Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин- 3,5-дионов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4 - триазин-3,5-дионов формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> -фенокси, одноили двукратно замещенный алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> алкилгруппой, или фенилтиорадикал, замещенный хлором

R<SP POS="POST">2</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> алкил или бензоилрадикал, обладающих кокцидиостатической активностью. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение целевых соединений ведут алкилированием или ацилированием соответственно IN - незамещенного 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5-диона. 2 табл.

фЭ"

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) 1 0 А3

В(ЕСОЮЗНАЯ . . 1" . Е. :.".:ЛЕлАЛ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028140/23-04 (22) 05 . 09 .86 (31)P 3531919.4 (32) 07.09.85 (33) DE (46) 23.10.89. Бюл. )(39 (71) Хехст АГ (DZ) (72) Манфред Реснер и Вольфганг

Ре тер 0)Е ) (53) 547.872.07 (088.8) (56) Европейский патент )l 058534, кл. С 07 D 253/06, опублик. 1982.

Заявка ФРГ Р 2722537, кл. С 07 D 253/06, опублик . 1980.

Патент СШАВ 4198407, кл.424-249, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗЫ ЕЩЕННЫХ

2-ФЕНИЛГЕКСАГИДРО-.1,2,4-ТРИАЗИН— -3,5-ДИОНОВ (57) Изобретение относится к гете роциклическим соединениям и, в частности, к получению замещенных

Изобретение относится к способу получения эамещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триаэин-3,5-дионов общей формулы где R1 — фенокси, одно- или двукратно алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил или (51) 4 С 07 D 253/06 А 61 К 31/53

2-фенилгексагидро-1,2,4-триазнн-3,5-дионов формулы

1 где R1 — фенокси, одно — или двукрат но замещенный алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил или С1-С -алкилгруппой, или фенилтиорадикал, замещенный хлором, К вЂ” низший, С -C -алкил или бензоилрадикал, об1 б ладающих кокцидиостатической активностью. Бель изобретения — разработка способа получения более активных соединений. Получение целевых соединений ведут алкилиров нием или ациливованием соответственно .1N-незамещенного 2-фенилгексагидро-l,2,4-триаэин-3,5-диона. 2 табл.

С -С -алкилгруппой, или

6 фенилтиорадикал, замещенный хлором, R — низший С,-C(,-анкил или бенг зоилрадик ал, обладающих кокцидиостатической активностью.

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных

1,2,4-триазина, обладающих большей активностью и стабильностью, чем известные структурные аналоги подобного действия.

1517760

Пример 1. 2 в (3,5-Дихлор-4-(4-метилсульфонилфенокси)фенил -1-метилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион.

5 г 2- (3, 5-дихлор-4- (4-метилсульфо нилфенокс и) фенил -гексагидро- l, 2, 4-триазин-3,5-диона нагревают в 10 мл

N-метилпирролидона с добавкой 10 мп иодистого метила в течение 4 ч и затем после доб авк и еще I 0 мл иодис тогп метила еще 3 ч до 140-160 С. После

P охлаждения реакционную смесь рзбавляют водой, в результате чего происходит выделение медленно твердеющей 15 маслянистой жидкости, которую перекристаллизовывают из метанола с добавкой активированного угля . Температура плавления полученного продукта

223 С. 20

ЯМР-спектр (270 мГц, ДМСО-dz, тетраметилсилан в качестве внутренного стандарта) 3, м.д.: -N -CP. 2, 7 (c) .

-? -СИ 3,9 (c) .

Пример ы 2-5. Аналогичным 25 способом с использованием в качестве исходных соединений соответствующим образом замещенных гексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дионов путем алкилирования получают дополнительно алкилиро— ванные в 1-е положение соединения формулы т, приведенные в табл.l ..

Пример 6. 1-Ацетил-2- (3,5-дихлор-4- (4-метилсульфонилфенокси) фенил)-гексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион.

2 г 2- (3,5-дихлор-4- (4-метилсульфонилфенокси)фенил)-гексагидро-l,2, 4-триазин-3,5-диона суспендируют в

10 мл уксусного ангидрида и к получен-40 ной суспезии добавляют по каплям 1 мл концентрированной серной кислоты. Сус-. пензия при этом слегка нагревается и исходный материал переходит в раствор. Раствор перемешивают в течение 45

2-3 ч при комнатной температуре и затем добавляют к нему при перемешивании воду.

Образующийся продукт отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из небольшого количества ледяной уксусной кислоты, т.пл. 267 С.

Я14Р-спектр (60 мГц, ДАССО-d, тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта) Ii, м.д .: -N -СОСИ q 2,1 (c), -N -CÐ 4,6 (широкий д, АВ-сигнал) .

Пример 7. Аналогичным образом с использованием в качестве исходного продукта соответствующим образом 2замещенных гексагидро- l, 2,4-триазин-3,5-дионов путем ацилирования получают дополнительно ацилированное в положение 1 соединение формулы I где R) -(4-СН Я-C H40)-, 1

1 С<НЕСО 1 rrJr 2 1 7 C

Пример 8. 2-(3,5- Дихлор-4- (4-метилсульфонилфенокси) фенил1-гексагидро-1 2 4-триазин-3, 5-дион.

l 0 r 2- (3,5-дихлор-4- Ьетипсульфонилфенокси) фенил1-1, 2, 4-триазин3,5- (2Н, 4Н)-диона растворяют в 150 мл горячей ледяной уксусной кислоты,смешивают полученный раствор с 10 r цин" ковой пыли и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем горячую реакционную смесь фильтруют и остаток, содержащий цинк, трижды кипятят с 50 мл ледяной уксусной кислоты. Объединенные растворы упаривают при пониженном давлении, смешивают с водой и отсасывают выпадающий осадок. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола с добавкой активизированного угля, т. пл. 240 С (с разложением) .

ЯМР-спектр (60 мГц, gYCO-dg тетраметилсилан п качестве внутреннего стандарта) В, м.д. . -N Н-СН 6,53 (триплет, I = 8 Гц), -N H-CH 3,7 (и, т = 8 Гц), СН SO 3,2 (o).

Пример 9. 2- 3, 5-Дихлор-4-(4-метилтиофенокси)фенил)-гексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион.

20 r 2- (3,5-дихлор-4- (4-метилтиофенокси)-фенил1-1,2,4-триазин-3 5— (2Н, 4Н)-диона растворяют в 200 мл горячей ледяной уксусной кислоты, добавляют к полученному раствору

25 г хлористого олова с 2 молекулами кристаллизационной воды и 100 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят смесь в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси отсасывают выпадающий в осадок продукт, промывают его водой до нейтральной реакции и перекристаллизовывают из 2метоксиэтанола, т.пл. 239 С.

ЯИР-спектр (60 мГц, ДАССО-d6, тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта) 8, м.д.: -N Н-СНе. (6,53триплет, I 8 Гц), -N Н-СН

3 7 (д, I = 8 Гц), CH>S — 2,45 (с), 5 1

Кокцидиостатическое действие IIo отношению к Eimeria tenella.

Цыплят (4 — 50 штук/дозу) весом—

35-40 г заражали орально с помощью желудочного зонда Eimeria tenella.

Контрольная группа (8 — 50 цыплят) получала такую же инфекционную дозу, как и цыплята, которым давали лекарства (доза 3,5.10 социст на одного

У цыпл енк а) .

Исптытуемые препараты формулы (?) смешивали в смесителе с кормом обычного состава. Приготовленный таким образом корм давали цыплятам на протяжении всего опыта в достаточном количестве. Для контроля в каждом опыте сравнивалось поведение обычных цыплят (8 — 50 шт.), т.е. незараженных цыплят, в корм которых не вводились лекарства. Продолжительность опыта составляла примерно 10 дней.

В случае соединений в соответствии с примерами 1-5,7 при дозировке 100 м.д. (в расчете на корм) у цыплят, которые получали корм с лекарством, не наблюдалось каких-либо признаков кокцидиоза (кровавый кал, высокое содержание социст, расстройство кишечника).

В качестве носителей могут использоваться обычные кормовые смеси. Активное вещество формулы 0) при этом вводится в корм в количестве 0,1—

300, предпочтительно 0 5-50 м.д. По сравнению с известными аралкил-гексагидротриазинами, которые проявляют активность только при содержании их в корме или питьевой воде 70-200 м.д. предлагаемые соединения формулы (I) н их соли оказываются активными в

5)7760 6

Кроме того, соединения формулы (i) отличаются высокой стабильностью в частности в условиях действия на них света и воздуха.

Так как предлагаемые соединения для борьбы с кокциодиоэом вводятся как смеси с кормами, стабильность этих соединений в смесях имеет большое значение, особенно при хранении в открытой форме и при дневом свете.

Формула из обре тенин

Способ получения эамещенных 2-фенилгексагидро-1, 2,4-триазин-3,5-дионов общей формулы

О

25 где R — фенокси, одно- или двукрат но замещенный алкилтио, алк ил сулъфинил-, алкипсульфонип- или С, -С -а)л килгруппой, или фенилтио. радикал, замещенный хлором, R — низший С -С -алкил ипи бемz 1 6 зоилрадикал, 35 отличающийся тем, что, алклируют или ацилируют соединение общей формулы

10

R(45 укаэанных низких концентрациях и в то же время хорошо переносятся животными.

Дозировки, при которых обработанные цыплята выживают без каких-либо признаков кокцидоза, приведены в таблице 2. где R " имеет укаэанные значения.

1517760

Таблица 1

Rz Температура плавления, ОС

R, Пример (4-СЫ 8-С H 0 J СН

{4 СН 80 С Н,О) СБэ (3-СН -4 - СН 8-СаНз0J" СНз

14-С1-С Н 8 1- СНР

204

228

226

195

Таблица 2

Соединение по примеру

Активная дозировка, ppm

Составитель Г. Коннова

Техред А.Кравчук - корректор В.Кабаций

Редактор Н. Гунько

Заказ 6404/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ- СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

2,5

1, 2, 5

4