Способ получения моносульфоктама

 

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения соединений общей формулы I : N=C(NH<SB POS="POST">2</SB>)-S-CH=C - CK=N -O-C (=CH<SB POS="POST">2</SB>)- C(O)OH, где K= - C( O)-NH-CH-CR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>-NY -C = O

Y = -OS(O<SB POS="POST">2</SB>)-OH, R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB>- низший алкил, или R<SB POS="POST">1</SB>+R<SB POS="POST">2</SB> = -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-, которые, как антибактериальные средства, могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут удалением из карбоксилзащищенного (дифенилметилом, фенилметилом или трет-бутилом) соединения формулы I указанной эфирной группы. Новые вещества малотоксичны и активны в отношении инфекций мочеполового тракта, распираторных инфекций, т.е. против грамположительных и грамотрицательных бактерий. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

8 Е4Я„ цц 1.."1 Ц

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ бH ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028791/",3-04 (22) 05. 01. 87 (3i) 816475 (32) 06.01.86 (33) US (46) 23.10.89. Гюл. 1 39 (71) Г.Р.Сквибб энд Санэ, HHK, (US) (72), 1я,озеф Эдвард Сандин (US) (53) 547.718 789.071088.8) (56) Патент С1ЧА Ь 4144333р кл. 424-244, опублик. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕННАЯ Г10НОСУЛЬ<»ОКТАГ1Л (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения соединений общей формулы (I):

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно производных моносульфоктама, проявля ющих антибактериальную активность.

Указанное свойство предполагает воэможность применения этих соединений в медицине.

Целт изобретения — получение новых производных моносульфоктама, обладающих улучшенной антибактериальной активностью в ряду моноциклических Р -лактамовых антибиотиков.

Пример 1. (+)- 7.1-2- LLL1 — (2-Амино-4-тиазолил)-2- ((4,4-диметил-2-оксо-1 — (сулЪфокси) -3-азетидинил амино1-2-оксоэтилиден1 амшто)— окси)-2-акриловая кислота.

А. 2- ((1,3-Диоксо-2Н-изоиндол-2.

-ил)окси1-2-акриловая кислота.

„„SU„„1517762 А 3 (51) 4 С 07 D 417/12// А 61 К 31 /425 (С 07 D 417/12, 277:38, 205:08) Г1 = С(Г1Н.) — К вЂ” СН = С вЂ” СК = Г1—

2 °

-Π— С(=СН ) — С(0)ОН, где К = -С(0)—

-11Н-CH-СК<К,— Г1У вЂ” С = 0;

-0S(0<) — ОН; R, и К,, — ниэшии ачкил или R + R — (СН,) —, которые как антибактериальные средства могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса.

Синтез ведут удалением из карбоксилзащищенного (дифенилметилом, фенилметилом или трет-бутилом) соединения форм лы (I) указанной эфирной группы.

Новые вещества малотоксичны и активны в отношении инфекций мочеполового тракта, распираторных инфекций, т.е. против грамположительных и грамотрицательных бактерий. 1 табл.

Раствор сложного трет-бутилового эфира 2-((1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)окси)-2-акриловой кислоты (1,75 г, 5,7 ммоль) в метиленхлори,де (10 мл) и анизоле (10 мл) обра,батывают трифторуксусной кислотой (5 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре прибавляют толуол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок дважды, используя гексан, с получением 1,54 г указанного в заголовке соединения.

В. Сложный дифенилметиловый эфир-2((1,3-диоксо-2Н-иэоиндол-2-ил)окси)-2-акриловой кислоты.

2- ((1,3-Диоксо-2Н-изоиндол-2-ил) окси)-2-акриловую кислоту (1,54 r, 4,8 ммоль) растворяют в 25 мп ацетонитрила и по каплям прибавляют раст1517762

40 вор дифенилдиазометана 1,17 r, (5,94 ммоль/50 мл ацетонитрила). После прибавления приблизительно 1,1 гэкв дифенилдиазометана тонкослойная

5 хроматография не показывает никакого исходного материала, который бы оставался в смеси. Избыточный дифенилдиазометан расщепляют прибавлением небольшого количества уксусной кис— лоты. Реакционный раствор концентрируют до остатка, растворяют в этилацетате, промывают последовательно

1н. раствором бикарбоната натрия и соляным раствором сушат в присут 15 ствии безводного сульфата магния и упаринают до получения твердого тела.

После порошконания гексаном получают 1,9 г указанного в заголовке соединения.

С. 2-Амино- - ((((1-(дифенилметокси)карбонил)нинил1окси1-имино -4-тиазолуксусная кислота.

К раствору сложного дифенилметилоного эфира 2 в f(1,3-диоксо-2Н вЂ изоиндол-2-ил)окси1-2-акриловой кислоты (0,8 г, 2 ммоль) в 50 мл метиленхлорида под аргоном при О С прибавляют гидразингидрат (100 мг, 2 ммоль в

1 мл абсолютного этанола). Реакционо 30 ную смесь медленно нагревают от О С до комнатной температуры в течение

1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Белый осадок отфильтровывают, раствор разбавляют диэтиповым эфиром и фильтру35 ют вновь. Летучие компоненты затем удаляют из фильтрата с получением

2-аминоокси-2-акриловой кислоты н качестве остатка ° 2-Аминоокси-2-акриловую кислоту затем растворяют н этаноле (6 мл) и воде (4 мл), после чего к раствору прибавляют 2-аминотиазол-4-глиоксиловую кислоту (0,31 г, ю

1 8 ммоль). После перемешивания при

45 комнатной температуре в течение

17 ч тонкослойная хроматография показывает, что реакция является неполной. Прибавляют дополнительное количество этанола и ноды, а для солюбилизации реагентов прибавляют не- 50 значительное количество диметилформамида. После перемешивания н течение

72 ч тонкослойная хроматография не показывает оставшейся 2-аминоокси-2-акриловой кислоты. Упаривание при- 55 водит к получению неочищенного соединения, указанного в заголовке, которое хроматографируют на колонке НР20, t элюируемой градиентом ацетонитрил/ вода (0-80 7). Фракции, содержащие продукт, концентрируют для удаления ацетонитрила, Фильтрация полученной водной суспензии дает указанное в заголовке соединение в качестве осадка. После сушки в вакууме в течение ночи получают 167 мг укаэанного в заголонке соединения.

D. N-(т-Бутилоксикарбонил)-N—

Х вЂ (фенилметокси)-D L-3-оксивалинам ид, Раствор 24, 84 г (106, 6 ммоль)

N- -бутилоксикарбонил-D, L-3-оксивалина и 16,33 r (106,6 ммоль) моногидрата оксибензотиазола в 500 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до — 10 С и прибавляют 22 г (106,6 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают под азотом в течение 1 ч о, при О С. Вслед за этим раствор

13,13 r (106,6 ммоль) О-бензилгидроксиламина в 250 мл сухого тетрагифрофурана прибавляют н течение 15 мин к актинированной смеси сложного эфира, и полученную смесь перемешивают о под азотом в течение 1 ч при О С.

Нерастворимый материал отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме до пены. Пену экстрагируют этилацетатом и нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Органическую фазу сушат (сульфат натрия) и упаривают до сиропа, который кристаллизуют из

130 мл простого изопропилового эфира с получением 24,7 г указанного в заО головке соединения; т. пл. 76-78 С.

E. Пиридиниевая соль N-(т-бутилбксикарбонил)-N -(фенилметокси)-D

L-3-(сульфоокси)валинамида.

Сухой пиридин (8,08 мл, 0,10 моль) помещают в круглодонную колбу емкоо стью 500 мл и охлаждают до -10 С под азотом. Триметилсилилхлорсульфонат (15,6 мл, 0,10 моль) прибавляют по каплям (энергичное перемешивание с магнитной мешалкой), после чего очень густую реакционную смесь (благодаря осаждению продукта) перемешивают в течение 0,5 ч при О Г. Хлортриметилсилан удаляют в вакууме, получая 15 r комплексного соединения пиридин — трехокись серы.

С

N- (т-бутилоксикарбонил) -N — (фенилметокси)-D,L-3-оксивалинамид (16,92 г, 50 ммоль) растноряют в

200 мл сухого пиридина и прибавляют

9,87 г (62,5 ммоль) комплексного

1517762

30 К раствору 2-амино-ьС- Ц) — (дифе55 нилметокси) карбонил1 вини»»)-окс»») имино)-4-тиаэолуксусной кислоты ()67 r, 0,4 ммоль) и триэтиламина (56 мкл, 1,0 г-экв.) под аргоном при -30 С прибавляют дифенилхлорфосфат (107 мг, coeJ»ffIIeHIfЯ IIffPHJ;I»ff — свехокись серы,, Смесь пере ..»ешивают при 55 С под

:1 .ото»» »3 течение 2 ч, Пр»»банляют другyf»3 Ilopl!,HI»3 (790 мг, 5 ммоль) комплекса пиридин — трехокись серы и перемеппп»ание продолжают еще 1 ч. Реакционную смесь десорбируют в вакууме г масло. M,3cJ!o отгоняют 3 раза н вакууме 1»з ацетонитрила с получением нес»1»пгнного продукта, указ»анного в эаголо-3к", в 131»де пс»нь»„1)ыход припима»пп как количест»»енный.

1 . (}-3- (т-бутилоксикарбонил)

-ч амино) -4 4-диметил-1 — (фенилметокси)ч !5

-2-азетидинон.

Колбу, содержащую неочищенную пириди»I»eв, ю соль N- (т-бутилоксикс.рбони»1) N" »с»3 нипметокси) В)L 3 (с ль

»ПО К С, » ) - 13 а Л 1»»ч;1 Мl» f);i (I t P If Fa Jf H 3 i f T e JI & I f »3 20

30 ммопь i помешают в ванну со льдом

»» при нс, гичном»еремеп»инании прибавляют 400 t Jf эти.»апетата, затем ра тнор 42,8 г (0,3) моль) карбоната калиЯ в 90 м:1 1 ч3с»»»ч ПолУченнУю с»»есь 25

"пет»ги-» »о пел<-мс п»инаят с обратным хол !JI»!III нпк 3". в течение 2 ч под азот< м „Ре:3к пи »нн;ю сме с ь охлаж,»ают до комнатной те..»ператур»,1 и фазы разде»;» f! I. Вод» ую»)я»з, кС"ра, ируют ?

»» 200 мл эт»»лацетат,i » »Icp органические фазы об» «диня»от, сушат (; ульф; т ; трия) и упари»»а1вт н вакууме. Масл»3 берут в 40%-ной смеси эт»..snl»eTaT/гекса . (125 мл) и быстро филь !рук»т черс.з 350 »л чодуп»ки (10 см) Mallin)irodt Si1 ». AR СС-7, используя 3

4 л 40%-Ifîé смеси этилацс тат/гексан.

f)fImaTpaT .:-ар»»»3;»ют в вакууме до твердого остатка (12,2 г) ° Кристаллизация

40 иэ 50 мл иэопропилоного эфира дает

7,15 г указа»»ного в заголовке соединения; т. п3, 110 С.

G, f,+}-3- ((т-бутилоксикс»рбонил ) ам»»но)-l-окси-4,4-диметил-2-аэетидинон. (+ } -3- (т-бутилокс ик арбонил) амино (-4,4-димс тил — 1 — (фенилметокси)-2-а »e TH»IHI!olf (8, 07 г, 25 ммоль) гидри- 0 руют пр;1 атмосферном давлении и температуре окружающей среды в 40 мл метанола с 0,5 г 10 %-ного палладированного угля н качестве катализатора в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку Целита и фильтрат концентрируют с получением

5,78 г указанного в заголовке соединения II виде твердого остатка.

Н. Тетрабутиламмониеная соль ()-3- (т-бутилоксикарбонил)-ам»»но)-4,4-диметил-2-оксо-l-азетидинилсульфата.

Раствор хлоруксусной кислоты (12 27 r, 0,105 моль) в 210 мл дихлорметана при -40 С под азо ом обрабатывают по каплям 20,5 г (О, 26 моль) пиридина в Teveffffe

10 мин. Смесь перемешинают с:»е )О мин

0 а при 0 Г и 10 мин при 25 Г. Сус»ц".I.II»f3 () 3- ((т-бутилоксикарбон»»л);1»»»31»г )— l -окси-4,4-диметил-2-аз» т»»дино»»;3 и

20 мл дихлорметана пр»»бавл»»ют к смеси, которую затем перемешивают при

25 С в течение 3,5 ч. Почти гомогеп0 ный раствор обрабатывают затем 250 .:-! воды и 17 г (0,05 моль) 11»слогс суль-" фата тетрабутиламмония. CI»ec», х» 13сп;о пе ремешивают H органический слс и ". тделя»от и суп»ат в присутст» .Н» су! I, 13,1та натрия. Упарнвание в вакуум- gaf f пену, которую очищают ра;-.т»3» ре»»!òм в этилапетате, удаляя I»epee TI3opl»f»fe г ".— щества, и упаривают до указанного в заголовке соединения в виде пе»п.f, 30 r.

T. ()-З-Лмино-4,4-диметил-2-оксо-l-азетидинилсульфат.

Раствор тетрабутиламмониевси с

-4,4-диметил-2-оксо-)-азот»»д»»н,;»»сульфата (30 г, 0,05 моль) г 1? > мл дихлорметана и 10 мл а»»изол» при

О

-5 С под аргоном обрабаты»зают 50 мл трифторуксусной кислоты II»3 капля, г течение 10 мин. После перемеп»ивания в течение 2,5 ч при температуре от

-5 до О С смесь разбавляют 50 мл этилацетата и фильтруют. Твердое тело промывают дихлорметаном и затем этилацетатом и сушат в вакууме с получением 9,4 г указанного н заголовке соединения в виде белого зернистого твердого остатка, Дифенилметиловый сложный эфир (++) †(?)-2-((()-(2-амино-4-тиазолил)—

-2- ((4,4-диметил-2-оксо-1 †(сульфокси)-3-аэетидинил)-амино) -2-оксозтилиден) амино) -оксида-2-акриловой кислоты.

1517762

0,4 ммоль1. Реакционную смесь перемешивают при -30 С в течение 1 ч с образованием смешанного ангидрида. (+)-3-Амино-4 4-диметил-2-оксо-1—

Э

-азетидинилсульфат (126 мг, 0,6 ммоль), растворяют в диметилформамиде при

О С, этот раствор и триэтипамин (71 мкл, 0,85 r-экв.) одновременно прибавляют к раствору смешанного о ангидрида при -30 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при -30 С и затем медленно нагревао, о, ют до 0 С за 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, сохраняя в смеси ацетон/вода, и регулируют до рН 6,5 посредством 1 н. раствора бикарбоната калия. Затем смесь пропускают через колонку Dowex AG50 (К ), элюируемую 0 7-ной смесью ацетон/ вода. Подходящие фракции объединяют и концентрируют, а остаточный водный раствор подвергают воздействию колонки НР20. Колонку элюируют водой и затем градиентом ацетон/вода (0-100 7) . 25

Подходящие фракции объединяют и лиофилиэуют с получением укаэанного в заголовке соединения, которое полностью используют в следующей стадии.

К. () †(Z)-2- ((jl †(2-Амино-4-тиа- 30 золил)-2-((4,4-диметил-2-оксо-lвЂ(сульфокси)-3-азетидинил1 амино)-2океоэтилииеи)-аииио) ol

В колбу, содержащую сложный дифенилметиловый эфир (+)-(7)-2- (((1—

-(2-амино-4-тиаэолил)-2- РР4,4-диметил-2-оксо-1-(сульфокси)-3-азетидинил)амино) -2-оксоэтилиден1амино)окси1-2-акриловой кислоты, прибавляют 40 метиленхлорид (10 мл) и анизол о, (10 мл). После охлаждения до -5 C прибавляют трифторуксусную кислоту (8 мл) и реакционную смесь перемеши0 вают прн температуре от -5 до О С под аргоном в течение 45 мин. Прибавляют толуол и реакционную смесь упаривают до остатка. Прибавляют к нему воду и гексан и слои разделяют. Водный слой регулируют до рН 2,5 10Х-ным раствором бикарбоната калия. Исполь50 зуют колонку НР20, элюируемую вначале водой, затем градиентом ацетон/вода. Соответствующие фракции объединяют и лиофилиэуют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка.

Н- ЯМР (1: 1) DgO/CD) СХ-; F: 1,57 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 5,09 (с, 1Н), 5,75 (д, Х 2,3 Гц, 1Н), 5,86 (д, I 2,3 Гц, 1ki) 7,42 (с, 1Н) .

Пример 2. (38(Z))-2-П(1-(2-Амино-4-тиаэолил)-2- (4,4-диметил-2-ок со-1- (сульфок с и) -3-а э е тидинил|амино)-2-оксоэтилиден)-амино -окси1-2-акриловая кислота.

A. 2- ((1,3-Диоксо-2Н-изоиндолI

-2-ил)-окси)-2-акриловая кислота.

Раствор сложного т — бутилового эфира-2- ((1,3-диоксо-2Н-иэоиндол-2-ил)окси)-2-акриловой кислоты (49,9 r, 0,173 моль) в метиленхлориде (300 мл) и аниэоле (150 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (300 мл). После перемешивання в течение ночи при комнатной температуре прибавляют 800 мл сухого толуола и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток дважды порошкуют гексаном с получением 39,6 r указанного в заголовке соединения.

В. Сложный дифенилметиловый эфир

2- f(1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)окси1-2-акриловой кислоты.

2-((1,3-Диоксо-2Н-изоиндол-2-ил) окси1-2-акриловую кислоту (39,6 г, 0,17 моль) растворяют в 800 мл ацетоо, нитрила и при О С в течение 3 ч по каплям прибавляют раствор дифенилдиаэометана (43,4 г, 0,224 моль/

1000 мл ацетонитрила). Реакционный раствор упаривают до твердого остатка, который растирают в порошок гексаном. Полученное твердое вещество растворяют в дихлорметане и фильтруют через подушку силикагеля (К еве1-, gel 60). Прибавление гексана приводит к получению 47,7 г указанного в заголовке соединения.

С. 2-Амино-Ы-<(j(k-(дифенилметокси) карбонил) винил) окси } -HMHHoj -4-тиазолуксусная кислота.

К раствору сложного дифенилметилового эфира-2- (1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)окси1-2-акриловой кислоты (6,07 г, 15,2 ммоль) в 375 мл

0 метиленхлорида под аргоном при О С прибавляют гидразингидрат (0,76 г, 15,2 ммоль) в 4 мл абсолютного этанола. После перемешивания в течение

1 ч при О С смесь упаривают до сухости при 10 С и порошкуют этиловым о эфиром. Фильтрация и концентрация фильтратов приводит к получению сложного дифенилметилового эфира 2-аминоокси-2-акриловой кислоты в качест ве остатка. Это соединение »åì об1517762

10 рабатынают при 20 С раствором 2-амио по-4-тиаз олглиок силовой кислоты (2,61 г, 15,2 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) с последующей обработ5 кой 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 20 ч

0 и затем охлаждают и разбавляют 250 мл воды. Перемешивание полученной камеди дает зернистое твердое вещество, ко- 10 торое фильтруют, промывают водой и затем подвергают азеотропии ацетоннтрипом до сухости. Сухое твердое вещество суспендируют 100 мл ацетонитрила, фильтруют и наконец промыва- 15 ют последовательно ацетонитрилом, этиловым эфиром и гексаном. Сушка на возг:ухе позволяет получить 1,97 г ука ан,ого в заголовке соединения.

D. ы .-М.-тилбензиламиновая соль 20

i . †(т- тилоксикарбонил)-1;3-оксивал . а, Раствор И-т-бутилоксикарбонил-D,1.-3-оксивалина (7,02 г, 30 ммоль) п 250 мл этилового эфира обрабатывают 25

3,63 г (30 ммоль) Б-(-)-oC-метилбенапламппа. Через 8 ч полученное твердо в щество фильтруют. При перекристаллпзации пз ацетонитрила дают

5„80 и указанного в заголовке спедине11,я > т. Пл 146 — 147 С, ( (С = 2,0, метанол).

Е. N-(т-бутилоксикарбонил)-L-3оксивалип °

Смесь 204, 6 г (0,577 моль) ef. метилбензиламиновой соли N-(т-бутилоксикарбонил)-L-3-оксивалина, этил.-,петата (3 л) раствора 100 г бисульфата калия и 150 г хлористого патрия 40 .в 1 л воды встряхивают, слои разделяют и органическую фазу промывают водoA и сушат в присутствии сульфата магния. Концентрация органического раствора и порошкование с помощью 45

800 мл гексана приводят к получению

136 г указанного в заголс вке соединения; т. пл. 120 — 121 С, foL)

+ 7,81

Г. N-(т-бутилоксикарбонил)-N

â€,фенилметокси)-L-Э-оксивалинамид.

Следуя методике примера 1 (часть

I) но замещая N-(т-бутилоксикарбонил)-D,L-3-оксивалин N-(т-бутилоксикарбонил)-L-3-окоивалином получают

55 указанное в заголовке соединение.

О. (3$)-3- ((т-бутилоксикарбонил) амино1-4,4-диметил-1 †(фенилметокси)—

-2-азетидинон.

Раствор 2-метилпиридина (296 мл, 3,0 моль) в метилизобутилкетоне (2700 мл) под аргоном при -78 С обрабатывают по каплям хлорсульфоновой кислотой (80 мл, 1,2 моль) в течение 30 мин. После завершения прибавления температуру смеси доводят до 25 С в течение 30 мин и поддерживают на этом уровне еще 30 мин. К этой суспензии прибавляют N-(т-буФ тилоксикарбонил)-N -(фенилметокси)-L-3-оксивалинамид (338,4 г, 1,0 моль) и перемешивание продолжают 2 ч. К этой смеси прибавляют метилизобутилкетон (800 мл), К В,.О ° 4 Н О (1222 г, 4,0 моль) и воду (2700 мл) и смесь нагревают до 70 С. При нао гревании к смеси прибавляют по каплям в течение 15 мин. 2н. раствор гидроокиси калия (1000 мл, 2 моль) и смесь нагревают еще 55 мин. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют

500 мл метилизобутилкетона. Объединенные органические слои охлаждают до О С, промывают 3 л холодного

20 -ного раствора бисульфата калия, I л ледяной воды, а также раствором

50 r бикарбоната натрия и 100 г хлористого натрия в 1 л воды. Органический слой сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из 1,75 л изопропилового эфира с получением

161 г укаэанного в заголовке соедио нения; т. пл. 121 — 122 С, (gJ

+ 21,06 (С = 2,55, СН С1 ).

Н. (3S)-3- ((т-бутилоксикарбонил) амино1-1-окси-4,4-диметил-2-аэетидинон.

Раствор 14,77 r (0,0461 моль) (ЭБ)-3-((т-бутилоксикарбонил)-амино)-4,4-диметил-1-(фенипметокси)-2-азетидинона в 15 мл этанола и

85 мл этилацетата гидрируют в присутствии 0,75 r 5 7.-ного палладированного угля в качестве катализатора в течение 1,5 ч при давлении 1 атм.

Реакционную смесь фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества. Перекристаллизация из этилацетата позволяет получить

8 82 г указанного в заголовке соеди1 о нения; т. пл. 148 — 149 С, (ok

+ 31 (С = 1, этилацетат).

I. Тетрабутипаммониевая соль (ЭЯ)-3-((т-бутипоксикарбонип)амино -4,4-диметил-2-оксо-1-азетидинилсульфата.

1517762

Следуя методике примера 1, но за мещая (+)-3-((т-бутилоксикарбонил) амино1-1-QKcи-4,4-диметил-2-азетидинон соединением (3S)-3- ((т-бутилокси5 карбонил)амино1 -1-окси-4,4-диметил-2-азетидинон, получают укаэанное в заголовке соединение в виде пены.

J. (3S)-3-Амино-4,4-диметил-2-оксо-1-азетидинилсульфат„ 10

Следуя методике примера 1 (часть I) но замещая тетрабутиламмониевую соль (=)-3-((т-бутилоксикарбонил)амино -4,4-диметил-2-оксо-1-азетидинилсульфата тетрабутиламмониевой солью (ÇS) — 3- ((т-бутилоксикарбонип)амино1-4,4-диметил-2-оксо-1-азетидинилсульфата, получают указанное в заголовке соединение. Перекристаллизация малой пробы из смеси этанол/вода приводит к получению ука— занного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; т. пл. 140 — 142 С (d),(о )

74,8 (С = 1, Н О) . 25

К. Тетрабутиламмониевая соль сложного дифенилметилового эфира t 3S (Z)g—

-2- (Lt 1 — (2-амино-4-тиазолил) -2-K4,4-диметил-2-оксо-1 (сульфокси)-3-азетидинил) амино) -2-оксоэтилиден 30

aMHHoJ -oKcHJ-?-акриловой кислоты.

К раствору 2-амина-ю(-(((F1 †(дифенилметокси)карбонил1винил1-окси) амино -4-тиаэолуксусной кислоты (1,423 r, 3,36 ммоль) и триэтиламина (0,404 г, 3,88 ммоль) под аргоном при — 30 С прибавляют дифенилхлор— фосфат (0,902 r, 3,36 ммоль). Реако ционную смесь перемешивают при -30 Г в течение 1 ч с образованием смешан40 ного ангидрида (ЗБ)-2-амино-4,4-диметил-22-оксо-1-азетидинилсульфат (0,706 г, 3,36 ммоль), растворяют в

4 мл диметилформамида при 0 С и этот раствор и триэтиламин (0,404 г, 45

3,88 ммоль) одновременно прибавляют к раствору смешанного ангидрида при

30 С. Реакционную смесь медленно о нагревают до 0 С за 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают триэтиламином (0,338 г, 3,36 ммоль) и затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают водой с получением камеди, которую отделяют от водного слоя и промывают дополнительным количест55 вом воды. Камедь растворяют в 100 мл метиленхлорида и встряхивают с раствором кислого сульфата тетрабутиламмония (1,14 r, 3,36 ммоль) в 30 мл воды,. Органическую фазу отделяют и промывают трижды водой, сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают до пены. Эту пену растворяют в

30 мл метиленхлорида и разбавляют до 120 мл этилацетатом. Укаэанное в заголовке соединение кристаллизуют с получением 1,73 r белого твердого вещества; т. пл. 170 — 172 С.

L. (ЗЯ(7)) -2-(((1-(2-Амино-4-тиазолил)-2- Ц4,4-диметил-2-оксо-1-(сульфокси)-3-азетидиньщ)амино1-2-оксоэтилиден амино)-окси)-2-акриловая кислота.

Раствор тетрабутиламмониевой соли сложного дифенилметиловогo эфира

$3S(7Я -2-(jul (2-амино-4-тиазолил)-? †(,4-диметил-2-оксо-1 †(сульфокси)-3-азетидинил)амино) -2-оксоэтилиден)амино1 — окси -2-акриловой кислоты (2,17 г, ?,54 OJII ) II MPtHJIPHXJIO риде (24 мл) и анизоле (1 мл) при

12 С обрабатывают трифторуксусной кислотой (8 мл) и реакционную смесь перемешивают при — 10 С под аргоном о в течение 1 ч. Смесь обрабатывают по каплям 60 мл этилацетата и оставшуюся суспензию перемешивают в течение 20 мин и затем фильтруют и промывают этилацетатом и гексаном.

После сушки на воздухе твердое вещество суспендируют в 50 мл воды при

20 С, Кристаллы образуются в течение нескольких минут. После кристаллизации раствор фильтруют и твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме с получением 0,9 r укаэанного в заголовке соединения, т. пл. 140— о

170 С, разложение.

Пример 3. (+)" (Е)-1 (1-(2-Амино-4-тиазолил)-2-оксо-2- ((2-оксо-1-(сульфокси) — 1-азаспиро(3.3) гепт-3-ил)амино 1этилиден)амино) окси|-2-акриловая кислота.

A. Сложный бензиловый эфир N†(т-бутилоксикарбонил)-о -(1-оксициклобутил)глицина.

Раствор диизопропиламина (9,7 мл, 70 ммоль) в 150 мл сухого тетрагидроо фурана при — 40 С под аргоном обрабатывают 39 мл (64,5 ммоль) 1,71 н. раствора н-бутилпития в гексане, и бледно-желтый раствор перемешивают при -40 Г в течение 20 мин. Раствор о охлаждают до -78 С, после чего в него вливают по каплям в течение 5 мин раствор 7,95 r (30 ммоль) сложного бензилового эфира М-(т-бутоксикар

14

13

1517762 бонил)глицина в 30 мл сухого тетрагидрофурана, что приводит к получению темно-желтого раствора и через

20 мин — к незначительному помутне5 нию. Через 0 5 ч прибавляют раствор

2,42 г (2,0 мл, 34,5 ммоль) циклобутанона в 30 мл тетрагидрофурана. Полученную желтую мутную смесь перемео шивают, при -78 С в течение 15 мин, затем помещают в ванну с ледяной водой (О С) на 2 ч. При внутренней температуре — 25 С (1 ч) раствор становится светлым, а при температуре — 15 0 становится темно-пурпуро ным. Его перемешивают при 0 С в течение 0,5 ч, затем обрабатывают 3,96 r (66 ммоль) ледяной уксусной кислоты в 15 мл тетрагидрофурана с образованием мутной, светло-желтой смеси °

Эту смесь выливают в 500 мл холодной воды и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают 2 .-ным раствором бисульфата калия, 5 -ным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивают (сульфат натрия) и упаривают до вязкого масла. Хроматография на 800 мл Ь Р8-1 в смеси гексан/этилацетат (2:1) и соединение фракции продукта (К

0,29) приводит к получению 7,8 r продукта в виде масла.

В. N-(т-Бутоксикарбонил)-с -(1-оксициклобутил)глицин.

Сложный бензиловый эфир И-(т-бутоксикарбонил)-с,-(1-оксициклобутил) глицина (7,8 г, 23,3 ммоль) гидрируют при 1 атм в присутствии палладированного угля в качестве катализатора в 150 мл абсолютного этанола в течение 4 ч при 25 с Катализатор фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Прибавляют бензол и смесь упаривают дважды с получением 5,0 г продукта в виде жесткой пены.

z 45

С. N- (Бензилокси)-N — (т-бутоксикарбонил)-oL- (1-оксициклобутил) глицинамид.

N- (т-бутоксикарбонил)-g- (1-оксициклобутил) глицин (5,0 г, 20,4 ммоль) растворяют в 150 мл сухого тетрагид50 рофурана под аргоном. Гидрат оксибензотриазола (3,12 r 20,4 ммоль) прибавляют к раствору, который затем

0 охлаждают до О С и обрабатывают

4,20 г (20,4 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Через 1,75 ч при О С прибавляют раствор О-бензилгидроксиламина в 15 мл тетрагидрофурана и г о смесь перемешивают при Π— 25 С в течение 17 ч. Смесь тетрагидрофурана затем охлаждают до — 10 С за 20 мин и полученные твердые тела фильтруют и промывают сухим тетрагидрофураном.

Фильтрат упаривают и остаток, взятый в этилацетате, промывают быстро

2 -ным бисульфатом калия, соляным раствором, 5 .-ным бикарбонатом натрия и соляным раствором, затем сушат (сульфат натрия) и упаривают до пены.

Порошкование иэопропиловым эфиром приводит к получению 4,69 r продукта в виде белого твердого вещества; т, пл. 95 — 97 С.

D. 1 †(Бензилокси)-3-((т-бутилоксикарбонил)амино -2-оксо-1-азаспиро(3.3)гептан. а

N- (Бензилокси)-N — (т — бутоксикарбонил) M- (2-оксициклобутил)-глицинамид (3,50 г, 10 ммоль) в 200 мл

cóõorî тетрагидрофурана при О С под о аргоном обрабатывают 2,4 мл (15 ммоль) диэтилазодикарбоксилата, затем раствором трифенилфосфина (5,2 r, 20 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана в течение 10 мин и смесь перемешивают при О С в течение 1 ч. Остается о смесь желтого цвета, так что прибавляют дополнительное количество (0,52 г, 2 ммоль) трифенилфосфина.

Через 15 мин упаривание в вакууме позволяет получить масло. Порошкование 100 мл смеси гексан/этилацетат (2:1) дает белое твердое тело, которое фильтруют. Хроматография фильтрата на 800 мл LPS-1 приводит к пслучению фракций продукта (R = 0,8 в смеси гексан/этилацетат, 1:1)„ загрязненного плотной примесью, которую удаляют путем порошкования изопропи ловым эфиром, с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,07 г), т. пл. 156 — 157 С.

Е. Мононатриевая соль 3-((т-бутоксикарбонил)амино|-2-оксо-1 †(сульфокси)-1-аэаспиро(3.3)гептана.

1-(Бензилокси)-3-((т-бутоксикарбонил)амино) -2-оксо-1-аэаспиро(3.3)гептан (1,07 r, 3,22 ммоль) гидрируют при 1 атм в 30 мл абсолютного этанола в присутствии 0,4 r 10 %-ного палладиевого угля r качестве каталиэатоо ра в течение 3 ч при 25 С. Катализатор фильтруют и растворитель удаляо ют в вакууме при 10 С с получением твердого остатка. Этот твердый остаток, взятый в 19 мл сухого пиридийа, 15

lб

1517762 обрабатыван1т 1,44 1 (9 ммоль) комилексного соединения пиридин-трех0 окись серы при 25 С под аргоном, Через 4 ч летучие компоненты удаляют в

5 вакууме, остаток обрабатывают водой и рН регулируют от 5,40 до б45 раэ— бавленным рас.твором бикарбоната натрия, Пропускание через колонку 40 мл

Dowex AC50 (К ) в воде элюирует про10 дукт в пределах 300 мл, Лиофилизация привод<1т к полученнн1 белого твердого вен<ества, которое хроматографируют на колонке НР-20 вначале в воде, затем градиентным увеличением ацетона (?О 7). Фракп11н продукта лиофилизи— руют с получением 0,75 г продукта в !

Г,Е. босп " .:; < рг<И;а.

F. 3- 1,и-Ii1n ?-oI

11е1 oII;Iòр<<е< «! C n.-;1з,3- ((т-б уток сiiк а рбонпл) а1<ин<1) — 2-- акса-1 — (сульфокси) -) -а за< ппр (3. 3) гептана (О, 3 r, 0,87 ммоль) "..vc.ïe:iäèpóþò в 2,5 мл сух< гo пих.<армс таEI1 и 1, О мл аниэола 15 о, при — 10 С псд арг< ном, а затем обрабатыва<о г 4. О мл тр11фтаруксусной кислоть1. Ч< роз 0,5 ч образуется твердое вещест а. 1ерсз 1, 5 ч прибавля1от 4 мл сухого толуала и с.<есь упарив<нот в

Ва<куу11е с IioJI, че пнем твердого ве!цестг„. — 3-;1!1111!o 3 — оксо-1 — (сульфокси)— — 1-азаеппро (3. 3) ге11; ана которое растир

1 ч.

С. Тетрабутиламмониевая сол1. сложного ди<оевплметилового эфира (+ )— (7)-((1-(амина-4-тиазолил)-2-оксо-2- (f2-оксо-1- (сульфок си) -1-а з а40 спиро (3. 3) гент-3-ил 1 амина этилиден1 амина 1окси -2-акрилоной кислоты.

Следуя ме тодике примера 2 (часть 1 .), но замещая (3S) — 3-амино-4 4-д яме тил-2-оксо-1-азетидинилсульфат соединением 3-амина-2-оксо— 1 — (суль<11окси) — 1-аз;1спиро (3. 3) геп1 тан,, палучлот указанное v заголовке соединение, Н. (+) †(Z)- "f(l †(2-Амина-4-тиаэоL лил)-2-оксо-2- ((2-оксо-1 †(сульфок.50 си) — 1--аз":спиро(3.3) гепт-3-ил)11мино1 этилиден1амино)-окси1 — 2 — акриловая кислота.

Следуя методике примера 2 (часть I), но замец1ая тетрабутиламманиевун со<гь <ложного дифенилметилового эфира (3Я(2 Ig -2-(((1 †(2-амино-4-тназо<1н11) -2-((4,4-диметил-2-оксо-1 — (сульфокси)-3-аз етидинил 1ам1 нД-2-оксоэтилиден) амино1окси1-2-акриловой кислоты соединением тетрабутиламмоние во и соли сложно го дифе нилметилового эфира (+)-(Z)-t LL1-(2-амина-4-тиазолил)-2-оксо-2- РР3-оксо-1- (сульфок с H) — 1-азаспиро (3 . 3) re11T-3-ил1-амина этилиден1амино)окси)-2-акриловой кислоты, а также хроматаграфируя осадок от растворения этилацетатом на колонке НР20 (смола) вместо перекристаллизации из воды, 1<оп -чают укаэанное в заголовке соединение; т, пл. 170-200 0, разложение.

Соединения настоящего изобретения

1111а11в11 11от активность против грамполсжительных и грамотрицательных организмов и могут использоватьс,1 в качестве средства борьбы с бактериальными инфекциями (включа1о1ц11ми инфекции мочеполового тракта и респираторные инфекции) в млекопитающих видах, как, например, одамапп<енные жиготныс (собаки, коц1ки, коровы, лощади и тому подобное) и л<оди.

Для борьбы с бактериальными инфекциями в млекопитающих предлагаемые со" äèíåíèÿ могут вводи",üñÿ в млекопитан1щее в количестве от 1,4 до

350 мг/кг/день, предпочтительно от

14 до 100 мг/кг/день. Все пути вве-дения, которые использовались в прошлом для доставки пенициллинов и цефалоcïoðèíoв к месту заражения, также рассматриваются для использования с Р -лактамами изобретения.

Т<11<ие способы введения включают iieроральнае, внутривенное, внутримышеч<ое и в виде суппозиториев.

Соединение настоящего изобретения (обозначено SQ 31299) при испыт;<нии на антибактериальную активность сравпшвалн с тигемонамом формуль1 с 3

I

®3

М, о

О я где при R = СН СО К вЂ” тигемонам, СН при R = — С вЂ” СООН вЂ” соединение

БО 3 1299 °

l7

1517762

Кроме того, в таблице, где представлены результаты испытаний новых соединений на антибактериальную активность, приведены сравнительные данные соединения по изобретению с

5 известными антибиотиками . амоксилинклавулановой кислоты (обозначенной амокс-клав), цефаклором, цефиксимом, нерфлоксалином офлоксалином и три- 10 метоприм-сульфаметоксаэолом (в таблице — SXT при соответственном отношении 1: 19 по весу) .

C — -NH

СН

I — !- 0 0Р!! О

N 0 — С-С он

eHz отличающийся тем, что иэ соединения общей формулы

40 2

СН вЂ” " 21 !

С N — 0$о н

0

С вЂ” С вЂ” ин !! Фо

g — Q — С вЂ” С он

СН2

НЧУ

a "R имеют указанные значе- фенилметил, фенилмения, тил или трет-бутил, А, — карбоксилзашитная удаляют карбоксилэащитную группу. группа, такая как дигде R, Минимальную ингибируюшую концент рацию (МИК) в микрограммах на 1 мл определяли раэбавлением агаром. Антибиотики получены и разбавлены в среде агара двукратным разбавлением.

Бактериальные инокулюмы затем размещены на поверхности arapa при помощи мультикапельного инокулятора, подающего известный объем (Denley Instr.

or Mast SystemLtD). Чашки инкубированы при 37 С в течение 18 — 24 ч в соответствующей атмосфере.

В качестве агарной среды использовали (Yeast-Beet) агар говяжей закваски (Difco). где К» и R — низший алкил или R

1 и К, взятые вместе

rpynna (Бактериальные инокулюмы получали разбавлением полученного накануне вечером, культурального бульона (Autibiotic Assay Broth ф3, BBo!) или замороженных запасов до определенных титров. Штаммы микроорганизмов испытывались в 1 ° 10 CF4 на пятно. МИК

4 для амокс-клав (отношение амоксилин:

:клавулановая кислота 1:2 по несу) определялись как концентрации амоксилина. Соответственно, для триметоприм-сульфаметоксаэола (SXT, 1:19 по весу триметоприм:сульфаметоксазол)

MHK определялись как концентрации сульфаметоксазола.

Sg 31299 также вводилось животным для определения острой токсичности

При испытуемых концентрациях соединения по изобретению не проявляли признаков токсичности и их можно отнести к категории малотоксичных соединений. формула изобретения

Способ получения моносульфоктама общей формулы

1517762

20

SC

МИК, мкг/мл

Оргаиивм

SQ 31299 Тигемо- Амокснам клав

Бефиксим

Норфлок- Офлок- SXT салин салин

Цефахлор

ФЯс,-коллекция; квалификация организмов осуществлена и соответствии с коллек1!ией

Е.P.Sguibb and Lous Sguibb Princeton, NY, США .

Составитель Н. Капитанова

Техред Л,Кравчук Корректор Т. Малец

Редактор С, Пекарь

Заказ 6404/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

127Ü

2399

10! 65

90!1

9281

8294

10857

10896

8236

10078

9783

8329

8333

S. aureus

S. aureus

S. aureus

S. aureus

S, гаоса119

Стр, 8. strop

Е. coli

Е. coli

Е. coli

Klebsiella

Proteus

Salmonella

Entегоbactor

Entcroba"tor

Serratia

P. aeruginosa

Acinotobacter

> 1 00

«100

100

>l 00

0,8

0,4

0,05

0,1

0,2 0,05 с0,05

0,1

0,2

<0,05

100

>100

«100

>IОО

>100

>l 00

6,3

0,4

0,2

0,2

0,4

<0,05 0,05

0,2

О,4

0,1

7100

O,l

0,2

0i8

l,6

0,4

0,05

6,3

0,8

12,5

1,6

0,4

0,4

6,3

0,8

0,4

0,8

6,3!

2,5

«0,05

l,6

0,8

1,Ь

0,8

0,8

0,4

12,5

7.5

>100

>!00

12,5

I2>5

12,5

>100

6,3

0,2

0,8

0,4

3,1

0,2

«0,05

0,05

0,8

1,6

0,2

12,5

1,6

l,6

0i8

1,6

3,1

3,1

0,4

0,4

0,1

0,2

0,2

0,2

0 4

0,8

0,8

0,8

12,5

0,2

0,4

0,4

0,8

I 6

l,6

0,2

0,4

О,!

0,1

0,4

О,l

0,4

0,8

0,8

0,8

0,8

0,8

1,6

12,5

3,1

12,5

3,1

3,1

l 00

l,6

l,6

12,5

3,1