Способ получения гетероциклических кислот или их солей

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ И, В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ I: CH≠CH-CH≠CH-C=C-N[Z-C(O)OH]-X.ИН..CR<SB POS="POST">1</SB>, где X-ΣR<SB POS="POST">4</SB>-,ΣHR<SB POS="POST">4</SB>, *98N-

R<SB POS="POST">4</SB>-Н или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB> -алкил

R<SB POS="POST">1</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, галоген или C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алканоил, или CR<SB POS="POST">1</SB>+CR<SB POS="POST">4</SB> образуют бензольное или циклогексановое кольцо, не-или замещенное C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом

Y--C(O)NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)- NH-, -NHCONH- или -NH-C(S)-NH- в положении 4, 5 или 6 гетероциклического кольца

Z-G<SB POS="POST">1</SB>QG<SB POS="POST">2</SB>

G<SB POS="POST">1</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>, (CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>

Q-1,4-или 1,3-фенилен, не-или замещенный C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом или галогеном, ди-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксифенилен, @ 2,5=фурандиил или 4,7 =бензо (в) фурандиил

G<SB POS="POST">2</SB> - винилен или связь с Q

или Z - гексаметилен или 3-пентен-1,5-диил

R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или галоген, причем когда R<SB POS="POST">2</SB>≠H, то R<SB POS="POST">3</SB>Y находится в положении 6

R<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">8</SB>-циклоалкил, тетрагидрофурил, C<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкенил, C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкинил, перфтор-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, дифенилметил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, не-или замещенный @ C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>=циклоалкилом, тиенилом, фиенилом, не=или замещенным CF<SB POS="POST">3</SB>, галогеном, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB> - алкилом, или R<SB POS="POST">3</SB>Y-фенилуреидо, не-или замещенный в фениле CF<SB POS="POST">3</SB>, или 2-(C<SB POS="POST">3</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил)-2-фенилацетамидо-, 2-(C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси)-2-фенилацетамидо-или 1-фенилциклопентиламидогруппа, или их соле

еусуке кацураметноD oF pRoDUcING охотнIаZоLIDINе сомроUNDSJр - японияJр - япония

Jp - японияИзобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению оксотиазолидиновых соединений формулы CH<SB POS="POST">2</SB>-Y-CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(R<SP POS="POST">1</SP>), г

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕОКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 D 209/14, 231/56

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3970050/23-04 (22) 17. 10.85 (31) 8426474; 8507305 (32) 19.10.84; 21.03,85 (33) СВ (46) 23.02.90. Бюл. М 7 (71) Ай-Си-Ай Америказ Инк. (US) (7%!) Фредерик Джеффри Браун, Петер

Роберт Бернштейн и Йинг Квонг Йи (US) (53) 547.759.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Сйнтетические методы органической химии. — М.: Химия, 1982, с. 120 °

Krell Prostaglondins, 1983, ч. 25, 11у 2, р, 171-178 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических кислот или их солей и, в частности, получения соединений общей

1 фарлулл 1 CH jCH-СНфСН-C=C-H(Z-С(О)ОН)-Х вЂ” CR „где Х вЂ” > CR4;

yCHR4 или > N-1 R4. — Н или С, С4 ал кил; R, — Н, С,-С вЂ ..лкил, галоген или С -С -алканоил, или CR +CR образуют бензольное или циклогексановое кольцо, не- или замешенное С,-С,— алкилом; Y — -C (0) NH-, -NH-С (О) -, -О-С(О)-NH-, -NHCONH- или -NH-C(S)-NH- в положении 4,5 или 6 гетероциклического кольца; Z — gÄQgz g, СН4, (СН ) ; Q — 1,4- или 1,3-фени„„SU„„545940 А 3

2 лен, не- или замещенный С,-С, -алкоксилом, С» -С -алкилом или галогеном, ди-С,-С, -алкоксифенилен, 2, 5-фурандиил или 4,7-бензо(Ь)фурандиил; р -,— винилен или связь с Q; или Z — гексаметилен или 3-пентен-1,5-диил;

R z — Н; С,-С4-алкил или галоген, причем когда R » H, то R Y находится в положении 6; R — Г,-С„-алкил, С,-Г циклоалк, тетрагидрофурил, С -С— г»лкенил, С -С -алкинил, пер(ЬторС, -С, -алкил, дифенилметил, Г „-С -алкил, не- или замещенный С -С -циклоалкилом, тиенилом, йенилом, не- или замещенным CF, галогеном, С,-С,-алкилом, или R Y — фенилуреидо, неили замещенный в фениле CF или

2-(С,.-С,-циклоалкил)-2-феиилацетамидо-, 2-(С, -С 4-алкокси)-2-фенилацетамидо- или 1-фенилциклопентиламидогруппа, или их солей, которые могут быть использованы в медик»»не в качестве антагонистов к лейкотриенам.

Цель изобретения — создание новых, активных в другом спектре, веществ указанного класса. Синтез ведут гидролизом С,-С,-алкилового эфира соответствующего соединения формулы 1 с помощью щелочи в водно-спиртовой среде с последующим выделением основания или соли целевого продукта.Новые вещества по активнос гг» превосходят известный антагонист лейкотриена

FP 55712 по защите от спазм (с 62 до 837). 1 табл.

1545940

t0 где Х

Ri

rpynna -CR -, -CHR — или -N-; водород или С,-С -алкил, водород, С,-С -алкил, галоген 15 или С -С -алканоил, или R и Р.„ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или замещенное С,-С— алкилом; группа -CONH-, -NHCO-, -OCONH-NHCONH- или -NHCSNH- в положении 4,5 или 6 гетероцикли 25 ческого кольца;

rp+nnB g i()g l метилен или этилиден;

1,4- или 1, З-фенилен, незамещенный или замещенный С,-С,— алкоксилом, С, С алкилом или галогеном или ди-С, -С вЂ” алкоксифенилен, 2,5-фурандиил или

4,7-бензо-(Ь)фурандиил; винилен или связь с гексаметилен или 3-пентен1,5-диил; водород, С1-С -алкил или галоген, причем когда К.2 отличен От водорода то группа 40

К 1 находится в положении 6;

С -С -циклоалкил, тетрагидроФурил, С,-с,-алкенил, С -С алкинил, перфтор С,-С,-алкил, дифенилметил или С,-С -алкил, 45 незамещенный или замещенный

С -С - циклоалкилом, тиенилом, фенилом, незамещенным или замещенным трифторметилом, галогеном или С1-С -алкилом, или Р У вЂ” фенилуреидо, незамещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале, или 2-(С вЂ” С,-циклоалкил)

2-фенилацетамидо, 2- (С, -C алкокси)-2-фенилацетамидо или

1-фенилциклопентиламидо солей, которые обладают свойантагониста к лейкотриенам.

gl или Z или их ст вами

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно гетероциклических кислот общей формулы

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Перемешиваемый раствор 0,45 г метилового эфира 4-(6аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 10 мл хлористого метйлена охлаждают до 0 С и обрабатывают 0,3 мл триэтиламина, а затем 0,22 мл хлористого гексаноила, Полученный раствор перемешивают

15 мин при 15 С и затем 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом и выливают в холодную воду, Органический слой промывают последовательно 107-ной (об/об) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над MgSO и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке размером 4 ° 18 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 357 (об/об) этилацетата в гексане, с получением

0,36 г (617) метилового эфира 4-(6гексанамидоиндол-1-метил)-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: О, 9 (т, ЗН, СН,СН,); 1,4 (м, 4Н, СНСН СН ); 1,7 (м, 2Н, СО, СН СН ); 2,3 (т, 2Н, COCH,); 3,9 (с, ЗН, OCH ); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,3 (с, (2Н, NCH,); 6, 5 (д, 1Н, Н -индола); 6,6 (д, 1Н, м-МеО. С Н ); 6,9 (д, 1Н, Н вЂ”; 7,1 (д, 1Р Н индола); 7 2 (шс, 1Н, NH); 7 5 (д, 1H, n-MeO. С Н,); 7,6 (м, 2Н); 8 (шс, lH, Н -индола).

Аминэфир (А) получают следующим способом. а) Раствор 4 r 6 — нитроиндола и

6,71 г метилового эфира 4-бромметил3-метоксибензойной кислоты (Б) в

125 мл сухого ацетона обрабатывают

4 r безводного карбоната калия, после чего смесь кипятят 48 ч. Мутную смесь испаряют, остаток суспендируют в этилацетате и твердое вещество удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, а маслянистый остаток очищащают вытеснительной хроматографией на колонке размером 6 30 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания 50Х (об/об) хлористого метилена в гексане. Получают 8 r (957) метилового эфира 3-метокси-4(6-нитроиндол-1-илметил) бензойной

Таблица 1

Частичный HYP

При- Re мер

Выход, 7

0 9 (т, ЗН, СН СН ); 2 6 (и, 2Н, СН СН,); 2,3 (т, 2Н, СР СН )

0,9 (т, ЗН, СН СН ); 1,2 (м, 8Н): 1,6 (м, 2Н, СО-СН,СН ); 2,3 (т, 2Н, СО СН ) 2 Пропил 100

3 Гептил 96

0,9 (т, ЗН, СН СН з); 1,3 (t, 12Н); 1,7 (м, 2Н, СО СН,СН, ;

24 (т, 2Н, СОСН ) 4 Но мил 70

5 1, 3-Пента- 1,9 (м, ЗН, СНСН ); 5,8-6,2 (M, диенил 60 ЗН, винил) Ь Бензил 79 ДИСО, 3,6 (с, 2Н, С(О)СН,) ) 154 ки< лоты (В) н нц, с ярк >-желтого порошка.

ЯМР: 3,9 (с, 3H, OCH „); 4 (с, 3Н, ОСН,); 5,4 (с, 2Н, NCH,); 6,7 (дд, 1H, H --индола); 6,8 (д, IН, мМеО С„Н,); 7,4 (д, IН, Н,-индола);

7,5-7,7 (м, 3H); 8 (дд, IН, Н5-индола); 8,3 (шс, IH, H -индола). б) Раствор 1,38 г соединения В в

15 мп этилацетата, содержащего 2 капли 20Х-ной (об/об) уксусной кислоты в этилацетате, добавляют к суспензии 0,34 г предварительно восстановленного !07 (мас,/мас.) палладия на угле в 5 мл этилацетата. Смесь встряхивают под давлением водорода

3,45 бар в течение 24 ч, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают горячим хлороформом, объединенные фильтраты и промывные растворы испаряют с получением 1,19 г (957) метилового эфира

4-(6-аминоиндол-I èëìåòèë)-3-метоксибензойной кислоты (А) в виде коричневого порошка.

ЯИР: 3,6 (ш, 2Н, NH р); 3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,3 (с, 2Н, NH ); 6,4 (д, IH Н -индола);

6,5 (с, IН, Н-индола); 6,6 (м, 2Н);

6,9 (д, 2Н, H -индола); 7,5 (м, ЗН).

Исходное бромметилпроизводное получают следующим способом. в) Раствор 3 г 3-метокси-4-метилбензойной кислоты в 120 мл метанола обрабатывают 6 мл хлористого ацетила, после чего перемешивают 36 ч.

5940 6

После испарения растворителя остаток растворяют в 100 мл метанола, и растворитель испаряют. Операцию повторяют и получают 6,34 r (98X) метилово—

5 го эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты (Г) в виде бесцветного масла.

ЯИР: 2,2 (с, ЗН, СН ); 3,9 (2с, 6Н, ОСН з); 7, 1 (д, I Н, м-ИеО С,Н,);

7,5 (м, 2Н).

r) Перемешиваемый раствор 121, 2 г в 1,4 л четыреххлористого углерода нагревают до слабого кипения от вольфрамовой лампы 350 Вт и продугают воздухом с помощью Т-образной трубочки, присоединенной к водяному аспиратору. Затем по каплям прибавляют в течение 4 ч раствор. 107,2 г брома в 500 мл четыреххлористого углерода.

20 После испарения растворителя голучают светло-желтое твердое вещество, которое промывают 500 мл 103-ного (об/об) эфира в гексане. Твердое вещество собирают фильтрованием, и полу25 чают 111,7 r (64X) метилового эфира

4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты (Б) в виде светло-желтого вещества, т.пл. 87-90 С.

ЯИР: 3,9 (2с, 6Н ОСН ); 4,5 (с, 30 2Н, BrCH ); 7,4 (м, ЗН, ароматические Н).

Пример ы 2-8. Применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1, на основе соответствующих хлорангидридов кислот формулы КеСР Cl получают сложные эфиры, приведенные в табл. 1.

1545940

11родолжение табл. 1

2,7 (т, 2Н, PhCH ); 3 (т, 2Н, СО, СН )

2-2,4 (м, 4Н, РВСН СН ); 2,7 (т, 2Н, СО СН ) 2-Фе нилэтип

3-Фенилпропил

«22

"Ацилхлорид получен in situ в реакции с тионилхлориг дом. формулы

ReC0NH N

3 приведенные в табл. 2.

02 Нъ

Таблица 2

Частичный ЯИР

При- Re мер

Выход, 7.

2 (м, IН, НС=С); 2,6 (шс, 4Н, СО СН,СН,)

3, 7 (с, 2Н, СО СН ) 10 3-Бутин-1— ил 95

11 4-Хлорбенэил 100

3,7 (с, 2Н, СО Снт) 12 4-Хлорбензил 62

13 Бензгидрил 64

5,1 (с, 1Н, СО СН); 7,3 (с, IOH, (сбн )1

3,9 (м, 8Н, 20СН +СО СН ) 14 2-Тиенилметил

Пример 9. Раствор 0 318 г

2-фенилмасляной кислоты и 0,335 г

l, l -карбонилдиимидазола в 2 мп хлористого метилена нагревают 30 мин до кипения и затем обрабатывают раствором 0,5 г метилового эфира 4-(6аминоиндол- 1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 2 мл хлористого метилена. Смесь кипятят 30 мин, пвремешивают 24 ч при комнатной температуре и затем разбавляют этилацетатом. Полученный органический раст- > вор промывают последовательно 1ОХ-ной (об/об) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (NgSO ) и испаряют.

Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке 4 " 18 см, заполненной силикагелем, применяя для

30 вытеснения 60Х (об/об) этилацетата в гексане. Получают 0,493 г (747) метилового эфира 3-метокси-4-6-(2фенилбутанамидоиндол- 1-метил) бензойчс

Пример 15. Применением методики, аналогичной методике, описанной в примере 1, но на основе 6-нитроиндолина получают метиловый эфир

4-(6-гексанамидоинцолин-1-метил)-3ной кислоты в виде белого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (т, ЗН, СН CH ); 2 (м, 2Н, СНЗ СН ); 34 (м, I H, РЬСЕ); 3 9 (с, ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН,); 5,3 (с, 2Н, NCH ); 6, 5 (д, 1Н, Н э-индола); 6,7 (м, 2 1); 7,1 (д, 1Н, Н -индола); 7,2 (ш, 1H NH) 7,4 (м, 8Н ароматические Н); 7,9 (шс, IН, Н— индола) .

Пример ы 10-14. Применение методики, аналогичной методике, описанной в примере 9, на основе соответствующих карбоновых кислот формулы Re СО Н получают сложные эфиры метоксибензойной кислоты в виде янтарного сиропа с выходом 287.

ЯМР: 0,9 (шт, ЗН, СН CP,); 1,3 (м, 4Н, СН СН,СН ); 1, 7 (м, 2Н, СО CH CH ); 2,3 (т, П, CO СН ); 3

154594(! (м, 2Н, ИСН рГН,); 3,5 (м, 2Н, NCH,CH,); 3,9 (с, 6Н, ОСН ); 4,3 (с, 2Н, 11СН,); 6,6-7 (м, ЗН, ароматические H); 7,3-7,7 (м, ÇH, ароматические Н).

Пример 16. Раствор 2,5 г метилового эфира 4-(6-аминоиндол-l— илметил)-3-метоксибензойной кислоты (А) в 20 мл хлористого метилена смешивают с 0,92 мл бутилизоцианата, после чего перемешивают 72 ч. После испарения получают масло, которое затвердевает после промывания этилацетатом с получением 3,3 г (100 ) метилово го эфира 4- (6-N -бутилуреидоиндол-1-илметил) -3-метоксибензойной кислоты.

ЯМР: О, 9 (м, ЗН, СН СН э); 1, 3 (м, 4Н, СНзСН СН ); 3, 2 (ш, 2Н, ИНСК Д;

Ха н

Beж-с-м

Н Н

СН3

ОгСН

Пример

Частичный SIMP

Ха Выход, 1,3 (с, 9Н, трет-Bu); 4,6 (шс, IH трет-BuNH) 0,9 (м, ÇH, СН СН ); 1,3 (м, 8H,); 3,2 (шк, 2Н, ИНСН ); 5 (шт, IH, СНуNH) 4,4 (д, 2Н, PhCH ); 5,1 (шт, IН, СН МН)

0,9 (м, ЗН, СН СН ); 1,4 (и, 4Н, CH зСН,,); 3,6 (шк, 2Н, ИНСН ); 5,9 (шт, CH NH) S 68

20 Бутил

Пример 21 . Применением мето- 4О дики, аналогичной методике описанной в примере 9, но с использованием циклопентанкарбоновой кислоты вместо

2-фенилмасляной кислоты с выходом

56Х получают метиловый эфир 4-(6-цик- 45 лопентакарбоксамидоинцол-1-метил)-3метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества.

Частичный SIMP: 1,5-2 (шм, 8Н, (СН ) 4); 2,5-2,8 (шм, IH, (СН ) СН));

7,2 (mc, IH, NH).

Пример 22. Раствор 3 г метилового эфира 4- (6-аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (A) в 48 мл хлористого метилена ох55 лажцают до 0 Г и обрабатывают 2,02 мл триэтиламина н затем 1,35 мл бутилхлорформата. Полученный раствор пе17 трет-Бутил 0 46

I8 Гексил 0 85

19 Бензил 0 100

3,9 (с, ЗН, ОСИ ); 4 (c ЗН, ОСН ) 1

4,9 (шт, IН, СН ИН); 5, 3 (с, 2Н, NCH ); 6,4 (шс, I Н, ANH); 6,5 (д, I Н, Н -индола); 6,7 (д, I Н, и-УеОС Н )

6,8 (дд, I Н, Н -инцола); 7, 1 (д, I Н, H -инцола); 7, 5 (м, 4Н) .

Пример ы 17-20. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 16, но на основе соответствующих изоцианатов или иэотиоцианатов получают сложные эфиры приведенные в табл. 3.

Таблица 3 ремешивают 15 мин при ОС и затем

24 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат испаряют, остаток подвергают вытеснительной хроматографии на колонке размером 6 ° 25 см, заполненной силикагелем, с применением для вытеснения 35Х (об/об) этилацетата в гексане. Получают 1,96 r (45 ) метилового эфира 4-(6-(N-бутоксикарбонил)аминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в вице твердого вещества цвета слоновой кости.

ЯМР: 0,9 (т, ÇH, CH CH ); 1,5 (м, 4Н, СН СН СН ); 3,9 (с, ЗН, ОСНЗ);

4 (с, ЗН, ОСН ); 4,2 (т, 2Н, ОСН );

6,5 (дд, IН, Н -инцола); 6,7 (м, 2Н);

6, 9 (дд, I Н, Н 5-инцола); 7, l (д, I Н, Н -индола); 7,5 (м, 4H) .

1545940

Пример 23, К перемешиваемой взвеси 24 мг гидрида натрия (промыт гексаном) в 1 мл сухого диметилформамида (ДМФА) прибавляют раствор

230 мг 6-гексанамидоиндола (Д) в

8 мл ДМФА. Потемневшую смесь перемешивают 30 мин, после чего обрабатывают раствором 275 мг метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты (E) в 1 мл ДМФА и перемешивают в течение суток. Реакционную смесь промывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония, выливают В воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат (MgSO ) и испаряют с получением 300 мг (79X) метилового эфира 4-(6-гексанамидоиндол1-.ил-метил) бензойной кислоты в ви20 де т еми о го ма сла.

ЯМР: 0,9 (м, ÇH, СН CH 3) 1 4 (мэ

4Н, СН СН.,СН ); 1,7 (м, 2Н, СОСН СН )

2,3 (т, 2Н, CO СН); 3,9 (с, ÇH, OCH );

53 (с, 2Н, NCH); 65 (д, IH, H - 25 индола); 6, 9 (дд, 1Н, Н -индола);

7,8 (м, 8Н).

Исходное соединение (Д) получают следующим способом. а) Желтый раствор 5,2 г 6-нитроиндола в 150 мп этилацетата прибавляют к 1,25 г 107 (мас/мас) палладия на угле в 50 мл этилаиетата. Смесь встряхивают в течение суток под давлением водорода в 3,45 бар, после чего фильтруют через диатомовую землю. Остаток промывают 150 мл горячего хлороформа и бесцветный фильтрат вместе с промывным раствором испаряют с получением 6-аминоиндола в виде темного масла.

ЯМР: 3,5 (шс, 2Н, БН ); 6,4 (м, 1Н, Н ); 6 5 (м, 2Н, Н +Н ); 7 (дд, 1Н, Н ); 7,4 (д, 1Н, Н"); 7,8 (ш, 1Н, ЫН). б) К охлажденному до О С перемешиваемому раствору 4,24 r 6-аминоиндола в 300 мп хлористого метилена прибавляют 5,4 мл триэтиламина и затем 4,2 мл хлористого гексаноила.

Темную смесь перемешивают 1 ч, после чего фильтруют с удалением белого осадка. Фильтрат разбавляют хлористым метиленом, промывают последовательно 10Х (мас./o6 ° ) гидросульфата натрия, водой и рассолом, сушат (MgSO<) и испаряют ° Остаток перекристаллизовывают иэ этилацетатл с полу30

55 чением 6-гексаамицоипдол» (Д) в виде белого твердого вещества. Частичным испарением маточного раствора получают вторую фракцию твердого вещества, что дает его общий выход

4,5 r (65K).

ЯМР: 0 9 (т, ÇH, СН ); 1 4 (м, 4Н, СН„СН СН ); 1,8 (м, 2Н, СО СК СН ), 2 4 (т, 2Н, СН CH ); 6 5 (и, 1Н, Нз);

6,8 (дд, 1Н, Н ); 7,2 (м, 2Н, CO.NH+H ); 7,5 (д, 1Н, H4 ); 8,1 (шс, 1Н, Н ).; 8,3 (ш, 1Н, NH).

Исходный бром-эфир (Е) получают следующим способом. а) К охлажденному до О С метанолу (200 мл) добавляют в течение 20 мин при перемешивании 48,4 г хлористого

4-метил-бензоила. После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Метанол отгоняют, а остаток перегоняют с получением 43 г метилового эфира

4-метилбенэойной кислоты в виде бесцветной жидкости, т.кип. 103-108 С при 20 мм Hg. г) Бромированием метилового эфира

4-метилбенэойной кислоты по методике, приведенной в части г примера 1, с выходом 977 получают Mpòèëîâûé эфир 4-бромметилбензойной кислоты (Е) в виде масла, т.кип. 88-95 С при 0„16 мм Hg который после перегонки кристаллизуется.

Пример 24. Использованием методики, аналогичной методике, приведенной в примере 23, но при замене бром-эфира (Е) метиловым эЛиром

5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты с выходом 347 получают метиловый эфир 5-(6-гексаиамидоиндол-1-илметил) фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Частичныи ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСНОВ);

5,3 (с, 2Н, ИСН ); 6,2 (д, 1Н, Н— фурана) .

Пример 25. Исходя из 2 3 5триметил-6-нитроиндола (Ж) и применяя методики примера 1,с выходом 40Х получают метиловый эфир 4-(6-гексанамидо-2,3,5-триметилиндол-1-илметил)—

3-метоксибензойной кислоты в виде светло-зеленого твердого вещества.

ЯМР: 0,9 (м, ЗН, СН..СН,); 1,3 (м, 4Н, СН СН СН ); 1,7 (м, 2V, COCH;CH );

2,2-2,4 (11Н, 3CH +CC СН;); 3,9 (с, 3H, OCH ); 4 (с, 3H, OCH ); 5, 3 (с, 2Н, НСН ); 6,3 (д, 1Н, м- .1еОС Н,);

1545940

"Р СгХ„

1 сн«0 со си « (zv) При мер

26 СН

Пентил 6

27 (СН,) „Циклопентил90 окси (яэ 1Н, НН); 7,3-7,6 (ЗН, ароматические II); 7,7 (шс, IÍ, Н -индола).

Исходный индол (Ж) получают следулцим способом. 5 а) Интенсивно перемешиваемую взвесь 4 г распыленного 4 метил-3-нитроанилина в 8,4 мл концентрированной соляной кислоты и 30 мл воды охлаждают до 0 С и обрабатывают добавлением к раствору 2,4 г нитрата натрия в

4 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 5 С. Быстрым фильтрованием удаляют твердое вещество. Прозрач- !5 ный желтый фильтрат быстро добавляют к интенсивно перемешиваемому и охлажденному до 0 С раствору 9 г сульфита натрия и 0,8 гидроокиси натрия в

30 мл воды. Полученную темную смесь 20 перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают концентрированной кислотой до посветления раствора и появления осадка.

Смесь нагревают до 40 С, подкисляют до рН 1 и оставляют на сутки при комнатной температуре ° Оранжевый осадок собирают фильтрованием и растворяют в 50 мл горячей воды с получением темно-красноro раствора, который филь-30 труют в горячем состоянии и разбавляют концентрированной соляной кислотой до объема 100 мл. После охлаждения получают 2,12 г хлоргидрата 4метил-3-нитрофенилгидразина (3), загрязненного некоторым количеством хлористого натрия, в виде светлокоричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки, 40 б) К смеси 4 г соединения 3 и

60 MJI безводного этанола, перемешиваемой при 60 С, добавляют 2 мл метилэтилкетона, после чего полученный красный раствор кипятят 2 ч. Фильтро- 45 ванием горячего раствора удаляют небольшое количество белого твердого вещества, фильтрат испаряют. Смолообразный оранжевый остаток полученного гидразона смешивают с 50 мл уксусной кислоты и 3,3 мл эфирата трехфтористого бора, Смесь кипятят

2 ч, после чего фильтрованием удаляют осадок. Темно-зеленый шильтрат испаряют до получения зеленого масла, которое растворяют в этилацетате. Раствор промывают 10Х (мас./об) карбоната натрия и очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 20 см), заполненной силикагелем, использованием для вымывания ЗОБ (об/об) этилацетата в гексане. ИспарЕнием первых фракий получают

0,64 г (16X) 2,3,5-триметил-б-нитроиндола (Ж) в виде оранжевого твердого вещества.

ЯИР: 2,3 (с, ÇH, СНЗ); 2,5 (с, 3Н, СНЗ); 2 7 (с, ÇH, СН«); 7 3 (с, Н ).

Из последующих фракций получают

0,43 г 2, 3,5-триметил-4-нитроиндола в виде оранжевого твердого вещества.

ЯМР: 2, 1 (с, ÇH, СН «); 2,4 (2с, 6Н, 2СН ); 6,9 (д, IH); 7,3 (д, IH);

7,9 (ш, 1H, NH).

Пример ы 26-32. По методике, аналогичной методике, приведенной в примере 1, получают сложные эфиры

Формулы

Rn

ReCONH© +iR (zzz)

З,г).

СН«0 СО 2СН1 на основе соответствующих производных 4- или 6-аминоиндолов формулы причем последние получают из известных нитроиндолов применяя методику, описанных в предшествующих примерах.

Соединения по примерам 26-32 приведены в табл. 4.

Таблица 4

2,2 (с, ÇH, СН ); 2,3 (с, ЗНр CH«)

1,55-1,86 (шм, 8Н, (СН г) )

5,15 (м, IН, СНО) l5

1545940

Продолженп» Tëá.÷.

Положение

Выход, Ж

R, Ra

Пример

Частичный ЯМР амидогруп пы

72

78 метил

221-223(разл.) 39

225-228 24

35 Пентил

36 Пропил

28 (СН ) Пентил 6

29 СН Пентил 4

30 (СН ) Цикло 6 пентил31 (СН, ) Пентил 4 99

32 (СН ) Пентил 4 31

Пример 33. По методике, описанной в примере 1, но исходя из ме- 20 тилового эфира 4- (6 — аминоиндазол-1— илметил) бензойной кислоты, полученного катапитическим восстановлением метилового эфира 4- (6-нитроиндазол-1илметил) бензойной кислоты (К), полу- 25 чают метиловый эфир 4-(6-гексанамидоиндазол-1-илметил) бензойной кислоты в виде белого вещества с т.пл.

122,5-123 С.

Исходный нитроэфир (К) получают следующим образом.

Смесь 3,7 г 6-нитроиндазолида натрия, 4,58 г метилового эфира 4бромметилбензойной кислоты (Е) и

120 мл ацетона кипятят 54 ч в атмосфере азота, после чего разбавляют

250 мл этилацетата и 40 мл 50Х-ного (мас ° /об) рассола. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат 40 (MgS0 ) и испаряют с получением коричневого твердого вещества. Первые фракции от хроматографии твердого вещества (SiO, 257. об/об этилацетата в гексане) дают твердое вещество, иэ ко-45 торого перекристаллиэацией из этилацетата получают 1,71 г (28%) метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-1-илметил) бензойной кислоты в виде светло-желтого вещества, с т,пл. 171 в 50

172,5 C.

Частичный С-Я11Р: 134,1 (С-3), 1,9 (м, 4Н); 2,5-2,7 (м, 4H) 2,2 (с, 3Н СН з); 2,5 (с, 3Н, СН)

2,35 (шм, ЗН, СНСН ) 1,9 (м, 4Н); 2,5-2,7 (м, 4Н)

6 4-8,2 (11Н, Ar+NH) Пример 34. Смесь 0 505 r метилового эфира 4-(б-гексанамидо-2,3диметилиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, 0,29 гидрата гидроокиси лития, 7 мп тетрагидрофурана, 2 мл метанола и 2 мп Н О перемешивают в течение суток. Затем смесь испаряют, полученное белое твердое вещество растворяют в 40 мл воды. Подкислением полученного однородного щелочного раствора добавлением по каплям 107.-ной (об/об) солйной кислоты получают мелкодисперсный белый осадок, который собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан.

Получают 0,33 г (68K) 4-(6-гексанамидо-2,3-диметилиндол-l-илметил)3-метоксибензойной кислоты в виде белого порошка, т.пл. 220-222 С (разл.).

Вычислено, 7: Н 71,07; Н 7,14;

N 6,63

С 2 Н эо 1 1 0

Найдено, Е: С 7 01; Н 7 14;

N 6,38

Пример ы 35-66. По общей методике примера 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров могут быть получены кислоты, приведенные в табл. 5, формулы

1 ч (V)

Я(1545940

18 — !!родолжеиие табл. 5

200-201 40

194-196 74

238-240(разл.) 27

37

38

29

62

249-250

225-227

186-188

41

52

215-216

230-231

34

250

39

262-263

244-245

47

48 тил

Таблица 6

Х Ха Т.пл., С

Выход, Ж

Пример

50 Бутил

51 трет-Бутил

52 Гексил

53 Бенэил, 54 Бутил

55 Циклопентил

76

193-194

181-182

73

) 5

62

204-205

204-205 (разл.

200-201

271-272 (разл.) NH 0

NH 0

NH S

Про с- 0 тая связь

0 0

56 Бутил

174-1 75

"Частичный гидрат. сн и — С Н1 Co МН А

1 с,— ©-co,í (VII) Гептил

Нонил

1, 3-Пентадиенил

Бензил

2-Фенилэтил

3-Фенилпропил

1-Фенилпропил

3-Бутин-1ил

4-Хлор 6 ен з ил

4-Трифторметилбензил

Бензгидрил

2-ТиенилмеПример 49. Аналогично с выхо- 25 дом 39Х на основе соответствующего метилового эфира (пример 15) получают 4- (6-гекс анамидоиндолин-1-илметил)3-метоксибенэойную кислоту (пример

49) в виде твердого вещества, т.пл.

145-148 С (разл.).

Аналогично на основе соответствующих метиловых эфиров получают кислоАналогично могут быть получены кислоты, приведенные в табл. 7, формулы

1 ты, приведенные в табл ° 6, формулы

Xu I 1

II

Be Х-с- (Т) г

1545940

20

Таблица 7

G -0-СО Н

Пример

А Т пл., С

Выход, Х

4-Карбоксибензил

5-Карбо кс нфур-2-илметил с

3-Карбоксибензил

СН 194-195 26

СН 200-202 "80

59

СН 215-215, 5 "81

Ro

ReC0 NH (VII I) СН О СО Н

Таблица 8

Т. пл., С

Выход, Х

Положение амиПри- R Ra мер догруппы

278-280(разл. ) "46

254-156 54

194-195 (разл. ) 14

190 (разл. ) 51

288-289» 65

222-223(разл, ) 51

245 37

6

4

4

61

62

63

64

5-Метил

Н

Н

Н

Н

Н

Метил (cH) (СН т)

Метил (СН ), (СН ) (СН,), го метанола.

Аналогично могут быть получены карбоновые кислоты, приведенные в табл, 8, (примеры 60, 62, 63, 65, »

Частичный гидрат °

Перекристаллизован из водно

Пример 67. Раствор l,l r 2- 45 фенилмасляной кислоты в 10 мл хлористо го метилен а об раб атывают 1, 09 r

1, 1 -карбонилдиимидазола в несколько

1 приемов. После прекращения бурного вскипания смесь нагревают 5 мин до кипения, после чего охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют раствор 0,7 г метилового эфира 4-(6-аминоиндазол-1-илметил)3-метоксибензойной кислоты (Н) в

10 мл хлористого метилена и затем

0,027 r N,N-диметиламинопиридина.

Полученную смесь перемешивают 24 ч и затем разбавляют 75 мл этилацетата.

Re-пентил, пример 61 Re — циклопентилокси, пример 64 Re — циклопентилметил) формулы

Органический слой последовательно промывают 0,5 М соляной кислотой, насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgSO,) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 30 г силикагеля с применением для вымывания 307 (об/об) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 60-80"С) и получают 1 г (977) метилового эфира 4-(6-(2-Фенилбутанамидо) индазол-1-илметил1-3-метоксибензойной кислоты в виде светло-ро,зового вещества, т.пл. 57-61 С.

Исходный эфир (Н) получают с выходом 927 в виде твердого вещества с

1 545940

1О

25

35

Таблица 9

Пример

Re, Выход, %

Частичный Я11Р (Н, 3Н, СНз); 3 6 (т, 1Н, Рп(СН ) ); 7, 3 (с, 5H, Ph)

0 9 (т, ЗН, СН ); 3 4 (т, 1Н, PhCH); 7,5 (с, 5H, Ph) 71 1-Фенил- 46 пропил

72 1-Фенил- 55 пентил

0,9 (т, 6Н, 2СН,); 1,5 (и, 9Н)

1,6 (м, 9Н); 2,3 (с, 2Н, СН ) 73 3-Гептил 36

74 Циклоп ен- 22 тилметил

2,4 (с, ЗН, СН ); 3,6 (с, 2Н, PhCH g) 75 4-Метилбен- 72 зил только на основе 2, 3,5-триметил-6нитроиндола (Ж) и 2-фенилмасляной кислоты с выходом 32%, получают метиловый эфир З-метокси-4-(2,3,5-триметил-6-(2-фенилбутанамидо) индол-1Аналогично, исходя из метилового эфира 4-(6-амино-2,3,5-триметилиндол55

1-илметил)-3- метоксибензойной кислоты, который получают по методике, приведенной для А в примере 1, но т. пл. 1 31. 5-1.3 ." С по методике, аналогичной примеру 33, но исходя из метилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты с промежуточным выделением метилового эфира 4-(6-нитроиндазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, выход 28%, т.пл. 162165 С (бледно-желтый порошок) °

Пример 68. Раствор 0,7 г метилово го эфира,4- (Ь-аминоиндазол-1— илметил)-3-метоксибензойной кислоты (Н) и 0,33 мп 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена охлаждают в атмосфере азота до -20 С и обрабатывают добавлением по каплям 0,3 мл нбутилхлорформата. Полученный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре и затем разбавляют 75 мл этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно насыщенным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (MgSO ) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на 25 г силикагеля с применением для вымывания 25%. (об/об) этилацетата в петролейном эфире (т ° кип.

60-80 С). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из 50% (об/об) эфира в петролейном эфире (т.кип. 40-60 С) с получением

0,79 г (85%) метилового эфира 4-(6бутоксикарбонил)-аминоиндазол-1-илметил3-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещестна т.пл. 112-!

12,5 С.

Вычислено, %: С 64,22; H 6,12;

N 10,2.

С 1 7Н 25Н 3Р5

Найдено, %: С 64, 16; Н 6,17;

N 9,85

Пример 69. По методике примера 34 получают 4-(6-(2-фенилбутанамидо) индазол-1-илметил )-3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 244-245 С (разл.), выход 76%.

Вычислено, %: С 70,4; Н 5,68;

N 9,47

С„Н „Н,О, Найдено, %: С 70,18; Н 5,56;

N 9,25

Пример 70. По методике примера

34 получают 4- (6- (бутоксикарбонил) аминоиндазол-1-илметил )-3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества, т.пл. 213,5-214 С (разл.), выход

88%.

Вычислено, %: С 63,45; Н 5,68;

N 9,47.

С д. Н. зН зО

Найдено, %: С 63, 11; Н 6, 17;

N 9,25, Пример ы 71-76. По методике примера 9, но с использованием со-! ответствующих карбоновых кислот формулы Re СО Н получают сложные эфиры, приведенные в табл. 9.

2ч

1545940 (IX) 02сиз

Таблица 10

При- F.e мер

Частичный SIMP

Выход, 7

79 Гексил 99

1,9 (т, 1э7 (мэ

80 1-Ментил" 76

0,6 (д, СН ); 4

5,2 (с, РЬ) 99

81 Бенз ил

Исходя иэ I-ментола. илметил )бензойной кислоты (пример 76) в виде бело ro вещества °

SIMP: 0,9 (т, ЗН, СН Снз); I 2 (м, 2Н, СН СН ); 3,4 (т, IH, CHPh); 7,3 (с, 5Н, Ph).

Пример 77. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 4-(6N -циклогексилуреидоиндол-1-илметил) 3-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества, выход 51Х.

SIMP: 1,4 (мм, IОН); 4,5 (шд, IН).

Пример 78. Аналогично примеру 16 получают метиловый эфир 3-метI

Re0 СО NH

Аналогично на основе метилового эфира 4-(6-амино-2,3,5-триметилиндол1-илметил)-3-метоксибенэойной кислоты

40 и бутипхлороформата с выходом 99Х получают метиловый эфир 4-(6-(бутоксикарбонил) амино-2, 3> 5-триметилиндол1-илметил )-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: О, 9 (т, 3Н, СН СН з);

1,3 (м, 2Н, СН СНз); 1,5 (м, 2Н, СН ОСН 0); 4,1 (т, 2Н, СН О), Пример 83. Раствор 0,8 r метилового эфира 4-(4-аминоиндол-1-илме50 тил)-3-метоксибенэойной кислоты (А) в 13 мл безводного диоксана обрабатывают раствором 0,31 мп трихлорметипхлорформата в 13 мп диоксана. Реакционный сосуд непрерывно продувают азо55 том, а отходящие газы пробулькивают через водный раствор гидроокиси калия с целью разрушения выделяющегося фосгена. Образование in situ изоцианата окси-4-(6-N 0-трифторметилфенилуреиндоиндол-1-илметил) бензойной кислоты в виде твердого вещества, выход

637..

Частичный Я11Р: 6,3-7,5 (ароматические Н).

Пример ы 79-82.Применением методики, аналогичной методике примера 22, только на основе соответствующих хлороформатов формулы Re0 СО Cl получают сложные эфиры, приведенные в табл ° 10, формулы

ЗН, СН ); 1,3 (м, 6Н);

2Н); 4, 1 (т, 2Н, ОСН )

3Н, СНЗ); 0,9 (д, 6Н, (м, IН, ОСН) 2Н, СН РЬ); 7,3 (с, 5Н, I

А контролируют с помощью ТСХ. Спустя

30 мин в реакционную смесь добавляют

0,75 мл циклопентанола и каталитическое количество триэтиламина, после чего нагревают 2,5 ч при 80 С и затем испаряют. Полученный остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 " 25 см), заполненной силикагелем, с использованием для вымывания 77 (об/об) этилацетата в толуоле и получают 0,92 r (84X) метилового эфира 4- 6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-1-илметил j3-метоксибензойной кислоты в риде белого твердого вещества.

ЯМР: 1,7 (м, 8Н, (СН )+); 3,9 (с, 3Н, ОСН з); 4 (с, ЗН, ОСН ); 5,2 (ш, I Н, СНО); 5, 3 (с, 2Н, СН ); 6, 5 (дд, IН, Н -индола); 5,6 (шл, 2Н, ароматический Н, NH); 6,8 (дд, 1Н, Н - индола); 7,1 (д, IH, Н -индола); 7,2 (д, IН, ароматический Н); 7,4-7,5 (м, 1545940

26!

neo co NH !

СНБО СОгСН

Таблица 11

При- Re мер !

Частичный ЯМР

Выход, 7о

0,9 (т, 6Н, 2СН ); 1,5 (м, 4Н, 2СН )

0,9 (шм, 6Н, (СН ),); 5 (т, IН, СНО) 84 3-Пентил

85 Пиклобутил 57

31 0,9 (т, ЗН, СН ); 1,8 (м, 2Н, СНт);

5,6 (т, IН, СНО); 7,3 (с, HPh) 86 1-Фенилпропил

21 1,4 (с, 9Н, C(CHз)з )

69 I ь I 1,8 (шм IОН (CH г)з), 46 (ш, I Н, СНО) 87 трет-Бутил

88 Циклогексил

3 ароматических Н); 7,6 (шс, IH, Н вЂ” индола).

Пример ы 84-88. Применением методики, аналогичной методике приПример 89. Применением методики приведенной в примере 83, но с использованием циклопентиламина вместо циклопентанола с выходом 542 получают метиловый эфир 4-(6-N — циклопентилуреилоиндол-I-илметил)-3метоксибензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

Частичный SINP: 1,2-2 (шм, 8Н, (СН ) ); 4,4 (м, IH, CHNH); 4,9 (д, 1Н, Сй,1Н). 40

Пример 90. По методике, аналогичной примеру 22, но используя метиловый эфир 5-(6-аминоиндол-I èë) фуран-2-карбоновой кислоты и циклопентилхлороформат с выходом 537 по45 лучают метиловый эфир 5- (6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол-I илметил)фуран-2-карбоновой кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯИР: 1,5-2 (шм, 8Н, 50 (СН 1), ); 6,2 (д, IН, СН, СН=С); 6,6 (шс, I H NH) .

Исходный аминоиндол получают с выходом 997 в виде твердого вещества применением методики, описанной в час-55 тях а и б примера 1, на основе метилового эфира 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты. мера 83, но на основе соответствующих спиртов получают сложные эфиры t приведенные в табл. 11, формулы

Частичный ЯКР: 3,5 (с, 2Н, NH );

3,9 (с, ЗН, ОСНЗ); 5, 2 (с, 2Н, NCH ) .

Пример 91. Применяют методику примера 23, но с заменой бромэфира (Е) метиловым эфиром 7-бром-гептановой кислоты, с выходом 352 получают метиловый эфир 7-(6-гексанамидоиндол-1-илметилгептановой кислоты в виде твердого вещества, т.пл. 6163 С.

Пример 92. Применяют методику примера 23, но используют 6-(2этилгексанамидо) индол (О) вместо

6-гексанамидоиндола (Д), с выходом

327 получают метиловый эфир 4-1.6-(2этилгексанамидо)индол-1-илметил 1бензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 139-14 1 С.

Исходный индол О получают в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 154156 С, выход 56Е способом, аналогичным приведенному для получения 6гексанамидоинзола (Д) в части б примера 23, но с использованием хлористого 2-этилгексаноила вместо хлористого гексаноила.

Пример ы 93-97. По методике примера 92 на основе соответствующих производных бензоилбромида получают

1545940 (Х) Таблица 12

Rd G< (и местополо- Выход, Т. пп., С жение на d ) 7.

Пример

Н

22-ОСН

3-Br

2-ОС Н3

Простая связь (3) 39

Простая связ ь (4) 40

Винил (5) 42

Простая связ ь (4) 33

Простая связь (4) 63

125-126

155-157

150-152

93

94

96

" Не кристаллизуется, частичный ЯМР 6,9 (д, 1 ароматический водород). " Не кристаллизуется.

-.-" них со нн " / я .ССН О СО1СН (XI) Таблица!3

Ra Re

Пример ичный ЯМР

2 3

1 (т, 5Н, СН СМ )

2, 9 (к, 2Н, N.".Н,) 9о

Простая связь

40 сложные эфиры (где R -метил), приведенные в табл. 12, формулы

Найдено, Х: С 73; Н 8, 04; N 5,6

С ЗН33 НУОВЕ

Вычислено, X: С 72,77; Н 8; N 5,85.

Метиловый эфир 4-бромметил-3-бутоксибензойной кислоты (используемый в примере 97) может быть получен в виде масла с выходом 66Х (частичный

ЯМР: 3,94 (с, 3Н, СО СН3); 4,1 (м, 2М, СН О); 4,58 (с, 2Н, СН. Вг), бромированием метилового эфира 3-бутокси-4-метилбензойной кислоты (II) по общей методике, описанной для получения Б в части г примера 1, но с очисткой вытеснительной хроматографией на силикагеле с использованием

40 для вымывания 2Ж (об /об) этилацетата в петролейном эфире (т.кип. 6080 С), исходный эфир (П) может быть получен с выходом 927 в виде бледножелтого масла (частичный ЯМР: 2,26

45 (с, 3Н, СН С); 3 9 (с, 3Н, СО СН 3);

4,03 (м, 2Й, СН 0) алкилированием

98 (СН ),,СН (Е ) СН Пентил

99 (СН ). СН(Ес)СН!

I метилового эфира 3-гидрокси-4-метил— бензойной кислоты (P) бутилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне. Эфир получают с выходом 737 в виде твердого "вещества с о т.пл. 112-114 С, перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир (т.кип. 40-60 С) в обычной реакции этерификации 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты, катализируемой кислотами.

Пример ы 98-103. Применяют методику примера 1, ацилированием соответствующих сложных эфиров 6-аминоиндола формулы IV с помощью соответствующих хлорангидрндов формулы

Re -Х. СО. Cl получают приводимые сложные эфиры, Исходные эфиры формулы IV получают из известных 6-нитроиндолов с применением аналогичных методик, и получением соединений, приведенных в табл. 13, Формулы!

545940

30 (!родопы ение табл. 13 а /! оо сн СН PhCH(Et) 49

СН z Бутил О

101 СНэ

44 2,3 (с, ЗН, СНэ); Ь,З (с, 1Н, Н -индол) О

102 СНэ

П р и м е ч а н и е: В примерах 98, 99 метиленовая связь

CH(Et) присоединена с Сз-индола, т.е. к Ra.

20

Р,е - COSH (v) Таблица!4

Т.пл., С Выход, 7.

Пример

209-210 " 38

230-231 62

104 1-Фенилэ тип

105 1-Фенилпентил

106 3-Гептил 230-231" 68

107 Ииклопентил- 259-260 35 метил!

08 4-Метилбен254-255 54 зил

Выделен в виде частичного гндрата.

Аналогично гидролизом соответству- ты, приведенные в табл. 15 (Ха — киющих метиловых эфиров получают кисло- слород) формулы

Ха

ЦеХ- С вЂ” N (-Oz (vz) Аналогично использованием метилового эфира 4- (4- амино-индол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и хлористого гексаноила с выходом 47. получают метиловый эфир 4,4-гексанамидоиндол-1-илметил-3-метоксибенэойной кислоты (пример 103) в виде некристаллического твердоro вещества.

0,9 (т, ÇH, СН СН э) 1

2 (м, 2Н, СН СН э)

0,9 (т, ЗН, СН СНэ)

4,1 (т, 2Н, ОСН ) Частичный ЯМР: 7 (т, IH Н -индола); 7,1 (д, lH, Н -индола); 7,6 (д, 1Н, Н -индола).

Пример ы 104-138 ° По общей методике, приведенной в примере 34, гидролизом соответствующих метиловых. эфиров получают кислоты, приведенные в табл. 14, формулы

31

1545940

Т а б л и ц а 15

При- Re мер

Выход, Х

Х Т.пл,, C

0 200-201 48

0 242-243 49

NH 247-248(разл,) 42

lU

Аналогично гидролизом соответству " слоты, приведенные в табл. 16, дюрмующих метиловых эфиров получают кй- лы (R — водород) в-с и ! 1 си со жн ч

С Н

Ва

2 5 3

G2 С02В1 (Х) Т а б л и ц а 16,-. о

G (и местоприсое- Выход Т.пл., С динение) Х

Пример

208-210

216-218

215-216, 5

202-205

186-187

197-199 (4) 91 (3) 98 (4) 96

75 (4) 45 (4) 70

120 Н

121 Н

122 2123 2-ОСН з

124 3-Br

125 2-0 (СН ) СН

Простая связь

Простая связь

Простая связь

Винил (5)

Простая связь

Простая связь

1 ты, приведенные в табл. 17, формулы

Аналогично гидролизом соответствующих метиловых эфиров получают кислоQeX СО N (XI) со,н

Т а б л и ц а 17

Выход, Х

126" СН

127 СНз

СН PhCH(Et) - Н 242-243 (разл.) 36

СН PgCH(Et) — СНз 280-282 (разл. ) 6

109 Цикло гексил

1 10 2-CF> -фенип

1 11 Гексил

112 1-Метил

113 Бензил

114 3-Пентил

115 Циклобутил

116 1-Фенилпропил

117 трет-Бутил

118 Циклогексил

119 Циклопентил

NH 252-254 (разл. ) 41

NH 223 225(0 5 HzO) 6

0 172-174 36

0 205-206 55

0 176-178 13

0 232-233 20

0 233-239 67

0 197-198 36

1545940

34

Продолжение табл.17 т—

128 СН

129 СН

130 CH

l 31 Н

132" Н

188-189

225-226

145-146

207-208

248-249

36

29

46

61

СН > Бутил

СН

С1

C0Cll l-Et-пентил

СН> 1-Et-пен0.Н

О СП, О H

О Н

133" Н

267-268 (раз п. ) 47 тил

" Х является простой связью.

« " Выделен в виде частичного гидрат .

О. яесО NH !с (XI I) сн,о со н

Т а б л и ц а 18 т

При- Re Т пл., С Выход, мер Z

141 1-Фенил- 244-245 (разл. ) пропил

142 Бутокси 213,5-214(разл.)

143 3-Гептил 249-250,5

144 Циклопен- 235-236,5 тилокси

88

69

Анало гично гидролизом соответстФ вующих метиловых эфиров получают кислоты формулы Т.

Пример 134. 4-(6-Этил-2-гексанамидокарбазол-9-илметил)-3-меток20 сибензойная кислота, выход 297., твердый моногидрат, т йл. 185-186 С.

Пример 135. 4-(3-Этил-7-гексанамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол9-илметил)-3-метоксибензойная кислота, выход 38Х, т.пл. 241-242 С.

Р р и м е р 136. 4-(4-Гексанамидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойная кислота, выход 78Х, т.пл. 204-205 С.

Пример 137. 6-(6-Гексанамидоиндол-1-ил) — гексановея кислота, выход 56K т.пл. 86-89 С.

Пример 138. 5-(6-(Циклопентилоксикарбонил)аминоиндол-1-илметил фуран-2-карбоновая кислота, выход

607., т.пл. 208-209 С.

Пример 139 ° Применяя методику примера 1, но используя метиловый эфир 4-(6-аминоиндазол-1-илметил)-3метоксибензойной кислоты и 2-этилгек40 саноилхлорид, с выходом 687, получают метиловый эфир 4-(6- (2-этилгексанамидо ) индазол- 1-илме тил) -3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества, т.пл. 135,5-136,5 Г.

Найдено, 7: С 68, 37; Н 7, 1;

N 9,43, С ы Н,И О«

Вычислено, Ж: С 68,84; Н 7,14;

N 9,6.

Пример 140. Применяя методику, примера 68, но используя циклопентилхлоройормат и метиловый эфир 4-(6аминоиндазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты, с выходом 731 получают метиловый эфир 4-(6-(циклопентилоксикарбонил)-аминоинд".çîë-1-илметил)3-метоксибензойной кислоты в виде бледно-розового вещества с т.пл, 150-151 С.

Найдено, 7: С 65,05; Н 5,95;

N 9,47.

С Ф,ФО, Вычислено, 7.: С 65,24; Н 5,95; .N 9,92.

Пример ы 141 †1. Применяя методику примера 34, гидролнзом соответствующих метиловых эфиров получают карбоновые кислоты, приведенные в табл. 18, формулы

1545940

15

25

35

I1 р и м е р 145. Раствор 0,52 г трет-бутилового эфира 4- (6-лминоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной ки— слоты (ВВ) и О, 31 мл триэтиламина в

8 мп хлористого метилена обрабатывают при О С 0,24 мл гептафторбутирплхлорида. После перемешивания 24 ч раствор разбавляют хлористым метиленом, последовательно промывают 107. (об/об)соляной кислотой, водой и рассол 1м, сушат (Ид80 ) и испаряют.

Остаток очищают вытеспительной хроматографией на колонке (6 " 20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 57 (об /об) этилацетата в гексане и получают 0,41 r (517) трет-бутилового эфира 4- (6гептафторбутанамидоиндол-1-илметил)3-метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества.

Я1 Р: 1,6 (с, 9Н, (СН )С); 3,9 (с, ЗН, ОСН ; 5,3 (с, 2Н, NCHq);

6,5 (д, lH, H èíäîëà); 6,7 (д, IН, Аг); 7 (д, I Н, Н -индола); 7, 4 (д, 1 7

IН, Н -индола); 7,9 (д, IН, Н -индола); 8 (с, 1Н, CONH) .

Исходный амин (ВВ) получают следующим способом, а) Раствор 10 г 3-метокси-4-метилбензойной кислоты, 1 мп концентрированной серной кислоты и 200 мл сконденсированного изобутилена в

200 мл хлористого метилена помещают в сосуд под давлением и перемешивают 16 ч. Полученную жидкость выливают в 150 мл 107-ного (мас./об) раствора гидроокиси натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. ОбъедиHeHHûå экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат (11880,,) и испаряют. Остаток очищлют вытеснптельной хроматографией на колонке (7 13 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 107. (об/об) этилацетата в гексане и получают 9,1 r (707) трет-бутилового эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты в виде бесцветного масла.

ЯМР: 1,6 (с, 9Н, (СН,),C); 2,27 (с, ЗН, СН „); 3,86 (с, 3H, OCH,);

7,11 (д, lH); 7,49 (м, 2Н). б) Суспензию 8,92 r трет-бутилового эфира 3-метокси-4-метилбензойной кислоты, 8,57 r п-бромсукцинимида и

0,1 г перекиси бензоила нагревают до кипения и облучакт ультрафиолетовой лампой в течение 1 ч в 150 мл четыреххлористого углерода. После охлаждепия до комнлтпой темперлтуры из суспензия фильтрованием удллян т твердое вещество, фильтрат испаряют. Полученныи остаток очищают вытеснительпой хроматографией на колонке (7

"18 см), заполненной силиклгелем, с применением для вымывания 57 (об/об) этиллцетата в гексане и получают

ll,52 r (957) трет-бутилового эфира

3-MetOKcH-4-бромметилбензойной кислоты в виде бледно-желтого масла.

SIMP: l, 5 (с, 9Н, (CH,), С); 3, 9 (с, ЗН, ОСН з); 4 5 (с, 2Н, СН Вг);

7, 15 (д, I Н); 7,4 (м, 2Н) . в) По методике, приведенной в части а примера 1, в реакции трет-бутилового эфира 3-метокси-4-бромметилбензойной кислоты и 6-ннтроиндола в присутствии Këðáoíàòà калия с выходом 987. получают трет-бутиловый эфир 4-(6-нитроиндол-1-илметил)-3метоксибензойной кислоты в виде желтого вещества, S!MP: 0,6 (с. 9Нэ (СНз)зС); .4,9 (с, ЗН, ОСН ); 5,4 (с, 2Н, МСН );

6,6 (дд, IH, H -индола); 6,8 (д, 1 ароматический Н); 6, 8-8 (м, 5H, Ar);

8,4 (д, IН, Н -индола) . г) Каталитическим гидрированием по методике, приведенной в части б примера 1, трет-бутилового эфира 4(6-нитроиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты с количественным выходом получают трет-бутиловый эфир

4-(6-аминоиндол-1-илметил)-3-метокспбензойной кислоты (ВВ) в виде светло- коричневого вещества.

Частичный SIMP: 1,6 (с, 9Н, (CH з) С); 4,1 (щд, 211, NH „); 5,2 (с, 2Н, БСН ). д) Раствор О, 25 r трет — бутилового эфира 4- (6-гептафторбутапамидоиндол1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и 152, 3 мкл триэтиламинл в 1 мп диоксана обрабатывают 185 мкл трпметилсилилтрифлата, после чего смесь перемешивают 48 ч, После добавления воды выпадает осадок, которыйсобирлют фильтрованием и перекристлллизовывлют из смеси этилацетлт-гексЛн с получением

22 мг (107) 4-(5-гептлфторбутанлмидоиндол-1-илметил)-3-метоксибепзойной кислоты в виде светло-коричневого порошка, т.пл. 213-215 С.

1Iайдено, 7: С 51,27; 1! 3,24;

N 5,47.

С21Н $5Nq 04Г

1545940

Вычислено, /: С 51,23; II 3,07;

N 5,69

Пример !4Ь. Раствор 0 5 г

3-ацетил-Ь-(2-этилгексанамидо) индола (ГГ) в 4 мл диметилформамида при5 бавляют к взвеси 0 072 г гидрида натрия в 2 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают I ч ° Затем к смеси добавляют раствор О, 518 г метилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты в 2 мп ДМФ и перемешивание продолжают еще I ч, в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и затем насыщенным рассолом, сушат (MgSC <) и испаряют, Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (5 20 см), заполненной силикагелем, с применением

507. (об/об) этилацетата в гексане, и получают 0,3 r метилового эфира 4-(3ацетил-6- (2-этилгексанамидо)-индол-1нлметил" -3-метоксибензойной кислоты

4 в виде белого вещества.

ЯМР: 0 9 (т, ЭН, 2СНз); 2, 1 (т, IН, СО СН); 2,4 (с, ЭН, СО СН ); 3,8 (с, 3Н, ОСН ); 3, 9 (с, ЭН, ОСН з);

5,3 (с, 2Н, СН ); 6,8 (д, 1 ароматический Н); 6,9 (дд, IH, Н -индола);

7,3 (с, IН, NH); 7,48 (дд, 1 ароматический Н); 7,5 (с, IН, Н -индола);

7,6 (с, I ароматический H) 8,2 (д, IН, Н -индола); 8, 3 (с, I Н, Н -индола) °

Исходный индол ГГ получают следующим способом. 40

1,9 г хлорокнси фосфора медленно прибавляют при 0 С к 1,48 I. N,N-диметилацетамида. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной, после чего прибавляют раствор 1 г 6- (2- 45 этилгексанамидо) индола в 2 мл N,Nдиэтилацетамида.

Через 15 мин реакционную смесь доводят до рН 10 добавлением 207 (мас/об) раствора гидроокиси натрия, подвергают непродолжительному кипячению, охлаждают и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты

l1pOMblBBIOT водой H 3BteM рассолом, шат (MgSO ) и испаряют с получением

0,93 r (807) Э-ацетил-6-(2-этилгексанамидо) индола (ГГ) в виде оранжевого порошка.

Частичный ЯМР: 2,5 (с, ЗН, СООСН д);

7,7 (д, IН, Н -индола); 9,8 (шс, IH, NH).

Пример 147. Применяя методику примера 146, но используя 6-(2-этилгексанамидо)-3-метилиндол (ДД) и метиловый эфир 4-бромметил-3-метоксибензойной кислоты, с выходом 427. получают метиловый эфир 4-tб-(2-этилгексанамидо)-3-метилиндол-1-илметил)-3метоксибензойной кислоты в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 0,9 (т, 6Н, 2СНз);

2, 3 (д, ЭН, СН -индола), 3,8 (с, ЭН, ОСНэ); 8,9 (с, ЭН, ОСН,); 5,2 (с, 2Н, NCH ); 6,6 (д, I Н, м-ОСН з); 6; 8 (дл, IH, Н -индола); 7,2 (с, IH, NH); 8 (д, IН Н -индола).

3-Метилиндол ДД получен следующим способом, а) Аналогично способу получения

ГГ, приведенному в примере 148, но с использованием диметилформамида вместо N,N-диметилацетамида с выходом 717 получают 6-(2-этилгексанамидо)-3-формилиндол в виде белого вещества. г

Частичный ЯМР: 8,7 (д, IН, Н -индола); 11 (с, IH, СОН); 11,7 (mc, 1H, NH). б) 0,239 г литийалюминийгидрида медленно добавляют к раствору 0,9 г

6-(2-этилгексанамидо)-3-формилиндола в свежеперегнанном тетрагидрофуране. Смесь кипятят 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры ,и по каплям добавляют 107-ный (мас/об),раствор сульфата натрия для прекращения выкипания. Образовавшийся осадок в виде зерен удаляют фильтрованием. Фильтрат сушат (MgS0 +) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 " 20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания 257. (об/об) этилацетата в гек.сане и получают 0,01 г (607) 6-(2этилгексанамидо)-3-метилиндола (ДД) в виде белого вещества.

Частичный ЯМР: 2,3 (с, ЭН, СН— индола) .

Пример 148. Применяя методику, примера 34, с выходом 55Х получают 4-(6-циклопентилоксикарбониламиноиндол-1-илметил)-3-метоксибензойную кислоту в виде белого вещества,т.пп. 237-238 С (гидролиз соответствующего метилового эфира).

1545940

Пример ьг 149-151. Применяя методику примера, на основе соответствующих карбоновых кислот формулы fаблица19

Частичный ЯМР

При- Re мер

Выход, 7

2,2 (д, 2Н, CH СО); 7,2 (шс, 1Н, NH) 149 Циклогек- 57, силметил

0 91 (т, 3Н» СНгСНз); 3 4 (, 1Н, СНСН ); 7,1 (u>c-, 1Н, NH) 150 1-Фенилпро- 62 пил"

7 4 (с 5Н РЬ) 151 1- ьенилпро- 71 пил

"На основе R-2-фенилмасляной кислоты.

На основе S+ -2-фенилмаслянай кислоты.

Пример ы 152-153.Способом хлорирования, описанном в примере

145, использованием метилового эфира

4- (5-(N-циклопентилоксикарбониламино)-индол-1-илметил 1-3-метоксиб ензойной кислоты с выходом 217 получают метиловый эфир 4-(3-хлор-6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндол- l èë метил 1-3-метоксибензойной кислоты в

30 виде твердо ro вещества.

Частичный ЯМР: 1,,-1,8 (шм, 8Н, (СН q) 4); 3,88 (с, ЗН, . ОСН,); 3,94 (с, ЗН, ОСН з); 6, 6 (шс, l H, NH); 7 (с, 1Н, Н -индола) (пример 152), а также (пример 1 53) метиловый эфир

4- (3-хлор-6- (2-циклопентилацетамидо)Т а б л и ц а 20

При- Re мер

Частичный ЯМР

Выход, l 54 Изопропил 71 1,9 (д, 6Н, СН(CH Q ); 3,873 94 (с, 2" ЗН, ОСН,); 4,8-5,2 (м, 1Н, СН (СН з) ) 1, 9-2, 3 (м, 2Н, СН,СН); 3, 7-4, 1 (м, 4Н, СН ОСН <); 5, 2-5, 4 (м, 1Н, СН-О) 155 Тетрагид- 68 рофур-3156 1-Никло- 56 1,5-2,5 (м, СН, CH .СН(СН,)); гексен-4- 4,9-5,2 (м, 1Н, СН О); 5,2-5, 1 ил (м, 2Н, СН=СН) циклопентил-2-фенилуксусной кислоты

55 в 15 мп хлористого метилена перемешивают 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом и последовательно промывают 107-ной (об/об) соляной кислотой, водой, П. р и м е р 157. Смесь 0,91 r метилового эфира 4-(6-аминоиндол-1илметип)-3-метоксибензойной кислоты, 0,57 r хлоргидрата 1-(3-диметилаьМнопропил)-3-этилкарбодиимида, О, 37 г

4-диметиламинопнридина и 0,6) г 2Re Ñ0,Í получают сложные эфиры формулы I, приведенные в табл. 19. индол-1-илметил )-2-метоксибензойной кислоты, выход 757., твердое вещество.

Частичный ЯМР: 2,3 (шс, ЗН, СНСНq); 3 88 (с, ЗН, ОСН,); 3,93 (с, ЗН, ОСНз); 7,2 (шс, lН, NH); 7 (с, 1Н, Н -индола) .

Исходя из метилового эфира 4-(6(2-циклопентилацетамидо)индол-l-илметил1-3-метоксибензойной кислоты.

Пример ы 154-156. Применением методики, аналогичной методике, приведенной в примере 83, на основе соответствующих спиртов получают сложные эфиры формулы IX, приведенные в табл. 20.

1545940

Таблица 21

Частичный ЯМР

Пример

Re Выход, Х

Ф

158 1-Цикло- 0,74-1,3 (шм, ЭН, СН1СН ); 1,4-2 гексил- 40 (шм, 12Н) пропил

159 1-Метил.1-фенил- 59 1,65 (с, 6Н, С(СН >)1) этил

160 1-Фенил- 1,5-2,8 (mM, 9Н, (Сн )„сн); 6,69 циклопен- 30 (шс, 1H, NH) тип

161 альфа-Мет- 46 3,4 (с, ЭН, ОСН з); 4,7 (с, 1Н, оксибензил СНОСНз); 8,6 (mc, 1Н, NH) 162 1-Циклопен-34 О, 9 (т, ЭН, СН 1СН з) 1 1-2, 1 (шм, тилбутил 1Н, (СН ) СН СН(СН q) ); 7,1 (шс, 1Н, NH) 20Х-ной (мас./об) гидроокисью натрия, водой и рассолом, сушат (И880 ) и испаряют с получением 0,96 r (66Х) метилового эфира 4- Ь-(2-циклопентил5

2-фен ил ацет амидо ) и идол- 1-илме тил ) -3метоксибензойной кислоты в виде светло-коричневого вещества.

ЯМР: 0,9-1 8 (шм, 8Н, (СН,),);

2,6 (м, 1Н, СН, СНО); 3,87 (с, ЭН, ОСНЗ); 3 9 (с, ЭН, ОСНЗ); 5 2 (с, Пример 163. Применяя методику примера 146, но используя 3-ацетил6- (N-циклопентилоксикарбонил) аминоиндол и метиповый эфир 4-бромметил-3метоксибензойной кислоты и карбонат 40 калия вместо гидрида натрия с выходом 78Х. получают метиловый эфир 4(3-ацетил-6- (N-циклопентилоксикарбониламино)-индол-1-илметил) -3-метоксибензойной кислоты в виде снежно- 45 белого вещества.

ЯМР: 1, 6-2 (шм, 8Н, (СН q) ); 2,5 (с, ЭН, СО ° CH ); 3, 88 (с, ЭН, ОСН );

3,94 (с, ЭН, OCH ); 5,2 (м, 1Н, СН G).

Исходный индол получают примене " 50 нием способа, аналогичного способу получения индола ГГ в примере 146, но исходя из 6-(N öèêëoIIåíòèëîêñèêàðáoниламино)индола, выход 31Х в виде светло-коричневого порошка.

Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8Н, (CHq),); 2 5 (с, ЭН, СО СН ); 5 2 (м, 1Н, СН О); 7, 3 (д, 1Н, Н -индола).

2Н, СН,); 6,5 (д, 1Н, Нэ-индола)1

6,6 (д, 1Н, м-МеС 11,); 6, 8 (дд, 1Н, Н -индола); 7, 1 (д, 1Н, 21 -индола);

8 (шс, 1Н, Н -индола).

Пример ы 158-162. Применяя методику примера 157, на основе соответствующих кислот формулы Re. COIH получают сложные эфиры формулы I, приведенные в табл. 21.

6-(N-Циклопентилоксикарбониламино)индол получают с выходом 44Х в виде белого вещества в реакции 6-аминоиндола с циклопентилхлорформатом по методике примера 22 °

Частичный ЯМР: 1,5-2 (шм, 8Н, (СН1)<); 5,1-5,4 (м, 1Н, СН О); 6,4 (м, 1Н, Н -индола); 6,5 (шс, 1Н, NH); 7, I (м, 1Н, Н -индола).

Пример 164. Применяя методику примера 157, но используя метиловый эфир 4- (5-аминонндолин-1-илметил)

Э-метоксибензойной кислоты и 2-циклопентилуксусной кислоты, с выходом 26Х получают метиловый эфир 4(6-(2-циклопентилацетамидо) индолин1-илметил) 3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный ЯМР: 2,3 (шс, ЭН, СНСН );

Э (т, 2Н, Н вЂ” ; 3,4 (т, 2Н, з 1

Н -индолина).

Пример 165. Раствор 0 5 r

5-(N-пентилкарбамоил)индола (ЕЕ) в

7 мп N,N-диметилформамида (ДМФ)добав43

1545940

45 ляют к перемешиваемой взвеси 0,095 r гидрата натрия в 2 мл ДМФ. Через 1 ч прибавляют раствор О, 68 г метилового эфира 4-бромметил-3-метоксибензойной

5 кислоты в 5 мл ДМФ и перемешивание продолжают 24 ч, после чего в реакционную смесь добавляют насыщенный раствор хлористого аммония. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат (MgSOq) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на KO лонке (6 " 20 см), заполненной силикагелем, с применением для вымывания

307 (об /об) этилацетата в гексане.

Получают 0,51 г (577) метилового эфира 3-метокси-4-(5-(N-пентилкарбамоил) индоил-1-илметил )бензойной ки— слоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный SIMP: 0,9 (т, ЗН, (CH q), СН з); 1,2-1,8 (шм, 6Н, СН q(CH ) з); 3,3-3,6 (м, 2Н, (СН )зСН,);

OCH ); 5,4 (с, 2Й, NCH>). . Исходный карбамоилиндол ЕЕ получают следующим способом.

Раствор 0,5 r индол-5-карбоновой кислоты и 0,54 г 1,1-карбонилдимида- 30 эола в 10 мл хлористого метилена кипятят 30 мин. После чего добавляют раствор 0,3 г пентиламина в 2 мл хлористого метилена и кипячение продолжают еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, промывают последовательно 107-ной (об /об) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (WgSO ) и испаряют, получают

0,51 г (7!7) 5-(N-пентилкарбамоил) 40 индола в виде снежно-белого вещества.

Частичный SIMP: 0,9 (т, ЗН, СН (СН ) ); 1, 2-1, 9 (шм, 8Н, CH (СН ),);

6,2 (шс, 1 Н, H --индола); 6, 6 (и, 2Н, Н -индола); 8,6 (шс, I H, NH) .

Пример 166. Применяя методику примера 146, но используя 3-бутирил-б-циклопентилацетамидоиндола, с выходом 777 получают метиловый эфир

4-(3-бутирил-6-(циклопентилацетамидо) индол-1-илметил I-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества °

Частичный ЯМР: 0,94 (т, ЗН, СН,СН ); 2,26 (mc, ЗН, СНС!,); 2,79 (т, 2H, СОСН,); 3, 83 (с, ЗН, ОСН,);

3,97 (с, ЗН, ОСН ); 5,42 (с, 2Н, NCH,); 6,8 (д, IH, м-МеО С,Н,); 7,24 (дд, I Н, Н -цндола); 9, 81 (С, 1Н, NH) .

Пример 167. Применяя методику примера 157, на основе метилового эфира 4-(6-амино-5-броминдол-1-илметил) бензойной кислоты (1ЮК) и циклопентилуксусной кислоты получают с выходом 607. метиловый эфир 4-(5-бром—

6-циклопентилацетамидоиндол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

Частичный SIMP: 1,6 (нм, 8Н,(СН ),);

3,8 (с, ÇH, OCHg); 3,9 (с, ÇH, ОСН );

5,3 (с, 2Н, МСН,); 6,4 (дд, IН, Н индола); 7,1 (д, IН, Н -индола); 7,7 (ш, IH, NH); 7,8 (с, IH, H -индола);

8, S (шс, I Н, Н -индола) .

Исходный броминдол ЖЖ получают следующим с по с об о м а) Раствор 1,21 г 5-бром-6-нитроиндолина и 1, 35 r хлоранила в 30 мл кс илола кипятят 4, 5 ч. Полученную темную смесь фильтруют, фильтрат дважды промывают 107-ным (об/об) растворо гидроокиси натрия, затем водой и рассолом, сушат (MgSO,) и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке (6 18 см), заполненной силикагелем, используя для вымывания 207. (об/об) гексана в хлористом метилене, с получением 0,68 r (577.) 5- бром-6-нитроиндола в виде желтого вещества.

ЯМР: 6,6 (шм, IН, Н ); 7,5 (дд, IН, Н ); 7 9 (с, IÍ, Н ); 8 1 (дд, IН, Н ); 8,6 (, IН, NH) б) По методике, описанной в части а примера 1, 3-бром-6-нитроиндол вво— дят в реакцию с метиловым эфиром 4бром-метил-3-метоксибензойной кислоты с получением с выходом 657. метилового эфира 4-(5-бром-6-нитроиндол-1- илметил)-3-метоксибензойной кислоты (33) в виде ярко-желтого вещества.

Частичный ЯМР: 3,89 (с, ЗН, ОСН з);

3,94 (с, ÇH, ОСН ); 5, 35 (с, 2Н, NC? ); 6 53 (дд, I Н, H -индола);

7, 38 (д, 1Н, Н -индола); 7,89 (с, IН, Н -индола); 8, 03 (шс, I Н, Н -индола). в) Раствор 0,66 г соедцнения 33 в 100 мл 107-ной (об,/об) уксусной кислоты в этилацетате гидрцруют в присутствии 0,1 r 57. (мас./мас.) платины на угле под давлением водорода 2,76 бар (40 фунтов на кв.дюйм) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывают через датановун землю, а фильтрат последовательно промывают

10 М раствором гидроокисц натрия, 1545940

20

Исходный индол ИИ получают следующим способом.

a) Раствор 4,46 г метилового эфира 4-метил-3-нитробензойной кислоты в 23 мл ДЕФА обрабатывают 8,18 r диметилацеталя диметилформамида и затем нагревают 2 ч при 130 С. После испарения ДЕФА остаток промывают эфиром с получением 5,58 r (98X) метилового эфира 4,2 (Е)-N,N-диметиламиновинил-3-нитробензойной кислоты (КК) в виде красноro порошка. водой и рассо: >и, сушат (Г1дГ10 ) и испаряют с получением О, 61 г метилового эфира 4- (6-амино-5-б роминдол-1— илметил )-3-метоксибензойной кислоты (ЖЖ) в виде масла.

Частичный ЯМР: 6, 37 (дд, I Н, Н индола); 6,59 (с, I Н, Н -индола);

6,93 (д, IH, Н -индола); 7,69 (с, Н4

Пример 168, Применяя методику примера 165, но используя 5-N-(2метйлпропил) карбамоилиндол, с выходом 4Х получают метиловый эфир 4-(5N-(2-метиппропил)-карбамоилиндол-1илметил)-3-метоксибензойной кислоты в виде белого вещества, г

ЯМР: 1 (д,6Н, (СН ),,СН); 3, 31 (т, 2Н, СНСН ); 3,88 (с, ЗН, ОСН з); 3,94 (с, ЗН, ОСН ); 5, 36 (с, 2Н, NCH <);

5,14 (шс, 1Й, NH).

Исходный карбамоилиндол получают по способу, приведенному для получения исходного индола в примере 165, используя изобутиламин вместо пен- 25 тиламина, выход 78":. в виде белой пены.

ЯИР: 0,95 (с, ЗН, СН СН); 1,03 (с, ЗН, СН;СН); 3,32 (т, 2Н, СНСН );

6,23 (шс, IH, NH); 6,57 (м, IН, Н - 3(1 индола); 8,07 (шс, IН, Н -индола);

8,73 (шс, IН, NH).

Пример 169. Применяя методику примера 165, но используя 6-N-(циклопентилметил)карбамоилиндол (ИИ), с выходом 37Х получают метиловый эфир

3-метокси-4-(6-N-(циклопентил)карбамоилиндол-1-илметил)бензойной кислоты в виде снежно-белого вещества.

SIMP: 1,41 — 1,79 (м, 8Н, (Ch,) ); 40

3, 39 (т, 2Н, СН,Г1Н); 3, 88 (с, ЗН, ОСН ); 3,92 (с, ЗН, ОСН ); 4,24 (с, 2Н, NCH ); 6, 17 (т, I Н, CH NH); 6,62 (д, Н, Н -индола); 6, 72 (д, IН, м-СН О-С,Н,); 7,91 (с, I Н, Н -индо- 45 ла) .

SIMP: 2,98 (с, 6H, N (CH,) . ); 5,9 (д, IН, СН); 7, 14 (p>,, 1H, CH-CHN);

7, 45 (д, I Н, H -фенила); 7,9 (дд, I Н, Н -фенила); 8,47 (д, IН, Н -фенила) . б) Раствор 5,58 г КК гидрируют в 100 мп ТГФ под давлением водорода

3,45 бар (50 фунтов на кв. дюйм) в присутствии !OХ (мас./мас.) палладия на угле в течение 35 мин. Затем катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю, а фильтрат испаряют, Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор последовательно промывают 10Х-ной (об./об ° ) соляной кислотой, водой и рассолом, сушат (MgSO+) и испаряют с получением 3,32 r (85X) метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в виде белого вещества.

ЯМР: 3 92 (с, ЗН, ОСН ); 6 57 (м, IН, Н -индола); 7,32 ;т, IH

Н -индола); 7,1 (д, IН, Н"-индола);

7,87 (дд, IН, Н -индола); 6,16 (шс, IН, Н"-индола). в) Раствор 3,32 г метилового эфира индол-6-карбоновой кислоты в

48 мп ТГФ и 48 мл метанола перемешивают 2 ч при 50 С с раствором

4,78 г моногидрата гидроокиси лития в 19 мл воды. Растворитель испаряют, остаток растворяют в воде. Полученный щелочной раствор медленно подкисляют (НС1), образующийся осадок собирают с получением 2,8 r (92Х) индол-6-карбоновой кислоты в виде коричневого порошка.

ЯМР: 6,51 (м, IН, Н -индола); 8,04 (м, IН, Н -индола); 11,43 (шс, !Н, МН); 12,42 (шс, IН, ОН). г) По методике, описанной для получения индола ЖЖ в примере 165, индол 6-карбоновую кислоту вводят в реакцию с 1-циклопентилметиламином и с выходом 42Х получают 6-N-(циклопентил) карбамоилиндол (ИИ) в виде бледно-розового порошка.

ЯМР: 3,19 (д, 2Н, СН МН); 6,46 (д, 1Н, Н -индола); 7,91 (д, IН, Н индола); 8,29 (т, I Н, СН Г1Н) .

Пример 170. Применяя методику примера 92, но используя в качестве алкилирующего средства метиловый эфир 7-(бромметил)бензо(Ь)фуран-4карбоновой кислоты (MM) с выходом 23Х получают метиловый эфир 7-(6-(2-этилгексанамидо) индол-1-илметил)бензо

1545940

> Rd

В Г(-И2 „3

С С02СИЪ (XI I I) (Ь)фуран-4-карбоново и кислоты, т.пл. 164-167 С.

Частичный ЯМР (250 МГц, d -ДМСО);

0,84 (2т, 6Н 2 СН,); 1-1,6 (м, 8Н);

2,25 (м, IH, СНСО); 3,89 (с, ЗН, ОСН з);

5,75 (с, 2Н, NCH ).

Исходный продукт ММ получают следующим образом. а) Смесь 3,46 г карбоната калия, 3, 32 г метилового эфира 3-гидрокси4-метилбензойной кислоты и 2,16 мл бромистого аллила в 80 мл ацетона кипятят 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют, фильтрат промывают ацетоном, промывные растворы объединяют с фильтратом и испаряют с получением

3,85 r (93X) метилового эфира 3-аллилокси-4-метилбензойной кислоты в виде прозрачноro масла. 20

Частичный ЯМР: 2,3 (с, ЗН, С-СН з), 3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4,6 (м, 2Н, 0 СН ), б) 1, 2 r 3-аллилоксипроизводного со стадии а нагревают в атмосфере азота 5 ч при 200 С, охлаждают и 25 очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 5 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь гексана с этилацетатом (92: 8 об./об.) с получением 30

0,79 г (66X) метилового эфира 2-аллил-3-гидрокси-4-метилбенэойной кислоты в виде белого вещества с т.пл. 53-56 С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр. 35 в) Смесь озона с кислородом пробулькивают через раствор 0,78 г 2аллилпроизводного со стадии б в

25 мл метанола при -78 С в течение

10 мин. Из реакционной смеси BbIMblBa- 40 ют озон пропусканием в течение 2 мин через раствор азота, после чего прибавляют 1,5 мл диметилсульфида и температуру повьппают до комнатной.

Через 3 ч растворитель испаряют, 45 остаточное масло очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь получают сложные эфиры формулы Х этилацетата с гексаном (40:60 об,об) с получением 0,33 г (42X) метилового эфира 2-гидрокси-7 †мет-2,3-дигидробенз(Ъ)-фуран- 4-карбоновой кислоты в виде белого вещества с т.пл. 112о

115 С, имеющего удовлетворительный

ЯМР-спектр.

r) 0,5 r бенз(Ь)фурана, полученного на стадии в, растворяют в 10 мл толуола и к полученному раствору добавляют 3 мг п-толуолсульфокислоты, после чего смесь кипятят 6 ч. Охлажденную смесь разбавляют эфиром и последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат, растворитель испаряют с получением 0,43 r (94X) метилового эфира 7-метилбенз(Ь) фуран-4карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

ЯМР: 2,58 (с, ЗН, С CH,); 3,96 (с, ЗН, ОСН 3); 7э 1 (дэ ?=7,7 Гц, 1Н, Н ); 7,35 (д, 3=2, 1 Гц); 7,9 (д, =7,7 Гц, 1Н, Н ). д) Смесь 0,42 r сложного эфира, полученного на стадии r, 0,409 г Nбромсукцинимида и 5 мг перекиси бензоила в 20 мл четыреххлористого углерода кипятят при перемешивании

3 ч при инфракрасном облучении, Охлажденную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают вытеснительной хроматографией на колонке диаметром 4 см, заполненной силикагелем, используя для вымывания смесь эфира с гексаном (2,5:97,5 об./об.),с получением метилового эфира 7-(бромметил)бенз(Ь)фуран-4-карбоновой кислоты (ММ) в виде твердого вещества, перекристаллизацией которого из гексана при -20 С получают 0,27 г (473) бледно-желтого вещества с т.пл.

73-80 С, имеющего удовлетворительный ЯМР-спектр.

Пример ы 171 †1. Применяя методику примера 92, на основе соответствующих бромметилпроизводных формулы XIII (R ÑÍ ) (R, — СН ), приведенные в табл. 22.

1545940

Rd (X)

С, Со,ф, Таблица 22

При- Rd С., (и местополо- Выход, Т. пл., С мер жение) Х

37 45

38

55

Простая связь (3) (3) (3) (4) (4) (4) 2-РС11 3

l 72 4-ОСН

1 73 3-ОСНЗ

174 2-С1

175 2,6-(ОСН )

176 2-СН

107-110

144-145

I 85-Г86

169-1 71

Частичный ЯМР: 5,2 (с, 2Н, CH,N); 3,85 (с 3Н ОСН ) °

3 78 (с, 3Н, ОСН,); г (м, l H СН. Cp)

Ми к ро анализ .

Найдено, Х: С 67,85; Н 6,94; N 5,62

Сq 5Í,qCINqPg

Вычислено, 7.: С 68, 09; Н 6, 63; N 6, 35

Используемые исходные соединения формулы XIII (R, — СН ) получают способом, аналогичным способу, описанному в частях в и г примера 1.

Для примера 171. Метиловый эфир

3 — бромметил-2-метоксибензойной кислоты, выход 727, масло.

ЯМР: 3,9 (с, ЗН, ОСН ); 4 (с, ЗН, ОСН ); 4,6 (с, 2Н, CH,Вг); 7,07-7,8 (м, ЗН).

Получают бромированием метилового эфира 2-метокси-3-метилбензойной кислоты, который получают в виде масла с выходом 87Х, этерификацией соответствующей кислоты.

Для примера 172. Метиловый эфир

5-бромметил-2-метоксибензойной кислоты, выход 47K, белое вещество с т.пл. 78-79 С.

Получают бромированием метилового эфира 2-метокси-5-метилбензойной кислоты, который получают в виде масла этерификацией соответствующей кислоты. Для примера 173. Метиловый эфир

4-бромметил-2-метоксибензойной кислоты получают в виде масла бромированием метилового эфира 2-метокси-4метилбензойной кислоты, который получают в виде масла этерификацией соответствующей кислоты.

Для примера 174. Метиловый эфир

3р 4-бромметил-3-хлорбензойной кислоты получают в виде масла бромированием метилового эфира 3-хлор-4-метилбензойной кислоты.

Для примера 175. Метиловый эфир

4-бромметил-3,5-диметоксибензойной кислоты получают бромированием Nбромсукцинимидом по методике, аналогичной методике, описанной в части д примера 170, метилового эфира

40 3,5-диметокси-5-метилбензойной кислоты. Выход 85Х, т.пл. 117-118 С (перекристаллизован из смеси эфирпетролейный эфир, т.кип. 40-60 С).

Метиловый эфир 3,5-диметокси-4-ме45 тилбензойной кислоты получают кипячением 16 ч в ацетоне 3,6-дигидрокси4-метилбензойной кислоты с диметилсульфатом, выход 717, т.пл. 98-99 С.

Для примера 176. Метиловый эфир

4-бромметил-3-метилбензойной кислоты получают следующим образом.

1, 36 г трифенилфосфина добавляют порциями в течение 35 мин при 0 С, к раствору 722 мг метилового эфира

4-гидроксиметил-3-метилбенэойной кислоты и 1,72 г четырехбромистого углерода в 10 мл хлористого метилена.

Через 40 мин дополнительно добавляют к перемешиваемой смеси 118 мг трифе51 соответствующей кислоты и 1,4 r цианоборгидрида натрия в метаноле в присутствии единичного кристалла Метилоранжа (индикатор) для получения красной окраски. Через 4 ч дополнительно добавляют 173 мг цианоборгидрида натрия и красную окраску восстанавливают добавлением 2М метанольного раствора соляной кислоты. Через

1 ч после окончательного добавления реактивов растноритель испаряют, остаток растворяют в воде и полученный раствор экстрагируют эфиром. Экстракты высушивают (MgS04) и испаряют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя для нымывания смесь эфира с хлороформом (3:97 об./об.), с получением 2,9 r (80%) метилового эфира 4-(1-гидроксиэтил) бензойной кислоты.

Частичный ЯМР: 1,5 (д, ЗН СН з);

3,91 (с, ÇH, ОСН ); 4,94 (к, IH, СНОН). б) Раствор 1,47 метилового эфира

4-(1-гидроксиэтил) бензойной кислоты и 3,61 r четырехбромистого углерода в 25 мл хлористого метилена обрабатывают 2,7 r трифенилфосфина.

Через 1 ч растворитель испаряют, а остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя для вымывания смесь хлористого метилена с гексаном, с получением 1,52 г (67%) метилоного эфира 4-(1-брометил) бензойной кислоты в ниде масла.

Частичный SIMP: 2,04 (д, ÇH, СН );

3, 91 (с, ÇH, ОСН э); 5, 1 (к, 1Н, CHBr).

Пример ы 179-208. Применением способа гидролиза, аналогичного способу, описанному в примере 34, гидролизом соответствующих метиловых эфиров могут быть получены карбоновые кислоты, приведенные в табл,23, формулы

1545940 нилфосфина. Спустя еще 30 мин реакционную смесь абсорбируют силикагелем, и растворитель испаряют. Остаток наносят нз верхнюю часть колонки, заполненной силикагелем, после чего ведут хроматографирование, используя для вымывания смесь гексана с хлористым метиленом (60:40 об/об). Получа ют 0,914 r (94%) метилового эфира 4бромметил-3-метилбензойной кислоты в виде масла.

Частичный ЯИР: 2,45 (с, ЗН, СН );

3,9 (с, ЗН, ОСНЗ); 4,5 (с, 2Н, CH>Br) .

Пример ы 177, 178. Применяя методику примера 23, получают следующие сложные эфиры формулы

Этиловый эфир 6-(6-(2-этилгексанамидо) индол-l èë )4(Е)-гексеновой кислоты. получают в реакции этилового эфира Zp

6-бром-4-(Е)-гексеновой кислоты с

6-(2-этилгексанамидо)индолом, выход

40%, белое вещество с т.пл. 65-66 С после очистки вытеснительной хроматографией на силикагеле с применением 25 для вымывания смеси этилацетата с толуолом (1:20 об./об.) (пример 177).

Метиловый эфир 4- 1 — (6-(2-циклопентилацетамидо)-индол-1 — ил )этил jбензойной кислоты получают в ниде бе- 30 . лого вещества с выходом 30% в реакции метилового эфира 4- (l-брометил) бенэойной кислоты с 6-(2-этилгексанамидо) индолом (пример 178).

Частичный ЯК. : (d с-ДМСО); 1,88 (д, 35

3Н, СН,); 3,81 (с, ÇH, ОСН-); 5,75 (к, IН СН).

Метиловый эфир 4-(1-брометил) бензойной кислоты получают следующим способом. 40 а) 2У раствор соляной кислоты в метаноле добавляют порциями к перемешиваемой суспензии 3,6 г метилового эфира 4-ацетилбензойной кислоты, получают в виде твердого вещества с 45 т.пл. 90-92 С обычной этерификацией ,„Оз ,(v)

СНБО m н

Таблица 23

Пример Re Т.пл., С

1 1 3

1 79 11икло гек сил- 252-25 3 метил

180 1-Циклогек- 277-278 г или ропил

Выход, %

67

1545940 54

Продолжение табл. 23

230-231 l7

230-231 30

182

183

184

185

186

187

Из R (-) — 2-фенилмасляной кислоты.

«

Из S (+) — 2-фенилмасляной кислоты.

Аналогично гидролизом соответст- боновые кислоты, приведенные в вующих метиловых эфиров получают кар- таб1 ° 24 формулы (R

Re Ro

R (хт) 1,, с 30 С02Н

ВеХСО.

30 Т а б л и ц а 24

Re Т.пл., С

Re Х

ПриВыход, Е

Ra мер

188

Н 235-236

Н 214-215

Изопропилокси

Тетрагидрофуран-3-ил58

189

36 окси

1-Циклогексен -4-илок190

Н 236-237

43 си

191 Циклопентил- С1 Н 234-235

12 окси

192 С0 СН Н 262-263

193 Циклопентил- Н Br 237-238

36

63 метил

194 Cl Н 263-264 (разл. ) 67

195 С0. С, Н, Н 237-238 69 ее

Выделен в виде частичного гидрата.

Аналогично гидролизом соответст- карбоновые кислоты, приведенные в вующих метиловых эфиров получают табл. 25, формулы (R — Н) ее

1 I CH CO ÌH

С,Н5

1а с, со,в, 1-Фенилпропил "

I-Фенилпро« пил

1-Метил-1— фенилэтил

1-Фенилциклопентил альфа-Метоксибензил альфа-Циклопентилбензил

I-Циклопентилбутил

209-210 l2

145-147 54

193-195 98

236-237 (разл. ) 39

268-69 63

1545940

Т а б л и ц а 25

При- Pd Сг (и местополо- Т.пл.," С мер жение на 11) Выход, ь (3) 200-201

l7l †1 ь (4) 189 lа0

222-232 (разл.)

274-275 (разл.)

239-240

64

6а

69

2-0 СН

4-ОСН

3-РСН

2-С1

Простая связ а

Простая связ

196

1а7

198

19а

200 2,6(oem. 3)

201 2-СН 3

83 аl

Аналогично гидролизом соответствующих.метиловых эфиров получают карбоновые кислоты формулы I (в примере 238 используют этиловый эфир).

Пример 202. 4-(6-(2-Циклопен20 тилацетамидо) индолин-1-илметил1-3метоксибензойная кислота, выход 147, т.пл. 212-213 С.

Пример 203. 4- t5-(N-Изобутил) карбамоипиндол-1-илметил 1-3- 25 метоксибензойная кислота, выход 32Х, т.дл . 157- 158 С (полугидрат).

Пример 204. 4-(6-(N-Циклопентилметил)карбамоилиндол-1-илметил1-3-метоксибензойная кислота, выход 507., т.пл. 245-246 С.

Пример 205. 4-(5-(N-Пентил) карбамоилиндол-1-илметил )-3-метоксибензойная кислота, выход 86%, z.пл.

142-143 С.

Пример 206. 4- (1- (6- (2-Циклопентилацетамидо )-индол- 1-ил )этил)— бензойная кислота, выход 567, т.пл.

216-217,5 С.

Пример 207. 7-(6-(2-Этил- . 40 гексанамидо) индол-1-илметил )бенз (b) фуран-4-карбоновая кислота, выход

60Х, т.пл. 249 †2 С.

Пример 208. 6-16-(2-Этилгексанамидо) индол-1-ил )-4 (E)- гексенова 45 кислота, выход 897., т.пл.. 113-114 С.

Пример 209. Смесь 306 мг 4(Ь-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндаэол-1-илметил)-метоксибензойной кислоты в 4 мп метанола и 6 мп хлористо-50 го метилена обрабатывают 0,75 мп 1М раствора гидроокиси натрия. Через

l5 мин растворитель испаряют, а остаток перекристаллизовывают из смеси эфир- хлористый метилен-метанол с полу55 чением натриевой соли 4-(6-(циклопентилоксикарбонил) аминоиндазол-1-илметил1-3-ме ток сиб ензой ной кислоты, выход 78Х, т.пл. 7 280 С (разл.) .

Найдено, 7: С 59 8 Н 5,06;

N 9,2, С yzHzzN O>NB О 5НгО

Вычислено, Х: С 59, 99; Н 5, 26;

N 9,54.

Пример 210. Применением мето- ° дики, аналогичной методике, приведенной в примере 157, в реакции метилового эфира 4- (6-аминоиндазол-1-илметил)-3-метоксибензойной кислоты и 2цикло п ен т илу ксус ной кисло ты получают метиловый эфир 4-(6-(2-циклопентилацетамицо)индазол-1-илметил 1-3-метоксибенэойной кислоты. Выход 797„ т.пл. 195-197,5 Г.

Найдено, X: С 68,07; Н 6,37;

N 9,57.

С z

Вычислено, 7: С 68, 39; Н 6, 46;

N 9,96.

Пример 21L. Применением методики, анало гичной методике, приведенной в примере 34, получают 4-(6(2-циклопентилацетамидо)индазол-1илметил)-3-метоксибензойную кислоту, выход 99Х, т.пл, 254-256 Г.

Найдено, 7.: С 67,41; Н 6,37;

N 10,28.

С гьН г5Из0

Вычислено, Е: С 67,79; Н 6,18;

N 10,3l.

Данные биоло гического опыта.

Биологическая активность соединений формулы I была показана в следующем стандартном опыте.

Полосы трахеальных тканей были разделены на группы по восемь в каждой, четыре использовались для контроля времени (растворителя, а другие четыре — для каждого проверяемого соединения). Все полосы подвергли воздействию 8 10 М leukotriene

Е4 (LTE„) через 50 мин равновесия, после чего зарегистрировали реакцию.

1545940 щью Students t-опыта для непарных данных. Ткани, подвеpwонные воздействию опытного соединения, были вновь проверены на восприимчивость к LTEg с последующим 25 мин промыванием. Если восприимчивость ткани равна восприимчивости до воздействия опытным соединением, то проводили дополнительные опыты ° Если промывание не восстанавливало восприимчивость, то ткани выбрасывали. При всех определениях присутствовал ингибитор циклооксигеназа, индометацин при 5 -I O- M.

В целом, соединения формулы I показывают большую активность по сравнению с LTE в вышеуказанном опыте при концентрации около 5 ° 10 К или менее.

Данные испь аний представлены в табл. 26.

Сравнение активности проводилось с известным .нтагонистом лейкотриена соединением бизона FPL 55712. Соединения I не юкаэали явноro токсического действия в дозах, превьппающих в несколько раз требуемые дозы для проявления антагонистического действия °

15

Т е б л и ц а 26

Защита

Концен- СоединеСоединение

Защита Конценние по примеру от спазм, /. трация, р Г. от трация, спазм, Е !"

42

53

26

28

34

62

73

32

47

5

5

5

l0

0,5

34

36

37

38

39

41

42

43

44

13

38

lO

3,3

46

47

39

49

3,3

Эта концентраun l 1Л1, ны бывает сжатие равное 70-807., максимального эффекта в этой ткани. LTF вымывали в те— чение 40-45 мин и затем процедуру дважды повторяли для получения уверенности, что LTF дало реакцию воспроиз ведения .

После установления воспроизведения ткани в четыре ванны добавили проверяемые соединения с последующей

40-45 мин промывкой. Через 10 мин инкубационного периода с опытным соединением или растворителем добавили 8 «IO M LTE и записали реакцию.

-1

Были подсчитаны процент торможения опытным соединением или процентное изменение в регулировании растворителя для каждой ткани, согласно следующего уравнения:

Процент торможения =100 умноженное на (мг увеличение натяжения предыдущей реакции минус мг увеличение натяжения при воздействии соединения) деленное на мг увеличение натяжения предыдущей реакции.

Среднее процентное изменение для регулирования растворителя и опытного соединения было подсчитано и оценено для значительных разниц с помо111

112

113

114

l 15

116

117

118

119

121

122

123

124

126

127

128

129

31

33

31

27

43

IO0

73

44

3I

86

31

33

83

29 !

81

l

0,33

0,1

3,3

IO

IO

I0

lO

3,3

3,3

3,3

1545940

Продолжение гобл. 26

3 4 5

3,3

0,5

51

57

18

54

52

53

54

56

58

59

61

62

32

62

37

1

3,3

0,35

79

66

64

0,33

0,33

3,3

0,1

3,3

56

59

34

59

34

29

34

69

104

106

107

108

109

110

lO

0,1

206 73

207 60

208 27

211 83

FPL

55712 62 водород или С,-С,-алкил; водород, С, -С „-алкил, галоген или С,-С,-алканоил, или

Р, и R., вместе с атомами углеродаа, с ко то рыми они с вязаны, образуют бензольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или замещенное

С,-С -алкилом, группа -CONH-, -HHCO-, -OCONH- -NHCONH- или

-NHCSNH- в положении 4, 5 или 6 гетероциклического кольца; группа g,Яд.,, метилен или этнл ден;

4

Таким образом соединение формулы

Т превосходит известный антагонист 4S лейкотриена FPL 55712.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических 5® кислот общей формулы 1

Ъ гХ

1 — COOH

z

К1 где Х группа CR.,—, -СНР,— или

-N=

131

132

133

134

136

137

138

143

144

179

181

182

183

184

186

188

189

191

192

l 93

194

202

203

204

205

41

52

42

33

29

53

56

53

23

67

52

27

24

47

41

83 !

ОР

46

94

56

88

3,3

3,3

1

l0

lO

О, 33

О, l

0,33

1

3,3

3,3

3,3

0,33

3,3

0,1

0,1

lO

0,1

О, l

Oi33

62

l 545940

1,4- или 1,3-фенилен, незамеще нный или з амещенный

С1-С4-алкоксилом С -С вЂ” ал1 1 хилом или галогеном или диС;-С4-алкоксифенилен, 2, 5фурандиил или 4, 7-бензо (b) фурандиил, 2- (С, -С, -11иклоалкил)-2-фенилацетамидо, 2-(С,-С4-алкокси)-2-фенилацетамидо или

1-фенил-циклопентиламидо или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что эфир общей формулы

R> R, R3Y -1 X

Z- COOR>

К2 ипи Z

Составитель И,Бочарова

Техред А.Кравчук Корректор В.Гирняк редактор Н.Гунько

Заказ 498 Тираж 319 Подписное

F"ИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

111))15, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-и.1цатедьский комбинат "Патент", г.ужгород, уд. Гагарина,!П1 винилен или связь с Q; гексаметилен или 3-пентен- 10

1,5-диил;

ВОДОРОД, С С -RJIKHJl или галоген, причем когда R2 отличен от водорода, то группа Fsy находится в положении 6, С -Cs-циклоалкил, тетРагиДрофурил, С2-С,-алкенил, С -С,-алкинил, перфтор С,-Салкил, дифенилметил или

С, -С „- алкил, не з амеще нный или замещенный Cs-С -циклоалкилом, тиенилом, фенилом, неэамещенным или эамещенным трифторметилом, галогеном

25 или С, -С, -алкилОм, или Rs Y= фенилуреидо, нез амещенный или замещенный трифторметилом в фенильном радикале,или

30 где Х Y, Z, R1, P.2, Rs меют указанные значения, P — С -С -алкил

5 Ф подвергают взаимодействию с гидроксидом щелочного .металла в водно-спиртовой среде и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

19.10.84 Р, — водород, С,-С -алкил, R и Р.4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бенэольное или циклогексановое кольцо, незамещенное или эамещенное

С, -С 4 алкипом.

21.03,85 R, — галоген, С2-С -алканоил.