2-окси-3,5-дийод-n-4-[1-бромнафтокси-2)-3-хлорфенил]- бензамид, обладающий противомалярийной активностью

 

Изобретение относится к амидам карбоковых кислот,в частности к 2-ок- , си-3,5-дийод-Н-Г4-(1-бромнафтокси- 2)3-xлopфeнилJ бeнэaмидy8 обладающему противомалярийной активностью Цель - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из смеси 3-хлор 4-

,Щ .Р ь ж© 5

:.<мэ "..дартс ах

C(Я 1АЯ;и . Т ЙЕ:м"11:I (.

РЕИЗУЬЛ H

9 ь1чм р )ьФ Ь л 3ь

„91 „P Ц 111 М ь 3.й

I5ll; с 07 с 2",;::. л 6l к 31 65

I i ь1 I: "-11 ьЯ ь Я() =:. " 1.1Щ йй3УЯ ,, „«,,1

Д " . ф" II„jI . ài + " iI +/ Iü Äß д ь : "%„/

Смесь 8,8 Г (0, 083 моль) 3-хлор4-.,1-Громнафтокси-2) анилина ь 32, 2 r (0, О83 молл) 3, 5-дийодсалициловой кислоты, 3,2 мл греххлористого фосфора и 250 мл толуола кип тят с интенР сивным перемешиванием 3 ч .ри этом все переходит в раствор. Реакционную массу охлаждают, прибавляют 20 мл воды и отфильтровывают выделившийся осадок " кристаллы белого цвета «ристаллизуют из дкоксана, получают белое вещество; т.пл, 222-223 С (прибор ще1-Temp). Выход 53Х.

Найдено, 7.: С 38,13; Н 1,95;

N 1 ь99ь Br .1 1 ь08; O| 5ь 1 3ь 3 35ь 1 7

С, Н,«BrC13 picÎ

Вычислено, 7: С 38,34; Н 1,83;

К 1,94; Br 11,09; С1. 4,9 2; 3 35ь23е

Новое соединение представляет собой мелкокьсисталличсскае порошкоо.—

1 f)Qtjgpp 1 13."" з," 11 ь,ь","ь «Я "» С ь

1.1 ., „.1РО Р .- „-.1.,ДУ 11 О1,-1Р1 Д.1,1с1д

ГРИ ПФ1Т 16:Р (4 i 07 „ .I4. 9) . u,. Р! 3 (21, 448 .сЯ .>, М (2/) 71) Институт медицинскОй и Р-aи О-ьо ,Т g!! гии и тропическОЙ медицины им.E„1 ..:ар цн iOI" CKOrG И НЕ ь =НОИССЛЕ,„ CEa I eËÜCÊ3ã ..

Н1ьСТ!лТуТ Млди"ЕНСКОИ rараЗИ":iOÄO".ß*.»i им. Л.М, Исаева (7 2) +v а Cå,И-:и.: O ï:íI ûí, .1в А, Боло; -.-1а, Ф.Р. Иеклишевас О.,В. Федорова, ."., Н, Лебег(Ba и . .:,P,,Нычко (53» 547,582,4 (О83,8) (56) АБ горскос- cubi:.ëåòeiiücòão СССР ъ ь

11ь О975OÑ КЛ O > 03ь 71 ь 1 Т; а !

a ."; з;ский А., ". Лекарственнь е

9 "-, 7

СргдС": Ва, Г, 2 „ 1, Мадицииа» ь 9О с. 332. (54 ) 2-; Ii;CM- 3, 5-ДВ1ОД-N- (4- (1-ВРС11- ! ,НАФТОХСYl:-2j -3-ХЛОРФЕНКЛ 1-ВЕНЗА11Иц, Изобретение относитсл к .Новом биола" IsecKè активному химическому с зединенню, Ko-.

3-хлорфеинл -бено амиду, обладаютему протиБомаллрийной актив нос ." ью ° 3To сво ство позволяет предполагать возможность испОльзОвания даннОГО соеди;. ения в медицине, Новое соединение лвллетсл;",ервым в ряду бензамидов ь обладающим противомаллрий«IoA aKтивностью.

Целью изобретенил является изыскание IioHoro соединения с высокой про" ивомаллрийной активнс "..-ью в ряду бен ° амидов, Пример I . Получение 2-окси3 ь 5-дийо,-11- (4- (1-.6 ромнаф ток си-2)3-хлорфенил ";-бенз".мида препарат

1 1 I4с ь

О8ЛЬДА1ОУй ITPOT "BО 1ЛЛЯРИйной АКТИВН „rygIII (57) изобретение Относится и амидам каРбонoBblx к1;глот ь в части-. с 1 н к 2-Окси-3,:-дийод-11- (4 — (1-бромнафтокси2) -3-хлорфенил j -бенз амиду ь обладаюЩемУ пРОтпБОмалл Рийной активностью ь

Цепь — выявление новых соединений, обладающих указанной акти:.Нос тью.

«1олучечие ведут н= смеси 3-хлор-4(I -6POÌKaôòOKCÈ-2) -аНИЛИНа ь 3, 5-Днйодсал:п-,илoBoé Kicëoòbi, треххлористого фосф ра и -.Олуола при кипячении в течение 3 ч. Вьход 53Яь т.пл.

222-223 С,, Op»-: о-фор-ла

С„зН, ВБС1Л ХО „. Испытания показыl. вают преимущ cтво нового соединения пер д хлорохином, 3 табл„ т т ттаз НОЕ ВЕЩЕСТВО(ттЕЛС1 О 11! -: !!

С1т1ЯЬООТ1 тзап1ЕН11ОЕ С У(Етгтоеат".;(Ь; т1ТТЕ.т(-KOÈ Oe TI.т (:: ВЕРЕС тио т НЕРЯС Т Baa!::.;;Oe

Ь H 01Ie НЯСТВОрИМОЕ т1ри г".=т",("((1(о ЯНИН

Р+C 1 1 - - - :. --* т

НЕHHC Д11ИТЕЛЬНО тСТОЙЧИВО ЛРН 11 1ЯНЕ- нии в темноте нри комнатной темна;..ятуре, П Р и H Е Р 2»,(1ЗУт1ЕННЕ ОСТРО(4 токсичности.

ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОГО ТOKC...-ЯЕС1тОГО действия лренаратя Г-(6(5 11рове,-1ено

НЯ 6ЕСПОРОЦНЫХ Миан 1таССО1(ТЕХ: .. (°

, 10 1 А Г ВРИ ОДНОКРЯТНСМ ВВЕДЕН1 . т1

В. НУТРЬ В 1 /тНОМ KPBKI. ::-ЛЬ11ОМ ГЕ17Е г

ДНЬ(1 (1 НОт(ЯЗЯЛИ «1ТO СОЕт(ННЕИ1" Е IðB" ä"

ТСХ Снтт1 НО т ЖИВ ОТНЫЕ ПЕРЕ КО(.ГЛ,:1,ЯОЗ*, до 2. 5 Г,/K Г МаССЫ ". ЕЛЯ (1.1И-11тТЕХ1 1(„НО бЕ З НРИЗНЯНОвт O I "ЗЯВЛЕ(т ттт

П P H и е Р 3, Б У Гение IIPoòIIÁO "1(ЯЛ 1т P -Ш НО Й ЯК Т ИВ НО С Т и т

ПРОТ1.тг1ОМЯЛНРНЙНУВ ЯКТНВНОСТВ HaBOI0 СОЕДИНЕНИЯ ИЗУЧЯЛЯ НО 4=,11НЕ(З(ному иизонтоцндному .-:е:; «»„. :(РН В HV Рит(тт. 111Е (т.с("т- ". ВЕЛЕ1т ((И С Ie

", е11не Г-: 4cl.":водили Я дозах тт

5 11, Ь1 у т.-х тг ..;. 1,.Г(",!(I "-.,- и (,: МГ/КГР-".ТО С .. -. -=Е: .. :. Е11НО C -OC ТЯВ НЛО С: i . О С 1 т (т О 1 (д З ЗiЬ,.Х Л 0 р Ст Х : 1 8 . т О,,". S 1 H Я ,.т. 3U Nr/,. -,. 1 1I, " М ° ° /. — О 1 Оватттт г1 и(- С (тх 0 Рт, О ч ттт PP P тлн ТЯТЫ r(-(eÐ Т . -. .;10»-.,т-с рорЯГ,НОМ Яка((С11НН ЛОЗЬ rIOeСН .ЯЛЬНО "НЗРЕНО".И-., 1(й (;P:З1(1 т, Я ДHB

;".(. РЯ ; Нй 80 (50(- 1 1 l . (С .е ЯНН(б (..: K Г (,;"-;.= EE. 1.!1-1ЯЛ =т НО НЕ ",Е К ЗСН!<ЯЯ до

I . ЕЗ +i(OТЯ 1.1 Н:,.Еде; с:.!1,(1Е(тЬ1 3 Т О, а, !

, (т(В1тд 10 I(З;(==; ;- Н1 (", (IC, тК11,, (ОЕ

:.—,тт,-,)äI q ", C т, З H. (";r(. т ...- QB.,! Г цтщЕЙ т/ О 1 МЯ: (. И.". "ЛЬНО гзе (1& Н .!C т" ОЙ тт.,. . ЗЫ

„.OHò((, "l Iд1 ",1/ Я(т Г1Г(Е т l. 11 =,;(ИT ЕМНХ} „e

I, O q rIy. 1/ 1 C (:,; . ((2 (т ..j (Мя т-;- (:1.(яХ1НтЬНО

:-1 е р е и О с и м О Й ((О д я В .л н е :: =; lo я 3 к . e и BIã.

Ня (З -;, т/ =(тт Qg, В Г:; р рЕНЛ 1(" ц .", Отто(",,"(т т POR (Sir(a Г ТЯ1г::-(0;ЗЕ ЯР. (Ив-, т(ОС Т,.

ЯСС т1ЕДОВ BB,(Я Г(РОВ OPII,(IH0 1-, НЯ (3 ;,т(1Н бЕСНОРОД11тттот NbIIUGX Ма ОСОЙ (! О-т j! ът

ЗЯ "(11ЖЕ11111,(OI ВН " 1=РИНР1ЗЦ(НННО !г(Ц(ТЯМ1, ОМ р .- (Г т;-е 1 IIIIIIII Об Ого -(O I!

Д(З;- 1 МЬППРрЕЦНПИЕНТ т 5r!.:.O Нарав; тт но i 2 «10/ нарязитов и О,, 1 мл р1 зве" Е -™(ОЙ " т1ЯРтт1НИЗ(гтРОВ "(ттно1т - РО(:Н. тт,т ..(-НЕ ттЯт 1Я ЛН ттЕРЕ З(rsvp "г;10; 17(. «, PPr1 "»

КеН 1г ., 11РЕНЯРЯТОМ СРЯБНe11".=Н СХ1У,"1(ИЛ

ИЗ 3 ЕС тт H2 111 ЙРОТИ1; ОМ (1РР(т1ЙК (та(.. ЯРЕГ(ЯРЯТ

Хт1 1(РС(Х11И т,,дела Г1тл siy 11З 11 Одс Т З Я 1 1.- дЕО1т pIr,7.ÐEBÜ . БНрт) 1тт.ааара . (,т,-,ар ЗтХ1т, Один ра". В дЕН1, В ТЕ 1 -.Н(.-.("т д..;Ей

BI " ТОтИМЬШ(Е -IIIO B H «,та е т. НС B Op 1 раХъ1 тля тт (тЕ r(тт,, (HO Н 1т ;„

ЭОНЦ В ЖЕЛУДО11 В ОЛИВ:-;0 ъ(1М т i;"1:".s e . . З т

РЯ(.ЕТ Q„ Мл «га» r(EI т; ;(;. (1Я» (Ь1

Мттщи. МЯССУ (1РЕЛаттатОВ РЯС.=НТЬ1гт ЯЛН

HO ОСНО;,ЯНИ1Я, HGä СЛЕ-(Srùö;.(Ä дЕН1Ь НО

Л 01; ОН «т Я1 тт 1,; Л ЛЕ.т1 Е Щ У Я (-" Е1г 1т 0 тт 011(1 1 ньгх мьглеЙ из хвостовой вень1 брали

KP0Bb. й11ЕБЯРЯТЫ ГРОЗИ 1 НКСНРОБР=(Ы

Ц М ЕТ тттл ОВ ОМ СГ1ир ТЕ От О Ят1: ГГ111ал..у O (I(Iy,-:

ЯЗУРОМ НО МЕТОДУ РОМЯ11ОВСК-..-.а-Гт1МЗЫ

З .

Н ЛОДСЧНТЬ(ВЯЛ7-т. .;С(Х111 eCTBr Л(ВРЯ "НТОВ ня 1(((1(т зонтроцн(. "» .=, H(è Н1-.ноннье

ПОЛЯХ Зт (" НИЯ (Об,зЕ11ТНВ 9(; OKуХХНр

3/т 1 ЕМ В Цтт H .ЛЯЛИ HpaiтЯК (ЛО"" дав11ен1 .- Нярязнтемни В нодоны Гнь1х

ГPyIIIIaz HO C(РЯВНЕННЮ C ЕОЕТРОХ1ЕМ, Хло рОхнн psc тBopsIH(H в фйзиОАОГН

ЧЕС(:ОМ РЯС (ЗОБЕ И Е;-:,ОДНЛН ЛО - Ой -.:(Г-.

Н (.т и НЗт1 1ЯЕ;,(ОЕ СОЕЦННЕН1(.„(.»

Я .-(Я.,СНМЯЛ;тно НЕЛЕНИВО ИХ(ОЙ .:(Озтат т т

1((((.(,, тт т т г» т(1-,Ь(1 М1 т: х МЯ.—, тттт . (1..., 1 (Ь. ЯЯ(-1HHЬ1Х II(7ЯXNO!". ". (1ЕГ;1:.1(Я т, (та У (1011, ;;(".: H,1(1ГН - .; (- ((гт;: - . " ;-"т., (5 тт)

П;-Р1-(З(1тО:=. В Ь, i МЛ .:.=. З.= ЕДЕ1 НОР -eiia"". т, Р" т: З тоо,- т т" Отт1 1т ООВ Н 1(ттт Нт(Е 1 т т„. (ЛЬт -IЕРЕЗ,l Н . .С=ЛЕ =elsàSICH,-.Л НЯ 11301 .е

Р : .:1(1(Г(тЕЙ Я (1 -=.;,, :Я :;Н; - ..,-", В C 1 E /1(.Ier

7 т Г.(11 Наразит.-.в Я i .." -;ЛОВИ „С ..e-5 -Г;:Н- -" -" 1" ((1 т ОЯ ОО - " 01тКБ((:(: OI(ВВ;.З.;;т(:: В1тт,. О-., 1то: ДСЗЯХ "; т 51.((I 2 .. . 1 /ЕГ ОДИН

Ттаз 9 (1ЕНтт 2 Х(= ЧЕННЕ .. 1 Т - /11((тG!6ÅÊ ъ

Г .Я„"; (З . Т МИ. Г";ЯЙХ(1ОЛЯ(Е ЛС ЕГ(",11(тон НЪМ

Н(", :1 " 1(ртов Н т Б 3 Хт Ттз :,тт:: ВЬС ТОН(ОН т(«.Н!.1, НЯЗХН ф1ЖCIIPC =V-.Н З: МЕТНЛОРОМ ,.--т1тоут-;т ОХ тя(т„,ит(а(тН З, »г Хю -: (-ттт1ОМ во

"e T .(ö":s Pa-,.;1 -"I-,. .BC YOI О (Н(.1 ы, +(seHK „г T;.—: r,тт т1,т„,3 т-т . тта ЗН "," э т, :,» т Р;тот;ттЫ1тт

"„От(,: -Н g»C тЦI>» СДХ гл ЯС -O-. 1т((:.; аде ЛОД Зт1Е Тg

:,= . ЯЗНТОР - 111т(-;Х(г1(0.1-;Як(той, ", Яин1(то (1яц OBС,;,, т(1 ятт(.тС т1ттт .*;" -1т -Ер 1Н ЗффЕ Тнатт:,"((" Т1(; СЛЕ г уЕМЬЬ(г ,1; —.г1Е::: IВ ПРЯЛИ С(Х(г -.О; Г;-. С .- .-... ;.=-ННЯ

- 0 . 0 ХРОBH(1 ЛЯО(Я (Н (-Е.(HH (., У =„

HPa,(.,ОХ..:1Н(1-.ЕЛЬ - E;EС; Н 1((1: (HI", f,;ã1Q (r 013Ë g.1ÄВтттт1r 11:.-1г,ттто t - -тттт — - I I нению с контролем. Результаты приве- дены в. табл. 3.

Ке «« B кдио из,UBHHblx пряв еде HKbi> табли«х вв«дение соединения р

Г-1445 внутримышечно в poýå 25 мг/кг

3 приводит к снижению паразптемии на 6 день болезни и увеличению продолжительности жизни на 26,!% по сравнению с контролем. !О

Преимущество соединения Г-. 1445 оцеяивалч по химиотерапевтическому ксзффициеяту (О), при этом 0 стандарта (хлорохина) принят за 1. Химиотерапевтнческий коэффициент отражает вороту терапевтическогб действия испытуемого препарата в сравнении со стандартным, НОВОГО СОЕДИНЕНИЯ ВЬ ЧИСЛЯЛИ по фОрмуле 20

Облада«ющ1«й против оиалярийкой BKTHB

КОСТЬЮ, Табляца1

Соединение

КоличеПарази- 1 Подавлетеми я, ние пара зитемии,X

Лоза, мг/кг

Способ введения ство

as еде янй

1 00,.00

Г-1445 500

В нутримышечяо

««

250 !

Хлорохия 30

Ко H rpo»ь

0,57

1,02

0,27

ЗО, 10

98, !О

96, 60

99,!0

««

«« е.

Q ««=

У где е - соотнощение относительной активности, вычисленной по формуле.

0Езь

DE

Р— соотношение относительной токсичности, вычисленное по формуле г«т, g

t- —DT. т. е, 0 является отяошбяием

ПЕз DT9b

DE > 1«Т; где ОŠ— доза соединения, .дающая условный эффект„

DT - доза соединения, характеризующая токсичность препарата;

st - стандартный препарат ñðàâКения; р - испытуемый препарат.

Иайдеияая доза соединения Г-!445 с условным эффектом (DE) 250 мг/кг

52 6 массь тела при введении пероральном к !25 мг/кг при внутримыаечном

Для хлорохина эта доза составляет

80 мг/к". (50,4 мг/кг основания) прн введении пероральном и 30 мг/кг (18, 9 мг/к г основания) при в нутримьяечном введении.

Доза соединения Г-1445, характеризующая токсичность препарата (BT), B данном случае максимально переносимая, опрецеленная на экспериментальных живо"íûõ, составляет 2500 мг/кг.

Таким образом Q при расчете по переносимости мьппамк предлагаемое соединение ".oñтавляет при пероральном введении

50„4 !5! 2 -3 3

500 при внутримьппечном введении

Q е

18,9, 56 7

125 2500

Пероральное введение более предпочтительно, -.aê как новое соединение яерастворимо в воде.

Сравнение эффектов, представленных в -аблицах 1-3 и величины XTK указывают на преимущество нового соединения перед хлорохкном.

Формула изобретения

2-.0кс и" 3, 5-д ийод-N- (4- (! -б ромнафтокси-2)-3-хлорфеякл)- бензамид формулы