Способ получения цвиттерионных соединений

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы @ где R<SP POS="POST">1</SP> - моногалоидфенил, обладающих антагонистическим действием в отношении тетрабеназина. Цель - выявление новых более активных соединений. Получение ведут обработкой соли 4-амино-1-изохинолил-(4-галоидфенил)-N<SP POS="POST">1</SP>-этоксикарбонилкетамина в водноорганической среде карбонатом или бикарбонатом. Новое соединение по антагонистическому действию в отношении тетрабеназина на мышах и крысах в несколько раз превосходит известное соединение. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК . gPP a J g q

g; 4Ч

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ формулы

-уНН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3964939/23-04 (62) 3793145/23-04 (22) 16 ° 10.85 (23) 20.09.84 (31) 3243/83 (32) 20.09,83 . (33) HU (46) 07.11 89. Бюл.М 41 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Андраш. Мешшмер, Шандор Батори, Дьердь Хайош, Пал Бенко, Ласло

Паллош, Луиза Петец, Каталин Грашшер, и Енике Сирт (HU) (53) 547 ° 792.07(088.8) (56) Заявка ФРГ 9 3128386, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦВИТТЕРИОННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим. соединениям, в частности

Изобретение относится к способу получения новых цвиттерионных соединений общей формулы

Q Х 0 где Е1 — моногалоидфенил, обладающих антагонистическим действием в отношении тетрабеназина.

Цель изобретения — получение новых производных as-триазина, обладающих лучшими свойствами, чем известный структурный аналог подобного действия. ÄÄSUÄÄ 1523283 АЗ (51)4 С 07 D 471/04/./ A 61 К 31/53

2 к получению цвиттерионных соединений где R — моногалоидфенил, обладающих

1 антагонистическим действием в отношении тетрабеназина. Цель — выявление новых более активных соединений, Получение ведут обработкой соли 4-амино-!

1-изохинолил-(4-галоидфенил}-N -этоксикарбонилкетимина в водно-органической среде карбонатом или бикарбонатом, Новое соединение по антагонистическому действию в отношении тетрабеназина на мьнпах и крысах в несколько раз превосходит известное соединение.

2 табл.

1-(4-хлорфенил)-as-триазино-(б,l-а)изохинолиниум-бромид (соединение Э) °

Пример 1. Получение 1-(4хлорфенил)-as-триазино-(б,l-a)-изохинолин-5-иум-2-(ЗН)-ид-3-она (соедикение 1).

К раствору 1 r (0,0022 моль) Nамино-1-изохинолил-(4-хлорфенил)-N— зтоксикарбонилкетиминперхлората в

10 мл ацетонитрила добавляют 2 мл

l0X"Hîãî раствора карбоната натрия.

В результате получают 0,5 г целевого соединения. Выход: 74X. T.ïë. 310 С (c разложением). ИК (КВг):3060(СН"Ач), 1640, 1600, 1560, 1500, (СС, C N) см, 1521283

Таблица 1

Испытуемое соединение ED l, мг/кг

225

Соединение 1

Амитриптилин

Сравнительное соединение D

600 .

2. Тетрабеназинптозисный антагонизм, определяемый в опытах на мышах 15 и крысах при оральном введении.

Испытуемое соединение вводили животным орально. Каждая группа подопытных животных состояла из 10 мьппей.

Через 30 мин животным вводили внут-. 50 рибрюшинно 50 мг/кг,тетрабеназина и определяли в каждои группе количество животных с птозом (с закрытыми веками)„

Пример. 2. Получение 1-(4фторфеннл)-as-триазино-(6,1-а)изохинолин-5-иум-2-(1Н)-ид-3-она (соединение 2).

Подвергают реакции аналогично описанному вьппе 4,4 r (0,01 моль} N" амино-1-изохинолнл-(4-фторфенил)N -этоксикарбонилкетиминперхлората.

Получают 2,1 r целевого соединения.

Выход. 72%, Т.пл. 305ОС. ИК (КВг):

3070 (СН-Ar), 1640, 1620, 1550, 1530, 1490 (C=C, C=N) см- .

1. Определение острой токсичности в опытах на мышах. 15

Опыты проводили на самцах белых мьппей весом 18-22 r вида CF1 P. После орального введения активного вещества животных наблюдали в течение семи .дней, Каждая группа состояла наполовину из самок. Животных держали в пластиковых коробках,.(39 12 12 см) на древесных спинках при комнатной температуре, Животные получали стандартный корм и водопроводную воду в достаточном количестве. Токсичность рассчитывали по методу Liehtfield

Milcojioi1. Испытуемые соединения вводили в виде суспензий, приготовленных на .0,5%-ном растворе карбокси- 30 метилцеллюлозы.

Токсичность, определенная в опытах на мышах приведена в табл.1.

Оценку полученных результатов проводили следуюшим образом.

Рассчитывали на основании всех из" мерений среднюю величину птоза и выражали отклонение от среднего значения, полученного в контрольных опытах (торможение), в процентах.

Полученные результаты приведены в табл.2 °

Таблица 2

Терапевти- ED+, ческий ин- мг/кг декс (для (для мьппеи) крыс) EDso мг/кг Испытуемое соединение

Соединение

С 23,00

Амитриптилин 12,0

Сравнительное соединение

87

11,50

188 5,6

3,2

Таким образом, полученное соединение в опытах по определению антагонистического действия в отношении тетрабеназина на мышах и крысах в несколько раз превосходит известное соединение D.

Формула изобретения

Способ получения цвиттерионных соединений общей формулы

О

„я о

ИМЯ .. ® где R, — моногалоидфенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

В -соотг, g — )щ, A©

О+ где Е, имеет указанные значения;

R — защитная группа;

А — анион .минеральной кислоты, обрабатывают в водно-органической среде карбонатом или бикарбонатом щелочного металла.