Способ получения 3-амино-4- @ 2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио]этиламино @ -1,2,5-тиадиазола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-{2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио]этиламино} -1,2,5-тиадиазола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые обладают активностью антогониста H<SB POS="POST">2</SB>-рецептора гистамина. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией тригидрохлорид N-{2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио]этил} этандиимидамида с эквимолярным количеством N, NЪ-тиобисфтальимида при комнатной температуре в среде хлористого метилена и диметилформамида в присутствии триэтиламина предпочтительно в течение 1 ч. Процесс ведут с последующей экстракцией фтальимида водным раствором гидроокиси натрия с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09 (li) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР .,з„-д ° i> r д и ПАТЕНТУ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АМИНО-4-f2-((2-ГУАНИлиНОТИАЗОЛ-4-ИЛ) МЕТИЛТИО)

ЭТИЛАМИНО -1,2,5-ТИАДИАЗОЛА ИЛИ ЕГО

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНОАддитивной соли (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-амина-4-12- ((2-гуаниили его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. (21) 3906050/23-04 (22) 05.06.85 (31) 623 588 (32) 22.06.84 (33) (46) 15.01.90. Бюл. N 2 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Альдо A.Ýëäæåðè и Ронни P.Êðåíùo (us) (53) 547.794.3 (088.8) (56) Патент Великобритании

И 2117769, кл. С 07 D 285/1О, 1983.

Изобретение относится к способу получения нового биологически активного производного 3-амино-4-(замещенного амино)-1,2,5-тиадиазола, а именно к способам 3-амино-4-(2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)этиламино -1,2,з-тиадиазола формула (I)

1

1ЧИ

C =N -, - СН,Й(Н Д- аН -р7-с - 1 Н в м

1 / (51) 5 С 07 D 417/12 285/10, Л 61 K31i41

2 динотиазол-4-ил) метилтио) этиламино)-1,2,5-тиадиазола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые обладают активностью антбгониста Н -рецептора гистамина. Цель — разработка способа получения более активных соединений.

Получение ведут реакцией тригидрохлорид N-(2-((2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио) этил этандиимидамина

I с эквимолярным количеством N,N -тиобисфтальимида при комнатной температуре в среде хлористого метилена и диметилформамида в присутствии триэтиламина предпочтительно в течение

1 ч. Процесс ведут с последующей экстракцией фтальимида водным раствором гидроокиси натрия с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 1 з.п. 1 ф-лы, 2 табл.

Соединение формулы (I) обладает активностью антогониста Н -рецептора

2 гистамина.

Предлагаемое соединение может быть дде применено в медицинской практике для лечения язв пищеварительного тракта.

Цель изобретения — разработка спо- Ь соба получения соединения формулы apl (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, проявляющих высокую активность.

Пример 1. 3-Амино-4-12-(2"гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) этиламино)-1,2,5-тиадиазол. з 15371

A. N-12- (2-Гуанидинотиазол-4-ил)месилтио) этил)этандиимидамид тригидрохлорид.

Суспензию 5,25 г (13,7 ммоль)

3-амино-4-12- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)

5 метилтио) этиламино) -1,2,5-тиадиазол-1-оксида в 105 мл метилового спирта обрабатывают 80 мл концентрированной соляной кислоты, получая сразу же желтый раствор. После перемешивания при комнатной температуре в течение

: 4,25 ч этот раствор концентрируют

; почти досуха, остаток растирают в, порошок вместе с ацетоном, фильтруют и сушат, получая целевое соединение.

Б. 3-Амино-4-(2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метиптио) этиламино1-1,2, 5-тиадиазол.

Смесь неочищенного тригидрохлорида N- j2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метиптио)зтиламино! этандиимидамидв (5,65 г, 13,7 ммоль), полученного на стадии А, 50 мл хлористого метилена и 5,7 -мл триэтиламина обрабатывают

5;44 г (13,7 ммоль) N,N -тиобиофтальимида (растворитель - диметилформамид) и перемешивают в течение 1 ч, получая густую суспензию. Эту смесь обрабатывают 40 мл 2 н, раствора едкого натра и декантируют растворители с резиноподобного материала, который отделяют. Этот материал промывают 40 мл

2 ы. раствора едкого натра и водой, затем растворяют в метиловом спирте. и концентрируют, получая 3,0 г неочищен- З5 ного продукта. Этот продукт очищают посредством жидкостной хроматограФии на колонке с 90 r силикагеля (230400 меш}, используя в качестве элкен40 та смесь (97:3) этилацетата и метано-. ла. В результате получают 2,44 r (54 ) целевого соединения. В результате обработки этого продукта в 35 мл ацетона одним эквивалентой циклогексилсульфаминовой кислоты получают

45 соль, которую затем подвергают перекристаллизации из 95/-ного водного этанола.

Получают целевое соединение в ви5Q де соли - циклогексилсульфамата, т,пл.

171-173)5 С.

Вычислено, 3: С 35,34; Н 5,34;

N 24,73; S 25,16.

Найдено, 4: С 35,.39; Н 5.,28: N

24,23; В 25 89, Пример 2. Испытание анта.-o низма Н -рецептора гистамина на выделенном предсердии;морской свинки, 36

Самцов морской свинки линии Харт-! лей (вес 350-450 г) умерщвляли путем смещения шейного позвонка. Вырезали сердце и помещали его в чашку Г!етри с модифицированным раствора Кребса г/л: NaC1 6,6; КС1 0,35; семиводный сульфат магния 0,295„ дигидрофосфат калил 0,162, СаС1 0,238, бикарбонат натрия 2„1 и ?,09 декстрозы, насыщенным кислородом (953 О, 5 Со }

Самопроизвольно пульсирующее правое предсердие вскрывали, осв.,бождая его от остальных тканей, к ""-,ждому его концу присоединяли шелковую нить (4-0). Предсердие подвешивали в камере для мышц емкостью 20 мл, которая содержала насыщенный кислородом, модифицированный раствор Кребса. Температуру поддерживали равной 32 С, Сокращения предсердия записывали изометрически с помощью преобразователя силовых перемещений ."Грасс FT-93-С", а показания сжимающего усилия и скорости — с помощью прибора "Бекман

АР Динограф, К предсердию прилагали остаточное растяжение 1 г и давали ему прийти в состояние равновесия в течение 1 часа, В конце периода равновесия в баню добавляли (концентрация ниже максимальной) дигидрохлорид гистамина (1 ° 10 т моль/л) или димаприт (3 10 моль/л) и промывали, покрывая ткань жидкостью. Затем в баню добавляли гистамин или димаприт, последовательно увеличивая его концентрацию с интервалами 0,5 по десятичной .погарифмической шкале, с целью полу ения окончательной молярной концентрации в бане 3 10 " -3 10 . Индуцированное гистамином или димапритом возрастание скорости сокращения предсердия доводили до стационарного значения (плато) до добавления очередной дозы вещества. Максимальное значение отклика неизменно наблюдались при концентрации 3 ° 10 моль/л. Гистамин или димаприт промывали несколько раз, давая возможность предсердию возвратиться к контрольной скорости сокращения., Затем добавляли испытуемое соединение в соответствующих молярных концентрациях и после выдержки в течение 30 мин повторно определяли отклик на дозу гистамина или димаприта, переходя к повышенным концентрациям, когда это необходимо.

Константу диссоциации (K } для циметидина определяли по графику

Шилда, применяя по меньшей мере три уровня доз. Оценка константы диссоциации для соединения примера

1 при используемой дозе была сделана по методу Фурхготта P.Ô. (соотношение доз равно 1). Были получены параллельные сдвиги на кривых доза отклик беэ уменьшения максимального отклика при используемых концентрациях, Полученные результаты показаны в табл.1.

15371

1О

Пример 3. Определение желудочной антисекреторной активности на сумчатых собаках Хейденхайна.

До проведения хирургии были получены профили гематологии и химии крови и сделана оценка общего состояния 20 здоровья выбранных самок собак. Собак подвергали вакцинации Tissue 7ах 5 (ДНЕР - Pitman — Moore) и поместили в общих помещениях для животных, наблюдая за ними в течение 4 недель с тем, чтобы могло проявиться начинающееся заболевание. Для облегчения хирургии, собак кормили только водой в течение 24 ч до операции.

Для анестезии использовали пентотал натрия (Abbott) в количестве 2530 мг/кг внутривенно. Последующее обезболивание поддерживали с помощью метоксифлурана (Патман-Моор). Linea а1Ъа разрез по срединной линии от ксифоида до пупка обеспечивал хорошую доступность и легкую закрываемость.

Желудок вытянули на операционную площадку, причем большая кривизна простиралась до точек сложной структуры, вдоль „ выбранной линии разреза расположили зажимы.: Мешочек от тела желудочка сделали таким образом, чтобы получить истинный сок пристеночных клеток. Резекции подвергли около 304 объема тела желудка. Канюлю (выводную трубку) сделали из облегченного биологически инертного материала, такого как нейлон, Делрин или хирургическая нержавеющая сталь. После операции собакам давали антибиотики и обезболивающие препараты, Восстановление проходило в течение 2-5 мес.

Опыты проводили следующим образом.

В течение ночи (18 ч) собакам давали только воду непосредственно перед каждым опытом. Собак закрепляли лямками, и в подкожную вену вводили канюлю для введения медикамента.

36 6

Инфуэионным насосом Харварда непрерывно вливали (со скоростью 6 мл/ч) гистамин в виде основания (100 мкг/

/кг/ч) и малеат хлорфениламина (0,25 мг/кг/ч).

Для достижения стационарной скорости выделения кислоты выдерживали режим вливания в течение 90 мин, В то же время совместно с секреторной жидкостью вводили медикаменты или нормальный солевой раствор (контроль) в количестве 0,5 мл/кг в течение

30 с, продолжая вливание секреторной жидкости. В течение 4,5 ч отбирали через 15 мин образцы жепудочного сока. Объем каждого образца измеряли с точностью до ближайшего значения

0,5 мл, и определяли его кислотность путем титрования 1 мл образца до значения рН 7,0 с помощью 0,2 н. раствора едкого натра, используя полностью автоматизированную систему титрования (метроом). Выход титруемой кислоты рассчитывали в микроэквивалентах, умножая объем (в мл) на концентрацию кислоты (в мкэкв/мл).

Результаты при пиковой активности после валового внутривенного введения испытуемого соединения выражали в виде процентного ингибирования относительно контрольных показаний.

Кривые доза - отклик строили с использованием по меньшей мере трех уровней дозировки при минимальном количестве: три дозы при каждом уровне дозировки. Величины ED, относительная сила и 95@-ный доверительный интервал (указан в круглых скобках) определяли с помощью Probit, Результаты показаны в табл.2.

Антисекреторная активность соединения по примеру 1 при внутривенном моделировании на собаках оказалась более длительной по своему действию, чем активность циметидина.

Предлагаемое соединение в тех дозах, при которых проводились испытания, не оказывает побочных явлений.

Формула и зобретения

1. Способ получения 3-амино-4-(2((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) этиламино)-1,2,5-тиадиазола Формулы

1537136 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, о т л ич а ю шийся тем, что тригидроилорид N-(2- (2" гуаиидиио-тиаьол-4-ил) метилтио этил этандиимида формулы

«14 „)Д сн,с(ся,) -кн -кн =К

11 Е

NHg NH 14ьй подвергают взаимодействию с вквимол ным количеством N,N -тиобисфтальими ь

Та блица 1

Активность на выделенном правом предсердии морской свинки

Относительная сила (циметидин =

= 1,0) Количество

К.р, мкмоль.Соединение

20, Оз 41 (0,21-0,64) * 1,0

S O,0094+0,0018** 44

* 953-ный доверительный интервал, ** Оценка константы диссоциации + стандартная ошибка.

Таблица 2 аелудочная антисекреторная активность на стимулированных гистамином сумчатых собаках Хейденхайна

Соединение Относительная сила (циметиднн

1,О) ЕД *, икмоль/кг

),5) ,055-0,12) 1,О

Циметиди н

Пример 1

3-Анино-4-(3

-(3-пиперидинометилфеноKcs) пропиланнно|-1,2„5ттиадиазол

3-дмино-4-(3-(3-пирропидинометнлфенокси) пропиламнно)-),2,5-тиадиазол

* Внутрнвенная доза, даке1ая 502-ное ингибирование s момент пиковой активности, т.е. через 30 иин после введения. дозы

Составитель Г.Гуляева

Техред П.Олийнык Корректор И.Иуска

Редактор Л.Пт4олинская

Заказ 117 Тираж 322 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета,по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, И-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина;1О1 и I.1-Циано-2-метил-3-(2-(5-метилимидазол--4-ил)метилтиоэтил)-гуанидин(циметидин)

Пример 1 да при комнатной температуре в среде хлористого метилена и диметилформамида в присутствии триэтиламина с последующей экстракцией фтальимида водным раствором гидроокиси натрия и выделением соединения формулы (I) в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что. взаи)содействие ведут в течение 1 ч.