб (1Н, каждый с.)

6,80, 6,86 (1Н, каждый кв, J =

= 6 Гц); 9,22, 9,28 (1Н, каждый д., J = 8 Гц); 9,3 (б), 11, 4 (б)

0,84 (6Н, д., J = 7 Гц); 0,6-2, 2 (8Н, 1,54, 1,58 (ÇH, каждый д., J

= 6 Гц); 2,84 (6Н, с.), 3,64 (2Н, с.), 3,65 (2Н, т, Т = 6 Гц), 3,72 и 3,9 1 (2Н, АВ„, J = 18 Гц), 4,1-4,9 (1Н, м

4,24 и 4,54, 4,36 (2Н, АВ и б.с., 13 Гц), 4; 79 (2Н, т., J = 6 Гц);

5, 14 (1Н, д., J = 5 Гц); 5, 70, 5, 76 (1Н, каждый д., д., J = 5 и 8 Гц);6,66 (1Н, с.), 6,80, 6,88 (1Н, кв, Х

= 6 Гц), 9,21; 9,24 (1Н, каждый д., J = 8 Гц), 9, 2 (б), 11,4 (б)

1 20 (ЗН, д., J = 6 Гц); 1 52, 1 55 (ЗН, каждый д., J = 6 Гц), 2,84 (6Н, с ); 3 64 (2Н, с ) 3 64 (2Н, т, J

6 Гц), 3, 72 и 3,92 (2Н, АВ а« J

18 Гц); 4,26 и 4,54; 4,38 (2Н, каждый АВ„ и б.с., Т = 13 Гц), 4,0-4,9 (1Н, м.); 4,79 (2Н, т., J = 6 Гц), 5,14, 5.,16 (1Н, каждый д., J 5 Гц), 5,71, 5,75 (1Н, каждый д.д., 5.и 8 Гц); 6,65 (1Н, с.); 6,81, 6,89 (iH, каждый кв., J 6 Гц), 9,21, 9,25 (1H, каждый д., J

= 8 Гц); 9,3 (б.с.), 11,5 (б.с.)

О;85 (ЗН, т., J = 6 Гц), 1,52, 1,56 (ЗН, каждый д., Т = 6 Гц), 0,6-2,2 (11Н, м;), 2,85 (6Н, с.);

3 65 (2Н, с ), 3 65 (2Н, т., J

= 6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВ„в«

J = 18 Гц); 4 28 и 4 56, 4 33 (12Н

24

1512483

11родолжение табл. 2

) з

Таблица 3 нр S

Z СН2СОМН

Ci tl

2нС1

Пример R (А) Элементарный ана- ЯИР, (DMSO-d ), с -величина лиз для (В) ИК (КВг), см

1 2 (А)

С Н,,0 0 Б 2НС1 ЗН О

Рассчитано, X: С 40, 19; .Н 5,66, И 15,06

Найдено,%: С 40,11;

Н 5,24, N 15,11 (В)

1 780, 1 755, 1680, l 625, 1530, 1445, 1380

0,94 (ЗН, т,, У = 7 Гц), 1,0 21 (12Н, м.), 2,85 (6Н, с.), 3,64 (2Н, с.), 3,63 (2Н, т., J =

= 6 Гц), 3,72 и 3,92 (2Н, АВкв

J = 18 Гц), 4,25 и 4,51, 4,31 (2Н, каждый АВ„и б.с., J=1.3 Гц), 4,57 (1Н, б.), 4, 78 (2Н, т, J =

= 6 Гц), 5,12, 5,16 (1Н, каждый д., J - "Гц), 5,71,5,75 (1Н, каждый д.д.. J = 5 и 8 Гц), 6,65 (1Н, с.), 6,69, 6,76 (1Н, каждый т., J = 5 Гц), 9,21, 9,25 (1Н, каждый д., J = 8 Гц)

095 (Н, т., 2=7Гц); 1,522 (14Í, м.); 2,85 (6Н, с.); 3,65 (2Н, с.), 3,64 (2Н, т., J=6 Гц);

3,73 и 3 93 (2Н, АВ щв J=18 Гц), 4,27 и 4,53, 4,33 (2Н, каждый

АВ ца и б.с., J = 13 Гц), 4,80 (2Н, т., 3 = Ь Гц); 4,6-5,0 (1Н, б); 5,14, 5,17 (1Н, каждый д., J = 5 Гц), 5,72, 5,77 (1Н, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц); 6,66 (1H, с.), 6,69, 6, 77 (1Н, каждый т., J = 5 Гц), 9,24, 9,27 (1Н, каждый д., J = 8 Гц) .

9-1

СЙН5

Цикл ог ексил (А)

С H„N90,,$ ° 2НС1 ° 2НаО

Рассчйтано,X: С41,82, Н 569; N 15,14

Найдено, Х: С 41,66

Н 5,38 N 15,26 (В)

1 780, 1755, 1680, 1625

1540, 1460, 1390

С2Н

Циклогептнл (В) (2Н, каждый Ав „, и б.с. ), 4, 79 ь

1780,1760,1680,1625, (2Н, т., J = 6 Гц); 4-5 (1H, б.

1535,1450,1380 с.), 5,12; 5,15 (1Н, каждый д., J = 5 Гц); 5,68, 5,74 (1H, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц), 6 65 (1Н, с.), 6,79, 6,89 (1Н, кв., J =; 8,22, 9,26 (1Н, каждый д., J = 8 Гц), 9,2 (б), 11,5 (б) 25

1512483

s

Продолжение табл. Э

9-3

Транс-2-иетилциклог ексил

С,Н

СНз

9-4

-СН

Циклогексилметил

9-5 "(С,И ) СН Циклопентил

9-6 .-(СН ) СН Циклогексил

9-7 - (CH ) СН Циклогептил (А)

Сг Н,N90t 8;2НС ° 2, 5НгО

Рассчитано,X: С41,38, Н 5,75, N 14,97

Найдено,7: С 41,52;

Н 5,57, N 14,97 (В)

1 780, 1 755, 1680, 1625, 1 540, 1455, 1390 (А)

Сг НайеО S 2НС1 2,5Н О

Рассчитано, X: С41,38;

Н 5,75; N 14,97

Найдено, X: С 41,46, Н 5,76 N 15,30 (В)

1780, 1760,1680,1620, 1540, 1450, 1390 (А)

С аН, И О Б 2НС1 1,5Н О

Рассчйтано,X: С41,53;

Н 5,48; Н 15,57

Найдено, X: С 41,44; . Н 5,55, N 15,62 (В) (780, 1760, 1680, 1625

1540, 1430, 1380 (А)

С Н41НЧ07 ВЪ2НС1. 2%5Н20

Рассчктано,X: С41,38;

Н 5,75; N 14,97

Найдено, X: С 41,04;

Н 5 53, N 14 96 (В)

1780, 1755, 1680, t620, 1545, 1450, 1380 (А)

С Н N О S 2НС1 Н О

Рассчитано,X: С43,47;

Н 5в72; N 15в21

0,89 (ЭН, д., J = 6 Гц); 0,94 (ЗН, т., Т = 7 Гц), 1,0-2,1 (11H, м.), 2,84 (6Н, с.), 3,64 (2Н,с.)

3,64 (2Н, т., Л = 6 Гц); 3,72 и

3,90 (2Н, АВ„а, Л = 18 Гц) 4,28 и 4,52, 4,32 (2H, каждый АВ< и б.с., J = 13 Гц), 4,2-4,9 (1H, б.), 4,79 (2Н,т., J =; 5,14

5,16 (1Н, каждый д., J = 5 Гц);

5, 72, 5, 76 (1Н, каждый д,д,, J

5 и 8 Гц); 6 66 (1H, с ), 6 69, 6, 78 .(1Н, каждый т., J 5 Гц);

9,22, 9,26 (1Н, каждый д., J

=8 Гц).

0 95 (ÇH, т., J 7 Гц), 0,9-2 1 (13Н, и), 2,85 (6Н, с.), 3,64 (2Н, с.), 3,65 (2Н., т., J=á Гц), 3,74 н 3,94 (2Н, АВ„, J = 18 Гц), 3 94; 3,97 (2Н, каждый д., J

= 6 Гц), 4,26 и 4,52; 4,33 (2Н, каждый АВ и б.с., J = 13 Гц), 4,80 (2Н, т., J = 6 Гц), 5,14;

5,16 (1H, каждый д., J = 5 Гц), 5, 73; 5, 77 (1Н, каждый д,д., J =

5 и 8 Гц), 6,66 (1Н, с), 6,69;

6,77 (1Н, каждый т., J = 5 Гц), 9,24, 927 (1H, каждый д., J =

=8 Гц)

0,91, 0,93 (Зф, каждый т, Х

= -6 Гц); 1,0-2 1 (12Н, м.);

2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, c,);

3,66 (2Н, т., J = 6 Гц); 3, ?2 и

3,90 (2Н, АВ„ь, J = 18 Гц) 4, 27 и 4,52, 4,32 (2Н, каждый АВ„а и б.с., J = 13 Гц) 4,80 (2Й,т., J = б Гц), 5,02 (1Н, б); 5,13, 5, 16 (1Н, каждый д., J = 5 Гц);

5,71, 5,76 (1Н, каждый д.д., Л 5и8 Гц); б 65 (1Н, с.);

6,73; 6, 81 (1Н, каждый т,, J

= 5 Гц); 9,22, 9,25 (1Н, каждый д., J = 8. Гц)

0,92; 0,94 (ЭН, каждый т., J

= 6 Гц), 1,0-2,1 (14Н, м), 2,85 (6Н, с), 3,64 (2Н, с.), 3,66 (2Н, т., J = 6 Гц), 3,73 и 3,93 (2Н, АВ„; Д 18 Гц); 4, 27 и

4,53 4,33 (2Н, каждый АВ „а и б.с., J 13 Гц), 4,66,(1H, б), 4,80 (2Н, т, Т = 6 Гц), 5,14;

5,17 (1Н, каждый д., J 5 Гц), 5, 72 5, 76 (1H каждый д.д., 5 и 8 Гц), 6,68 (1Н, с), 6,76;

6,83 (1Н, каждый т ° . J 5 Гц), 9,24, 9,28 (1Н, каждый д, У *

8 Гц)

091, 092 (ЭН, каждый т °, J 6 Гц)

1,0-2,2 (16Н, м.); 2,84 (6Н, с.) °

3,64 (2Н, с.); 3,64 (2Н, т., 6 Гц)э Ээ7,1 и 3,91 (2Н, АВкв э

1512483

-О

1 2 3

9-8 -(СН ) CH> Транс-2-Метилцикл ог ексил

9-9 " (СН ) СНэ энцо-3-Норборнил

9-10 -СН(СНэ) Циклопентил

9-11 -СН(СНэ) Цнклогексил

Найдено, %: С 43,42;

Н 5,59; N 15,09 (В)

1 780, 1 755, 1680, 16 25, 1 540 ъ 1460 э 1 380 (A)

С .Н Яэ Р Яэ 2НС1 1, 5НЯ

Рассчитано,%:С 43,01;

Н 5,77, Я 15 05

Найдено, % . С 43,18)

Н 5,96;.N 15,04 (В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1460, 1380 (А)

С Н,Nт0 8э 2НС1 1,5Н О

Рассчитано,X: C43,11, Н 5,55; N 15,08

Найдено, %: С .42,96;

Н 5,76; N 15,09 (В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1550, 1530, 1455, 1380 (А)

С Н И От Я 2НС1 4,5HО

Рассчитано,X: С 38,93;

Н 5 ° 831 1N 14,59

Найдено, X: С 38,96;

H ; N 15,63 (В)

1780, 1750, 1680, 16 20, 1530, 1460, 1380 (А)

С НФ,N От Ь 2НС1 ЗНаО

Рассчйтано,X: С40,94;

Н 5в80; N 14 82

Найдено,X: С 40,83;

Н 5,67; М 15,10 (В)

1780, 1 755, 1670, 1620, 1 540, 1450, 1380

Продолжение табл 3.Т = 18 Гц), 4,27 и 4,51, 4,32 (2Н, каждый АВ к и б.с., J

13 Гц); 4,0-5,0 (1Н, б); 4,80 (2Н, т., Т = 6 Гц); 512, 515 (1H, каждый д., J = 5 Гц); 5, 71, 5,75 (1Н, каждый д.д., J = 5 и

8 Гц); б, 67 (1Н, с.); 6,73, 6,81 (1Н, каждый т., J = 5 Гц), 9,21, 9,25 (1Н, каждый д., Т =,8 Гц)

0,87 (ÇH, д., J = 6 Гц); 0,90,0,92 (ЗН, каждый т., Т = 6 Гц), 1,02, 2 (13H, м); 2,84 (6Н, с), 3,64 (2Н, с), 3,65 (2Н, т, Т = 6 Гц);

3,72 и 3,92 (2Н, АВ, J = 18 Гц)

4,27 и 4,51, 4,32 (2Й, каждый

АВка и б с ); 4 79 (2Н ту J

= 6 Гц); 4,20 (1Н, б.), 5,13, 5,17 (1Н, каждый д., J = 5 Гц);

5,71, 6,75 (1Н, каждый д.д,, J 5 è 8 Гц); 6,65 (1Н, с.);

6, 74, 6,83 (1Н, каждый т., J =

= 5 Гц); 9,20, 9,24 (1Н, каждый д, J =--8 Гц).

0,90, 0,92 (ЗН, каждый т., Х =

6 Гц).; 1,0-2,4 (14Н, и.), 2,84 (6Н, с ); 3 64 (2Н, с ); 3 64 (2Н, т., J = 6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АБкв э Т = 18 Гц), 4, 26 и

4,52, 4,32 (2Н, каждый АВ и б.с.

13 Гц) 4,80 (2Н, т., J=á Гц)

4050 (iH, б); 513, 517 (1Н, каждый д., Т = 5 Гц), 5,72, 5,77 .(1Н, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц), 6,65 (1Н, с.), 6,73, 6,83 (1Н, каждый т., J = 5 Гц), 9,21, 9,24 (1Н, каждый д., J = 8 Гц)

096 (6Н, д., J= 7Гц); 1,3 24 (9Н, м); 283 (6Н, с ); 364 (2Н, c.); 3,64 (2Н, т., J = 6 Гц);

3,72 и 3,92 (2Н, АВк„, J = 18 Гц);

4,26 и 4,51, 4,32 (2Н, каждый

АВ „и б,с,, J = 13 Гц); 4,79 (2Н, т., J = 6 Гц); 5,02 (1Н,б.)

5,13, 5,17 (1Н, каждый д., J =

5 Гц), 5, 72, 5, 77 (1Н, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц), 6,56, 6,63 (1Н, каждый д., J = 5 Гц); 6,66 (1Н, с.), 9, 22, 9, 26 (1Н, каждый д., Т = 8 Гц)

0,96 (6Н, д, Т = 7 Гц); 1,0-2,4 (11Н, м.) 2,83 .(6Н, с.), 3,64 (2Н, с.), 3,64 (2Н, т., J = 6 Гц)

3,73 и 3,92 (2Н, AB „, J = 18 Гц);

4,25 и 4,.50, 4,30 (2Н, каждый

АВ и б ° с., J = 13 Гц), 4,79 (2Н, т., J = б Гц); 4,0-5,0.(1Н, б), 5,14, 5,17 (1Н, д., J = 5 Гц)

5, 73, 5, 77 (1Н, . каждый д.д. J =

= 5 и 8 Гц), 6,58, 6,64 (1Н, каждый д., J =. 5 Гц), 6,66 (1Н, с ° ) 30

1512483

Продолжение табл ° 3

1 2

9-12 - СН(СН ) .Циклогептип (А)

СОН М О S 2HÑ1 5Н О

Рассчйтано, Ж: С40,00;

Н бе15; N 13299

Найдено, Ж: С 39,82;

Н 5,71, N 13,87 (В)

1 780, 1 750, 1 б 60, 16 20, 1550, 1530, 1460, 1380 а (А)

С Н К О $ 2НС1 2Н О

Рассчитано,X: С39,60, Н 62202 М 13,85

Найдено, Х: С 39,53, Н 5,63, N 14,61 (В)

1780, 1755, 1660, 1620, 1530, 1460, 1380

9-13 -СН(СН ) транс-2-Метинэ а циклогексил

СН3

)122

Та блица 4

Биологическая доступность новых производных сложных эфиров цефалоспорина

Пример

АИС, (мкг2 ч/мп иологическая доступность, Х

Т 1 (0,25

0,5 1 2

16,4

23,6

12,6

8,9

11,3

14,9

11,5

12,6

5,8

7,9

30,0

33,1

29,4

30,0

30,1

35,4

35,5

36,1

31,3

36,3

26,0

29,2

34,3

34,5

32,5

29,1

34,3

32,6

38,0

44,9

1э7

t 8

1,5

0,9

I 7

1,5

0,6

2,6

0,6

1,1

28,2

14,2

25,5

39,7

34,2

35,3

55,1

52,4

49,7

51,7

77,2

85,3

75,9

77,1

77,4

91,2

91,5

93,0

80,7

93,5

0,7

9,2

2,4

9,28

23,9

14,7

38,8

100

29,0

13,2

1,5

62,2

2-1

2-5

2-6

4-9

4-10

4-11

4-12

9-1

9-6

Соединение

А

Контр оль но е

Подкожный ввод соединения (п) 9,21,9,24 (1Н, каждый д.,J=8 Гц)

0,96 (6Н, д., J = 7 Гц) 1,0-2,4 (13 Н, м. ); 2,84 (6Н, с. ), 3,64 (2Н, с.); 3,64 (2Н, т., J 6 Гц)

3,73 и 3,93 (2Н, АВ „, J 18 Гц)

4, 27 и 4, 50, 4,32 (2Й, каждый

АВ „ и б.с., J 13 Гц); 4,80, (2Н, т., J = 6 Гц) 4,0-5,0 (1Н. б), 5, 14; 5, 18 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 5, 73, 5, 78 (1Н, каждый д.д., J = 5 и 8 Гц); 6,58, 6,64 .(1Н, каждый д, J = 5 Гц); 6,67 (1Н, с. ), 9, 23, 9, 26 (1Н, каждый д., J = 8 Гц)

0,88 (ЗН, д., J 6 Гц); 0,96 (6H, д,, J = 7 Гц), 1,0-2,3 (10Н, и,) 1 2,84, (6Н,с.),3,64 (2Н,с.), 3,64 (2Н, т., J = ; 3,72 и

3,92 (2Н, АВ„е, J = 18 Гц); 3,94,5 (1Н, б.); 4, 27 и 4,49, 4,31 (2Н, каждый АВ„ и б.с., 13 Гц); 4,79 (2Н, т °, J 6 Гц)2

5, 13, 5, 16 (1Н, каждый д,, J

= 5 Гц), 5,73, 5,77 (1Н, каждый д,д., J = 5 и 8 Гц); 6,58, 6,64 (1Н, каждый д., J = 5 Гц), 6,66 (1Н, с.), 9,24, 9,26 (1Н, каждый д., Л=8Гц) онцентрация в плазме неэфирного соедиения (соединения (II) (MKr/мл), n=4*, через, ч