Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения оксофтализинилуксусных кислот общей формулы I: M - CH R<SB POS="POST">5</SB> - Z - R<SB POS="POST">2</SB>, где Z - ковалентная связь или сера

M - группа формулы @ R<SB POS="POST">1</SB> - OH или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси

R<SB POS="POST">2</SB> - 5-членный гетероцикл с одним или двумя атомами азота и одним кислорода или серы, замещенный одним C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом или фенилом или конденсированный с бензогруппой (указанные фенил или бензогруппа могут быть замещены одним заместителем, таким как CF<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкилсульфонил, или одним или двумя атомами F, CL или BR), хинолин, хиноксалин, оксазол, тиазол, хлорбензотиофен или 7-хлоримидазол, конденсированный с пиридином

R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> (одинаковые или разные) - H, CL, F, BR, CF<SB POS="POST">3</SB>, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси или NO<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">5</SB> - H или CH<SB POS="POST">3</SB>, или их фармацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где R<SB POS="POST">1</SB> - OH, или аддитивных солей кислоты, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, замещенная N-морфолино или ди-C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкиламино, являющихся ингибиторами альдозоредуктазы, что может быть использовано для лечения осложнений диабета. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием соединений общих формул II и III: MH(II) и L-CH(R<SB POS="POST">5</SB>)-Z-R<SB POS="POST">2</SB> (III), где M, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">5</SB> и Z - см. выше

L - CL или BR, но желательно использовать соединение формулы III, где L - CL

Z - ковалентная связь

R<SB POS="POST">5</SB> - H

R<SB POS="POST">2</SB> - оксазол или тиазол, сконденсированные с Y, где Y вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует фенил или пиридил. Полученное соединение общей формулы IV: Y-C(NH<SB POS="POST">2</SB>)H-CH-XH, где X - O или сера

Y - см. выше, подвергают реакции с три [ (C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси)]C - CH<SB POS="POST">2</SB>CL. Целевое соединение выделяют непосредственно или, если R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, проводят гидролиз до образования R<SB POS="POST">1</SB> - OH. При желании переводят в фармацевтически приемлемые аддитивные основные соли реакцией с фармацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилируют натриевые соли соединений формулы I, где R<SB POS="POST">1</SB> - OH. Новые соединения имеют эффективную дозу C<SB POS="POST">50</SB>(моляр.) = (1,00 - 10,0)<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-8</SP> против 1,0<SP POS="POST">.</SP>10<SP POS="POST">-7</SP> для известного соединения и в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности. 1 з.п. ф-лы, 14 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СО1.1ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028554/23-04 (22) 06 ° 1 1 . 86 (31) 796039; 796359 (32) 07 . 11,85 (33) US (46) 15.03.90 ° Бюл, Р 10. (71) Пфайэер Инк . (US) (72) Банавара Лакпсамана хилари, Эрик

Роберт Ларсон и Вилльям Джеймс Зембровски (US) (53) 547,852.7.07(088.8) (56) Патент США N - 4251528, кл. С 07 D 237/30, огублик.17.02.81. (54) СПОСОБ ПОЛУс1ЕН11Я ОКСОФТАЛИЗИНИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАР1сАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕ1 1ЛЕИЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения оксофталиэинилуксусных кислот общей формулы I: M-СНБ -Z-R, где Z — ковалентная связь или сера;

M — группа формулы (:H2-(:(,O) R1

3 ! l р М

R» — ОН или С» -C —; R. — 5членный гетероцикл с одним или двумя атомами азота и одним кислорода или серы, замещенный одним С,-С<-алкилом или фенилом или конденсированный с бензогруппой (указанные Фенил или бенэогруппа могут быть замещены одним заместителем, таким как СЕ, С» — С -алкилсульфонил, или одним или двумя атомами Е, Cl или Br ), хинолин, хиноксалин, оксазол, тиаэол, хлорбензотиофен или 7-хлоримидазол, конденсированный с пирндином, Гсу и R y (одинаковые или разные) — ;l, „„SU„155124 (У1) С 07 D 237/32//А 61 К 31/495

Вг, СГ„, С, -C -алкил, С -С, -алкокси или NO . R — Н или СН>, или их Фар2 5 мацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где R» — 0H, или адлитивных солей кислоты, где

Р» — С» -С -алкокси, замещенная N-морФолино или ди-С» -С,ь-алкиламино, являющихся ингибиторамп альдозоредуктазы, что может быть использовано для лечения осложнений диабета. Цель— создание новых более активных соединений укаэаьпсогo класса. Синтез ведут взаимодействием соединений обпп»х формул IT и III: МН (II) и L-CH(R )— 5

-Z-с (Ill), где M, R.>, Rz u Z — см. выше, 1 — Cl или Br, но желательно использовать соединение Формулы III. где L — Сl, Z — ковалентная связь ", R и H; R „оксаэол или и иазол и сконден .ированнь.е с У, где Y вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует Фенил илн пиридил. Полученное соединение обшей Л%,)=ЪО или сера, Y — см. выше, подвергают реакции с три 1 (C, -С -алкокси)) С-СН Сl, Целевое соединение выделяют непосредственно или, если R, — С<-С,-алкоксп, проводят гилролиз до образования

R t ОН. Ври желании переводят в Фармацевтически приемлемые адгитивные основные соли реакцией с Фа рмацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилируют натриевьсе соли соединесп»й Форьсульс I, где R - OH.

Новые соединенсся имеют эффективную дозу IC з (соляр ) — (1, 00-1 О, О) 1 О против 1,0 ° 0 для известного соеди7 нения и в испь;туемых дозах не проявлякт признаков токсичности. 1 э.п.—

Ф гы 10 аб! 5;! 2(<6

««) с) () )3 о -30t5P(IP< HP О ><(>C (. 05 ) .(<)C<«<);,«

)(OJfÓ (ЕНI)Я НО)3ЫХ TIDAT " ))оttj Г;.—

)3)i)(Hлук с У<"- нь(х )с ислс< к(> ropj(P Я)- .ляясь 5)с() иб и) Op((

ТИЧ ЕСК«IЕ (а Та (<ах ГЬ ; f Г «tTT(.

Цель изоб() т * jis! - С<-,0(0(3 t(c)J,-.чс .— пия нОцых проl. зцодцl«, . К со(!)тализпцпл уксусць(х к! с). т jf (х с i»»i, пев) t че(ки

П (ИЕМПЬ МЬ(Х 1(1П П 1 ЦВ TII«). <3(!««<, ЕО)0 (>

Обладаю ) «0.<р<«(3 f с,->,:.- -.t E

0 .« ° <, О>

> «., «

< (!eI1(ЛСЪ51(>С )) Д», . <10« OOT i С<

ХОП<)ПИ Гнс ) Hl. 0!< <3, р

ОYH 0 З(j i!я p(j: (j«)1)!<Э:, .<Е ,ППЯ ()/5 <н(«<- <, «,Р ц

П(30МI.<Г<аЮ(O(f>1 r)O. i < ><,;, -, > р!» -. 0<, .ii ) ::.. :::,я >(.() < i (-i

ljtr1C< СOJ! 5П(<ГЮ т(((> ), О<. Л.: °, д .."ц

С у)))а Т j i:< i) „; t... <.

« .. —, « .(«>, .Б (<3 1 ИЛ .: Г)сi < - "0 ()гаЗО.<(, «

:> ТО C C>(- )Иц(1 "(P < > !" : .f> I .- ЦС ) О fl . ) и

СПОСоб, С);<()С -с <3,) -(- ра) В, )7(5, 73 °,:::; p;.c; rjoру, ), —,:-,—:р<)ь(»(re;;) f".HIJ!!)-д;) (9, 2, ) ) в l:-. !< r i;)1:: ) f>)>o f(! <П(> !(T0PO)KElO;.,Oi><)Ц3:: " .I 1)jl,) <П 1 i i )) (!,93 г е виде . ;К>«-цо < п(к"(с (; .;f(: з

М).<НPP Л OE! Ь(Л О < ) (! )! !I! добавления получе Нун> <)нес(гp< н т при 50 С в т -Pí .- е > - . !.емцую реакпиоцнук смс-: ct выли)<ан т н" пепиную воду (300 мг.) и;-:).()(еце ".-) 3)<) кop!l ;невую смолу экс I рлг()p ) г э f" .01а) етл— том (2 А 00 мл) „0p) а))) п(ес); .(Р )Kcн— ракт промывают водоР с, .х! О(> мл), с.у1((ат над безвод(<ьм супе(л(ot(магния> а затем )3ьплри-;:,от „ I(n:)ученцое це-очипе)ансе I ердо<3 веюе<.тго обрабаты),lð>ò хро.,(< гр) D;.(!)И<1pi к);(<, с-((лик>а)1 ".пе,-,о по,1учения уклзлццо(о сое»«--.)i)TI (4, 7 г; г.пл, 84-850 0), С. 2- ((ромме ти5)-5-t) poj.. ) P 13c)", ил =0» ..

Смесь 2-метил-5 ромб с r(ç0 т: (л зол() (32,0 г), N-бромс укп((ц:<м)(д» .2, ! че r);p(ххлорис)01 0 у: "p.гоп .,; 00 л, И Кат»ЛИТИЧЕC)COI O E"OJ)I(<(

ОH б)епзОила (0> 2 I 3 к и<-,ЯтЯ г с 0 .)рат— и ы>. x o J< 0<1 H J! I« I j j TK o t<) I р «о б <)уч е )- (< ((< <)))Iс)МI) О(:3 ГЕ -С (-и:.1 « i << Ч РЕ. "-> 1(1- )1 цую) смесь Охпа>)дан> (дс< комцл.i;!OH г ) и) (— рл (уры, < )иьтруь" т для упа.i:! и; 5:

if! ),<(Г> рлт D)..f(T»pHE);.,н т досуха. po)1.-:-:. " гjiepjTI:l! пропук г обрабатыв»ют 1 л »<ò0j pà

«е,«),((хоп (8 < (и -

D, - и - " э бро(м<.>е):ЭГ)тир 30)"-< .) мети! t) -) 0êñ О - .<(гг . л:!

И))..:ПЕ ) l Г Л (< ), <>: ) И I! >Ii

«

;tIH (<8 < .ii 1;;; «H)fC .<.<)С Г

iippа.1)-(1î i мл сне i !3;i((I!p".:f- .. 0::

"< J,1!) i <30<3;)ЛИЮТ Э вЂ” С Г" Ci. : — ) б Г Э."" :

t< «1 с) " Пир г>; i! .с() .„ G, ""> б ) 3 . 1 я <

К ) : - .. (с Ц « <, Ц O <(Г : П 1 и

П Ь<(Г)5 P(; < с(О r)0 - -, 0 И С, C Pf Н П<.

:"O I ". - )( <Н ..

;<)<1<1 ",(«И Ко<(ОпI<; " с ("; К ! (ë(м !0j(° tiлн - l 55<с) ) Г(0; „..

:.,iiJt, 60- <о)! С, )Г ., — (5--Г оомбрн о ) -,:i<:. 3:):f

" H J! ) — <> - - 0 K (0 — 3 (—

К ПСЛ О T

Смеc:.! )т)ил- — (5-» pc ((. P )о

«

-.. --)лме тип .: ---оксо-э-(! —:! т»5(:. -.:-< > « «f! !с)ПЕ 1 с)т

Г Л <) 1(с< (1:1()013 С (< О » I- Е, )3 с п.)ру;.Ic 6»ц)lян 1 I,, y — цыр р" с

))ос TC (f(: . H5< . 0 ")),) <) ." .. : . < ((с)5> уч е)(ныР темно-пуp (. у )) «»с .:.о:

Г с реме() ивают ри комнатцоР I;1! åp»вЂ” г) ре в; еч (ние 2 ч и к 0)i I (: ц "pltðóü г с",О уда (pцИя ИЗбЫТКЛ ПИОКC I .Л и Э-;»кола. Голучень(ый концептp;. г рлзб-.,j)л.пят водоР,! 00 мл) и rfoлуч(сццьР рас г.

T.OÐ ПРОМЫВаЮ Г ЭД)ИРОМ t 2Х С",П-с), водныР рас гвср собира)с)т и; одксиляпо рН 2,0„добав"яя конце! -0)!DO,— влццую ((С1. Осев)ьую тверпу)(<»сть крис галлизуют из с (еси мети1(. I(:спо рИ,Г-. Эт<ЗНОЛ <-. i!0 f (Ë /- < 0 ." 1):(о f.!> <)--; Е1 551 2г

К раствору этил-4-оксо-ЗП-Фтллазин-1-илацетлта (1, б г) и гидрццг натрия (0,5 г, 50/-ная дисперсия в минеральном масле) в диметилформамиде (! 5 мл) за 40 b<;lí прикапь|влк т

3-(2-пиридил) -5-хлорметил-! 2 4-оксадиазол (1,5 г) . После перемеп ивания 45 в течение еп,е 0 мин реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют эфиром. ЭфирныР слой выпаривают, и полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикаге- 50 ле до получения продукта(1, О г, т.пл. 118-128 С)

D. 3-(2-Пиридил — !, 2,4 — оксадиазол-5-илметил) -4-оксо — ЗП-фталазчн-1-илуксусная кислота. 55

К рас гвору этил — 3-(-пиридил-!,2,4-окслдиазол-5-илметил) -4 — оксо-ЗП-фталазин-1 — иллце тат-. (1, G r ) в метаноле (1 О мл) добавляют 20_#_.-ный вод40 ния продукта, Вьгход 7, 65 г, т. пл.

2!4 С.

Пример 2. 3-(2Пиридил-1 2 4-оксадиазол-5-илметил)-4-оксо3 3 5

-ЗН-Фталаэин-1-илуксуснля кислота (I; R1 — ОН, R ) — P4 — Н, Rq — 2-пиридил-1, 2,4-оксадиаэол-5-ил, Х вЂ” О) .

А. Пиридамидок сим

Смесь 2-цианопиридина (15 r), гидроксиламингидрохлорида (1О r ), карбоната натрия (! 5,3 г) и этанола (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, Фильтруют и полученнгпй филь трат выпаривают до получения твердого продукта, который экстрагируют этилацетатом. Орг анический экстракт сушат, выпаривают и полученный остаток кристаллиэуют из бензола (3,0 г, т .пл. 20

113-114 С) .

B. 3-(2-Пиридил) -5-хлорметил — 1,2, 4-оксадиазол.

Смесь пиридлмидоксимл (-,5 г) хлоруксусного ангидрица (8„.4 r) и толуо- 25 ла (350 мл) кипятят с о, рлтнгпм холодильником в течение I 2 ч . Горячий раствор охлаждают, промызлк т водоР (2X1ОО мл), ;-1асьп,енным раствором бикарбонатл натрия 2г50 мл), снова во- 30 дой (Zll!00 мл) и о!гглничсcкий слой выпаривлк т до получения неочищенного тв ердо го процук та. После ег о г. ерекристаллизации из гекслна олучают

3,4 г продукта, r.г;л. 89-94 С. л

С. Этил-3 (2-и ирндил-1, 2, 4-окса35 диазол-5-илметил) -4 — оксо-ЗН вЂ” 4 тллазин— 1-илацетат.

6 ны| - КО!! (0,5 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После вьп.лривлния Н3быткл .метанола. получают оранжевый остаток. Этот остаток рлстворякт в воде, подкисляют уксусной кислотой (1 мл) и осевший твердый продукт собирают H кристаллизуют иэ изопропаиола (0,53 r т,пл. 96-200 Г), Пример 3. 3-13-(2-Трифторметилфенил) †!,2,4-оксадиазол-2-илметил I-4-оксо-ЗН -Фталазин-1-илуксуснля кислота (I; Р „— GH, R q — R< — 11, 3- (2-трифторме т- лфенил) — 1, 2, 4—

-оксадиазол-"-ил) .

A. 3-(2-Трифторметилфенил) -5-хлорме .-ил-? 3, -ок с адиа зол .

?-Трнфторметилбензимндокc Hl п олуч енный аналогично способу, описанному у Ber 1899, 32 (1975) (2, 9 г, г,пл, . !,-! 6 C), исходя и", 2-трифтор— ме-. нл ензлльдегида, рлстворяк т в без— водном ацетоне (70 мл), а зятем до— бавляк г твердый клрбонат калия (2, О г) .

К lloHv- енной взвеси, охллжде..ноР до

15-18 С в блг:е с ледяной водой, доблв— ляюг pcñтвор хлорлпетилхлоридл (1,1 м.1), рлстHnpeHHnr о в ацетоне (1 О мл) . По— сле цоблвле:-:ия ледяну.о баню уллляк т, темг;ературу релкционноР смеси доводят до комнатной и перемеп|ивак - в течение

1,5 ч, После вып" pHH;»Hя ацетона пслучак г бpлый остаток, который после тщательного растирания с водой дает

О-хлора петин-2 — трифторметилбензимццо— ксин (3,0, т.пл. 08-! 1 О Г) . Этот продукт смеппгвлют с толуолом (50 мл) кvHH r с обратным холодильником !,5 ч. Талуольньп раствор охлаждают, промь:вают насьш, енным водным раство— ром бикарбонатл натрия (10 мл) и водой, органическую часть супгат H выпаривают. Полученное коричневое маслоо обрабатывают на хроматографической колонке с силиклгелем до получения указанного соединения в виде желтого масла. !

1П Я.:Р (GD"1,, 60 "Г ;):,0 (e., 2H), 4, - (с, 2п), 7, 5 (c, 5H), В. Э гил-3- 3-(2-гриф-.орк.етилфе— ныл) -1, 2. - -окслцил зол-Z-ш метил /-4оксо-Зг; — фталази; — I -иллцетлт, К с:есн 4-оксо-ЗН-Фтлллзин-1-иллцетл т (!, 4 г) и Гипридл натрия (0,43 г „50/-ная дисперсия в минегальном масле) в диметгглформлмиде ! О мл добавляют 3 (-2-трифторметилФен гл) -5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол

1 551 246 (1,7 г) и переме(кин:.ют ЗС мин при комнатной температур . Реакционну(о смесь вылива(от в;зоду (20 мл), подкисляют до рН 2 0-) 07-ной НС1 и выпавф .. 1

5 ший осадок собирают, Твердую часть тщательно растирают с изопропанолом и получают 1,65 г белого кристаллического вещества, т.r л.)11-)! 5 С. !

С. 3-3- (2-Трифтормети((();енил)— — 1,2,4-оксациазол-2-ипмет(гл-4-оксоЗН-фталазин-1-уксуснял кислота.

Смесь этил-3-(2-три()3торметилфенил)-1, 2,4-оксадиазол-2-но(метил-4-оксо †фталаз-.,-ипагетата (1,6 г) и метанола (50 мл(, "одержапапую

20Х-ную водную I(OI((0,5 л), 3(агревают на паровой бане н течение 1

I(остатку полученному после выпари1.«... Г. вания метанола, добавляют !soEIy (20 мл) и рН раствора доводя(до 2, добанл (я

) 0X — ную 1(С1. Осенпуо твердую час ть кристаллизу(от из бензола (0,7 г, т.пл. 132-134 С ), 25

Пример 4 „3- (N-)(етилбензими— да зол-2-илме тил ) -»-о к со — ЗП-фтал а з и

-1-илуксусная кислот =- (1, R -- OH!

;7 бензимида зол-2-:-(л)).

А. Этил-3- (N-метит бе(3З((ь(ид". з ; — 2—

-илметил) -4-оксо-ЗН-1 тала вин-1 -илацетат.

Смес(ь этил-4-оксо- ЗП-д (т1лазин-!—

-илацетата (2, 34 () (. гидрида натр;- .л

35 (0,58 г, 507.-нал дисг(.pcvл в мине(э((льном масле) н д3(((етил() ормамиде (20 мл) пЕремеп:..на(от прн ком(-атнсй темперагу— ре 15 мин. Затем цобгг(лл(" т N-мстил-2-хлорметилбенз(-:.(иде- 30JI (2., г, полу-, чен по =пособу,7A(:Б 1943, 65 (1854) и перемешивают в течепие 1 ч . Смес-вылинают з воцу ()50 мл) и экстра(ируют этилацетатом (2 100 мл) ° Орга (ические экстракты суп; .-, нь(па рина(от

0C rQT3K обр 16dT(>(Bd.t T на фической колонке с сг JIHE(àãåëåì до получения процук га (2 „04 г, r,ïr(.

1)8 С).

В. 3- (N-Ме гилбензимидазол-2-илме50 тил) -4-оксо-ЗН-фтала=- ин-1 -илук сусная кислота.

К ра"твору 3-(N-ve-.илбензимидазол-2-ил) — 4-оксо-ЗН-4 галазин-1--илацетата (2 0 г) н тепло метаноле

55 (100 мл) добаэляют 10 7-ной КОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем выпаривают дo получения твердого продукта.

ЗтОт тВЕРДЫй ПРОДУКТ РаСт((ОРЯ(от В воде (50 мл), эк с траг иру(т э1 иром (50 мл) и рН водного слоя уст;.нанпинают 6,0, добавляя уксусную кисло",, .

Полученный гвердый белый про1v(rг со биран т, сушат и кристаллизуto r», с:;си метанол -метиленхлорид до получения соецинения (0,68 г,т.".ë.?30 С (разлагается)). г, 1

Пример 5. 3-(OKCRçîr(î(4,5-)3. пиридин-2-илметил) -4-оксо-3!(-ф(алазип-1-илуксуснал кислот-. (1, ". - О.

R i — ОН, R > — Rg — Н; R — ок«а nrir!

4, 5-)3)пиридин-2-ил) .

Ра с тв о р, r(a JI y(e ((I(((I i(p 33 до б а ."- енин этил-4-оксо--ЗН-фтал» ниli- . -ил:.1:тата (1, 25 г) к cócïензии рил (285 мг, 50K-пая писперси= неральном масле) в димет(.()о(; ч -: (! О мл), цобанллt(t - по кап.!;;.вору 2-хпорме: илоксазол- (4, 5--.: (пи дина (1,0 г! r3 диметил(1;ормамиде (5 мл). Через 2 ч реак((»он:-.-но г .".выливают B холодну((воду 20 t!,I) экстрагируют эфиром. "(1ирнь((:.. экr промыва(от водой (2350 мл), .су(; вы((э;:ива(от,, олучен(;ый тне".и", цукт эбрабатьпзают на хрома3 .. 3». »-. ской колонке с силикагeJ(et(до -:: у -гнил 3-(оксазоло «, 5-Ь пири.;.. ((-?-::.:, тил) — 4-оксо =3(-() гала зин — ii! .!цс ;?",. (т. пл. 105 — 107 С,(, который испо,п,—

=-.óIt т :(епосредс гr et(((a i!- : crë»<:;. ще. сдии. Полученный продук г p;t«II!;::от мета. соле (5 мл ), содержас(ем ?, > - - у:, ноцну(о гидроокись калил,".,5 нагревают на паровой ба-.å в т;::.. (.

)5 мин. !олученный раc .:!à; (3(l!.:!.инз досуха оста ок рас (.норл(гт . "„".-с. подKHcJIII(I ò уксусной кислс той, 2 . ..".,(.

Полученный желтый осадок соб:(р t t, растирают с горячим метало;(-> . и филь труют до получения coeJII!E(e:»»t»» в((,-е белого твердого вещества (:",,: 2

228-230 "С) .

Пример 6., Pac rвор . r.,.::-3— (2-бензотиазолил) -4-оксо-ЗР-фталазин-1-илацетата (I, 9? r ) н м«таноле (50 мл), содержап(ий 107,-ну(э вод(3уо гидроокись калия (5 мл), 4 -.:-ереме1( шивают при комнатной температуре. раствора упаривак т метанол и попуче ный концентрат разбавллк т нодсй (75 мл), а затем экстрагируот этилацетатом. Воднук часть выделяют и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,0. Осевую тн«рду.о

l 551 246 часть собирают и кристаллизуют из изопропилового спирта . Получают 3-(2-бе из о тиа зол ил) -4 -ок с о-ЗН-ф тала зин-1-илуксусной кислсрты (876 мг, т.пл.

205 С (разл.)}.

Пример 7. В соответствии с примером 6 получают соединения, приведенные в табл.

6,7-кензо

72 -Сl

5-СГ э б -Изопро209-210

7.37

7.38

197 — 198

184-185 и ил

7 — Изопро7!

О

2 39 1 аблица!

99-10! пил

4-F

4-F 5-Г

5-F

6-Из оп роСН2СО>Ц 7 о

7 - 4.К 15 5 б 1ф ф! 21, 1

О

7,40

/. ь! !

7 l

217-218 ! 78-181

222 (разл.}

1 60-1 б! пил

5-ОН

6-СГ5-0Н, 7-0Н

7 4

154 155

194-195

184

Соед ние

l, ÏII

7. - 5

Таблица

СНэС02Н

О

В5

1

CîедиЗаместитель р . 11Л, С иенце

35 7. 47 Еова-,åíòСН . — 1 59-1 60

? (ра зл. ) ная связь

Еовалентная связь

С!, 5-CF 182-183

7.48

40 ная

СВЯЗ1.

7.22

Н вЂ” 150-160

Н 5-С1 00-1 04

7.50

45 7. 51

215-219

Сер .Сера

7.23

7.24

7.25

7.26

1.98-1 99

l 99 ! 89-192

106 (разл.) 7.27

7.28

7.29

7. 30

7. 31

7.32

7.33

7.34

7.35

211

21 0-21 l

199-201

1 77-1 79

192

187-190

198-202

124-126

155-158

7. Г

7 ° 2

7.3

7.4

7.5

7.6

7.7

7.8

7.9

7.10

7.11

7 .12

7.13

/, l4

7.15

7.16

7.17

7. 18

7.19

7.20

7.21

4- 1

5-С1

6- 1

5-Бг б-Br

7-Br

5-Scapi

5-нос!

5-БО, СН;

4-0 2-"

5-С 1., 6-С1

4-С!, 6-01

44C1 7 — .

5-С1, "-Cl

5 — Cl! б-СН, 6-0CF 3

5 -F

51-Сн

3 б, /-кензо, 51 Г

6, 7-Бензо

5 -CH э

6 -Cl

7 -Cl

6 -Cl,7 -Сl

6-Rr, 6-С1

7 -Cl

6-Br

6 -СР

6 -ио

6 — осн

71 -Вг

7 -CH

7 -ОСН

7 -CF э

7 -1О

205 1рязл 2

217 (разл.)

210-2! 2

207 (разл, )

214

214

173-175

187-l88

184 (paзл.

210 — 211 (ра . )

222 ! 92 — 195 ! 88-1 90

223-224

213

205 (ра зл. )

202 (разл.)

189 (разл. )

204 †2

201-203

218-222

i, рпдп:1л;Е1111стаб,1. l

Т ° Т

7 . 49 Ков алент- Cl- 5-01 э

205

Пример 8. Смесь метил 4 — ок— со-ЗН-фталазин-1-ила» -=т . (1.09 г) и гидрида на-рия (0,269 г, 50/-ная дисперсия в минеральном .асле) в диметилформамиде 25 мл перемешивают

"/ при комр1атной температуре в течение

2 ч в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют 2-бромметилбензотиазол (1,1 г), растворенны12 в дим1етилформамиде (5 мл), реакционную смесь перемешивают в течение еще .

1 ч, а затем вьливакт в ледянук воду

l 551 246

Таблица 3

I:H2(Q2R 7 6

5 я,„4=N

7 б

Соеди.нение

3аместитль

R Характеристика продукта (ЯМР, т.пл., С) 9 !

В.!

8.2

8.3

8 ° 4

8,5

8.6

8,7

4 Г

5 -F

4-C l.

5-С1

5-Br

7-Rr

"гР г 5 гР

Сг Н

СН

Е" 9

8.8

8,9

8„ll

5-СН

4 F

5-01 б-С1

Сг Ъ

СгБ

СР

8. 12

8,13

5-.С19 7-С1

4-С1,, 6-С1

4-С1, 7-С1

6-ОСН

8,14

Сг Р

СН

J мл), рР смеси yc!".анавливают 4,0, добавляя 1ОЖ-ную соляную кислоту (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (! ОО мл) . Полученными экстракт промывают водой (50 мл), сушат (NgSQ44) и. выпаривают. Неочищенный продукт (1, 92 r) метил (2-бенэотиа золил) 4-оксо- ЗН-фталазин-1-илаце тат харак теризуют по ЯИ1? спектру (см.табл.3 и 4;

Другие соединения получены аналогичным способом с испо.п зованием соответствующих 4-оксо-ЗН-фталазип-1-илацетатов и 2-бромметилбекзотиазсло=

1I ЯМР (CDC1>9 60 МГц):

3,6 (с,3H), 4,0 (с,2Н), 5,7 (с,2Н), 7,2(м,2Н)

796 (м„ 5Н), 8,4 (м, !Н)

ll9-120

ll8-120

ll3-II6 !

52-155 ! 60-161

Н ЯМР (CDC1> 9 60 МГц):

I,2 (49 ..18 Гц, 3V), 4,1(с,2Н),:

4,2 (кв, 3=8 Гц, 2Н)95„8 (с,2Н}, 7,8 (м, 2Н), 7,8 (м, 4H)

8,4 (м, 1Н)

134-!36

121-122

Н ЯМР(СРС1 9 90 МГц):

3, 70 (сЗН), 4, 0 (c, 2Н), 5,75 (с,2Н), 7,6-8, О (и, 5Н), 8,3-8,6 (м,lН)

144-145

Н ЯМР (CI7C1>, 90 МГц):

1920 (т.,3=8 Гц, ЗН), 4,00 (с,2Н), 4,15(кв,.1=8 Гц, 2Р), 5,80 (с,2Н), 7,40 (д,J=I Гц, 1Н), 7,60 (д, J=1 Гц, IН), 7,6-7,9 (м, ЗР); 8,4-8,6 (м, I Р) .

173

4н ЯмР (С17С1, 90 мгц):

3,70 (с,ЗВ), 3,8 (с,ЗН),,4,05 (с,2Н); 5,75 (с,2Р), lÇ! 551246

8. 16

8. !7

5-СН

6-СН

С Н

СНз

8.18

8.)9 5 -F

С Н

), Н)

20 ,ЗН);,20

6,7-Т!енто

5 --F

8.2) C2) ç

Н);

В

)H) ,20

6,7-Бензо

5 -СН

8,22

С г> вэ

1

I H) . ,20 ,2Н),,85 ,50!

5 -С l

8.23

С,Н

),25 ,2Н),,80

7,652,9 Гц, Н) ,20, 2Н),,80

У

7С,Н, 6 -Сl-С1, 7 -Cl

8. 25

С Н5

6-Иэопропрп С Н

8,20 5 -СН

8;24 7 -Cl

1;родо;женке туг;.. 3

7,00 (дд, J 3 9 Гц, IН);

7 20 (д, .Т=З Гц, IFI), 7,9 .(м,4Н); 8,4-8,6 (м,lH)

123-124

Н Я)* Р (CDCl, 90 Мгц):

2,50 (с,ÇH), 3,75 (с,ÇH), 4,10 (с,2Н); 5,90 (с,2Н), 7,35 (д„Т = 8 Гц, IH);

7,65-8,10 (м,4Н), 8,5-8,7 (м,lH) ° Н Я) Р (CDC1, 90 )!Гц):

8,40 (м, )Н), 7,9-7,5 (м, 5FI) ",2 (д, J=9 Гц, !H), 5,79 (с, 2Н); 4,,) 5 (кв, J=9 Гц, 2Н); 3,85 (с,2Н);

2,98 (сеп,J = 9 Гц, I Н);

l,28 (д, J= 9 Гц, 6Н); ),20 (5,J=9 Гц, ЗН). Н ЯТ !Р (CDC1 90 ггГц):

l,20 (т, J=8 Гц,ÇH); 4, 00 (с,21 ), 4, 20 (кв,J=8 Гц 2Н

580 (с2Н), 7,28,1 (м7

Н ЯМР (СРС1Зг 90 МГц) l, (т, J = 8 Ггг, ЗН); 2,95 (с

3,95 (с,2Н), 4,20 (кв,J

8 Гц, 2Н), 5,75 (с,2Н), 7,2-8,) (м, 7Н). ! Н Я?гР

IН), 4,20 (кв, J =- 8 Гц, 2

5,90 (с, 2Н); 7, 25-8,00 (и

8Н), 8,80 (дд, J = 3,7 Гц, !

F! HF P (CDC1,, 90 УГц): I (т.,J = 8 Гц, ÇH); 2,95(с

3H); 3,95 (с,2H); 4,15 (к

J = 8 Гц, 2H), 5,90 (с,2Н) 7,4-7,95 (м,8Н), 8,80 (м, Н HF!P (CDCZ g, 90 )ТГц): 1 (т, .Т= 8 Гц, ЗН); 4,05 (с

4,25 (кв,J = 8 Гц, 2Н), 5 (с,2Н), 7, 2-8, 1 (и, 6H); 8 (д, J= 2 Гц, IН) ! Н ЯМР (CDC1>, 90 МГц): (т, .Т = 8 Гц, ЗН), 4,00 (с

4,20 (кв,J = 8 Гц, 2Н), 5 (c, 2Н); 7, 25-7, 6 (и, 2Н);

7, 90 (и, ЗН), 8, 00 (дц,.Т

IH); 845 (д, J=9 Гц, 1

3 (т,,Т= 8 Гц, ЗН), 4,00 (с

4,20 (кв,J = 8 Гц, 2Н); 5 (с, 2Н), 7, 2-7, б (м, 2Н), 7

8,! (м, ЗН) 8,55 (с,!Н), 1 551 246

Продолжене табл. 3

8.26

6 -3!с

<с<,@0

Сгн »«

6 - из on- one

8.28

8.29

6 -ОСН, 6 -.CF.

<<

7 -.В

7 --CH )

7 -Изопропил

С,Н„

8. "0

8. I I

8. !2

8.33

8, 34

7 -ОСН) С285

Н ЯМР (CDCS „ 90 МГц) 1,20 (т, Д:= 8 ru, ЗН), 3,90 (с,2Н) „

4,15 (кв, J:= 8 Гв, 2H}; 5,80 (с,2Н), 7,2-8,1 (м,6Н), 8,60 (д, .т = 2 Гц, 1 Н) H ЕИР (CDC1, 90 МГц): 1,20 (т, J= 8 Гц, ÇH), 4,05 (c,2H);

4,20 (кв, J:= 8 Гц, 2H), 5,80 (с, 2Н); 7,2-7,6 (м„2Н), ?,7-8, (м,ÇH); 8,60 (дд, 7 = 2,9 Гц, I H), 930 (д,J:= 3 Гц, IH) Н ЯМР (CDC1Ä 90 МГц): 8,25 (<-, I H), 7,9 (м, I H}; 7,7 (и

ЗН), 7 3 (и, 2Н); 5 8(c, 2H), 4,20 (кь, Л = 9 Гц, 2Н}; 3,95 (с,2H) .

3, (сеп. J = 9 Гц, IH), 1,35 (д,, J= 9 Гц, 6Н); 1,20 (с, Н 11МР (СВС1, 90 МГц): 1, 20 (т, .1 = 8 Гц, ÇH); 3,95 (жир., с, 6H); 4,!5 (кн, J = 8 Гц, 2Н);

5,80 (с,2Н), 7,20-8,10 (м,7Н).

Н МР (CBC1., 90 1«!Гц): 8, 7 (=.. Н), 8, 15-7, 7 (м, 4Н), 7„40< (м,2Н); 5,8 (с,2Н); 4,2! (кн<

9 Гц, 2H) 4,0 (с, 2Н) ., I,22 (5,? =: 9 Гц, ÇH)

< Н 1IYP (С0С1 . 90 Мгц): 1,20 (т, „= 8 Гг<,, 3!<>; 3, 90 (с,2Н); (с, 2H); 7,15-7, 50 (м, 2Н); 7,68,! (м,4Н), 8,30 (д, 3 = 9 Гп)

Н ЯМР (CDC1, 90 МГц): 1,20 (т, 3 =- 8 Гц, 31!); 2,60 (с,ЗН) .

4,15 (с,2H), 4,,20 (кв, J = 8 Гц, 2Н); 5,80 (с,2H), 7,3 8,2 (м, 6k!) . 8 30 (д, J == 9 rn Н) ° ! H ЯМР (CDC1 ЗОС МГц): 0, 24 (д, 3 = 9 Гц, !k!) 7,84 (д,J

Гц, !Н), 7 62 (д, J = 9 Г, !

Н), 7,49 (д, 7 -= 9 Гц, IН)*.

?,<6 (с, IH)! 7 26 (т, 3 = 6 Гц, !

H), 7,16 (т,.) -= 6 Гц, IН)„

5 64 (с, 2Н), 4 06 (кв 3 — 9 Гц, IН), 1,30 (д, J = 9 Гц, 6H), 1 „! 7 (т, J .= 9 Гц, ЗН)

" Н ЯМР (СПС13, 90 МГц): 1,20 (т,J =- 8 Гц, ЗН), 3,85 (с,ЗН), 3,90 (с,2Н), 4Ä20 (кв, J = 8 Гц, 2Н); 5 80 (c 2H); 7 00 (д,.Т

2 Гц, IÍ), 7„2-7,5 (м, ЗН), 7,75 (дд, J =- 2,,8 Гц, IH); 8,00 (дд, J = 1,7 Гц, 1Н); 8,50 (д, J =9 Гц, IH) 17! 551246 !родолжеппе габ.: .;

8 ° 35 7 -CF

7 -N0

8.36

С2Н5

8.37

6,7 -Г>ензо

7 -С1

8.38

5-СРя!

СН С02С Н5

-. 1

2i

С вЂ”"

О 5

Т а б т и а 4

\ Замести- !Характеристика продукта тель j (т.пл. С, ЯМР) Ковалентная

СР

СН3 5-CF! 17-118 связь

Ковалентная

1 0 -1 06 связь

Ковалентная

СН 5-С1

3 связь

Пример 9. К смеси этил-4-оксо-ЗН-Фталазин-1-илацетата (23,4 r) в диметилбормамиде (175 мл), температуо ру которой поддерживают при 10 С, добавляют трет-бутоксид калия (1 1, 2 г) порциями за 5 мин. Температуру полученного оранжевого растворадоводят до комнатной и за 15 мин добавляют

5-тришторметил-2-хлорметилбензотиазол в диметилФормамиде (25 мл) . ПоН ЯМР (СОС1, 90 МГц): 8,90 (д, 1 = 9 Гц, Н), 8,15-7,70 (м, 4Н); 7,45-7,2 (м, 2Н), 5,7 (с, 2Н), 4,2 (кв, J = 9 Гц, 2H), 4,05 (с,2Н); 1,18 (т, J = 9 Гц, ЗН) Н ЯИР (CDC1, 90 УГц): 1,20 (т, J = 8 Гц, ЗН), 4,05 (с, 2Н);

4,20 (кв, .Т = 9 Гц, .ЗН); 5,80 (с,2H); 7,2-7,6 (м,ÇH), 7,6—

8, l (и, 7H); 8., 4-8, 7 (м, 2Н) H ЯМР (СВС1 -, 0 МГ ): 20 (r, J = 8 Г!!, ЗН), 4,00 (с,2Н);

4,20 (кв, .Т = 8 Гц, 2Н); 5,90 (с,2V,, 7,5-8,0 (и, 7Н), 8,45 (д,.Т= 9 Г, 1Н); 8?5 8 90 (м, 1H) ! 34-136

86-88 P ЯМР (CDC1,, 60 Мгц):

1,2 (т, J = 9 Гц, ЗН), 3 85 (с,2H), 4,2 (9, Т = 9 Гц, 2Н), 6,0 (с,2Н), 7,! -8,0 (м,7Н)

8,2-8,4 (и,!Н) 50, сле перемешивания в течение 30 мин полученную смесь выливают в ледяную воду (1500 мл) . Твердый осадок собирают и промывают смесь изопропиловый спирт — гексан (250/500). Твердый продукт желтого цветя сушат на

S5 воздухе и пслучают 44,э2 этил-3-(5\

-тр иФторметил-2-б енз о тиа з олилм е тил)—

-4-оксо-Фталазинилацетата, т. пл.

134-136 С.

1 551 246 т а б л и ц;) (:Н2СОЗЦ

N p — // )

Х о

Бензэтиазолипъный заместитель .)1

5-С1

5-Br

5-C I., 7-С1

Продук т

Соеди-. нение

10.1

10.2

10.3

10.4

10.5

179-183

"„05†- 207

1 90-" l 92

1 99-201

)67

5-С1

5-Br

5-С1,7-С1

5,6-Бензо

Таблица 5

Соеди-, К нение.

2-Р, б-С1-Фенин

l 1,. 2 2-Пиридил

1 l „3 2-Bx -eeHBn

1) .4

11.,5

ll .6.Бензил

2-Г- Ф е нил . З-С1, 4-С1-1 е нил

П р и и е р 10. Го способу при" мера 10 получают следующие соединения

Не выделен

Не выделен

Не выделен

Массоспектр м/r основной пик 431,06 (частично выделен)

5 6-Бензо т,пл.)67-)7ÝPC

По способу пример . б получакт соединения из вьппеуказ:нных соединений без их выделения (см.табл„5) Бензокс азолиль — Т. пл,, ный заместитель 1 С

Пример 11 По способу пр, мера ЗВ получают соединения, прнг-:: денные н табл.б.

Характеристика продукта (ЯМР, т. пл, С) Н ЯИР (CDC1,„60 МГц):1,3 (Т,J= 8 Гг,, ЗН), 4,0 (с, 2Н); 4,2 (кв, J = 8 Гц,2Н);

5,8 (с.,2Н) „7,3 (M,ЗН), 7,8 (м, ЗН), 8 „4 (м, ) ) .), 1)8-123

Н ЯМР (CDCl> 60 МГц): ),3 (т, J = 8 Гц,, ЗН); 4,0(с, 2Н), 4,2 (кв, J =- 8 Гц, 2Н), 5,7 (с, 2P), 7, 2 (м, 2Н), 7, 8 (м, 4Н) 8,4 (м, )Н)

76-80

100-1 05

138-140

I 55! 2 !6 р и м е р !2. Г!о способу примера ЗС получают соединения, приведенные в табл.7.

Т л б л и ц а 7

5 сн,(:оФ

| (О

T.пл., С о

Соединения 12.1 !

2.2

12.3

I2.4

12.5

12.6

12.7

12.8

l 2. 9

12.10 !

2.1 !

2-Сl-Фенил

Фенил

4-Br-Фенил

2-Ме тилфенил

2-ОСРз-Фенил

2-Г, 6-Сl-Фенил

З-С1, 4-Сl-Фенил

2-П ир ид ил

2-Br-Фенил

Бензил .-F-Фенил

1 64-167

202-205 ! 93-! 95

182-! 84

1 74-1 75

1 78-182

220-221

1 96-?00

17! — 173

56-60

210-2! !.эО

П р ji м е р I l . 3-,Хи>1а.-:ин-2-ил— кетил) -4 — оксо-ЗН вЂ” 6,! — дихларфтллл эин— — 1 — клукс ус11ля кислОт I (1, Х О > R

ОН, к — хинолин-2 — ил, к = к — С1) .

А, 4 5-Гттхлорфтллевь>й ангидрид.

Смесь 4, 5-дихлорфталевой кислоты (50,4 г) и уксусного ангидрида (150 мл) кипятят с ооратным холодильником в течение 2 ч . После охлаждения продукт, выпавший в осадок, собирают и сушат в вакууме (37,0 г, т.пл. 180-!

8!о C)

В, 3- Этоксикарбонилметилиден-5, 6-дихларфталид.

Раствор 4,5-дихлорфталевого ангид- 45 рида (10,0 г) и клрбоксиметилентриФенилфосфорана (!6,0 г) в хлороформе (450 мл) кипятят с обратным холодильником в течение !6 ч. После выгаривания хлороформа и обработки остатка на хроматографической колонке с силикагелем получают 9,34 г продукта.

С. Этил-6,7-дихлор-4-оксо-ЗН-фталазин-l-илацетат.

Смесь 3-этоксикарбанилметилиденS5

-5, 6-дихт орфталида (9, 37 г), этанола (300 мл) и гидрлзинл (1, мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения осевший осадок т .-тет-на растирают с горя т и этила це та том, л затем Филь трутот до получент1я указанного соединения (0,54 г. -.TT3. 93-194 С) .

Г! р и м е р 15. ПО способу примера б полу= 3þò соединения, приве— денные в табл.8. лицл8

Т л б

Соеди- ( нение

9 о

L!

Вс T13изОтиа3Ол-3-ил

5- (2-Хл арф ет- ил)—

-2,2,4-аксадклзол15.!

15.2

168

l 63 — 1 ч тг>с рды1 пра;1укт соб11р;I T (6,85 1, массст-.ектр м/с 300 и 227) .

0, Укаэанное в элгллвии соединение и Олуч лю г из э тпл — 6, 7-тти хлор — 4—

oKcс Зll Фтлллэин 1 IIJI:IJC гл 1 л и

2-хгармстнлхинолинл па способу примера 6, т ° пл. 202-203 Г.

Пример !4. 3 †(Хинолин-2 †илметил)-4-оксо-ЗН-Фталлзин — 1-уксусная кислота (I> X Оl К GH; R>-,R Н

R -хинолин-2-ил).

К раствору этил-4-оксо-ÇH-Фтллл— зин-1-илапетатл (l, О г) и гидрилл натрия (60ã.-ная вес/вес дисперсия в минералы- .ам млсле) в диметилфар !лмиде (30 мл) даблвляк т 2-бро» ?тетпттхj1н лтт" i l, 05 г), потч ен1тый р с тв Ор перемеп1ивлют при комнатной темперлтуре течение 30 мин, выливают в волу (100 мл), садержл111ук I и. НС! (5 м т) и экст1 л Г!1! уют э 1 ила цс та там . Оргл>jjjj че":к:и экстракт промывают вà-inj (3 50 ?1Л), cy313 J и вьтплр1твлют до па:тучения этт1л-3 -(хина:тин-2-илме.-.jj ) -л—

ОкcО фтл-. -"13ин 1 т.ллц >тата (1, э- г)

Эта вешество рлcтворяют в смеси водл— диокслп (70 м.т/70 мл) . К этому pacòвору; облвляк т 5 jj. гидроакись клл1 я (5 ".п) . По;1;- -II::-. pàñтвср .",epc ?Tcøj:.вл I 1.!11; ка?1нлтпой темгерлтуре в тс— чение I 5 ин, лис кслн удл Is-:I т, рлэ— блв тя ат водой (150 мл) и экстрлгирук т этилаце-,лтом i 3 "70 мл), рН вол1тога слоя к",!III.НС1 нагадят до 2. Выпавший

l 551246

15,3

) 5.16

) 5.17!

О II 5.18

159-) 62

)8)-)84 : 6 . — ) 65

i 84-) 85

15.4

15.5

197-200

)5 ° 20

I5.2l! 8i — )Яь

205-206 l 5.7

15.8

15.9

193-194

21 5-2 7

230 (раэл.)

228-230 .5в22

2) 9-2?С

15.23

) е6

15.!О

I 5. 24

15.25

Q I

216

15.11

15.12

)5 26

200-201

205-206

1 93-! 95

I5 ° 13

l5.14

15.15

160-I62

Таблица 9. Щ281

I ()!

E. -1, 1i. В"

l ) С,,Н

Продолжение табл .0

3-Фениляэотиа эо и-5- 1 69-1 70 ил

3-Фенилизотиазоп-4ил

2-.Фенил- 1, 3, 4-Ох садиазол- i-ил

4,5-ДиФе?Иилоксазол-2-ил

Хинолин-2- mr

Хиноксалин-2-ил

N-Метилбензимидазол-2-ил

Оксаэоло $4, 5-1» пиридин-2-ил

Тиаэоло 5,,4-Ь(EEирицин-2-ил

5,7-Цихлорхинолин-.

-2-ил

6-Бромхинолин"2-ил

6,8- ихлорхинолин-2-ил

З-Метил-1,2,5 -тиадиазол-4-ил

Яензизо EEE;E:ол-3-ип 01) ./

3 ФенилизОтиазол"" »

-ил

ЗФенилиэотказОл "4

2-Фе нил- 1,, 3, 4-ок с а- (, Н диазол-5-ил

1)родолжение табл. 8

5-Фенилоксазол-2-ип

4-Фенилоксазол-2-ил

2-Фзнилтиазол-5-ил

2-о-ФторфенилтиаЭ ОЛ-. »-ИЛ

« -Фе пил тиа зол-2-ил

5-Хлорбензотиойен-2-ил

7-Хлоримидазо (1, 5 "а) пиридин-2-ил

3-Хлорбензотиойеи-2-ил

Имидазолп ирид ин

Хлоримидазолпиридин

3.- (2 „4-диФторФенил, -1,2„4-оксадиазол".» Ил

П pи:м е р 16. По способу мера 8 получают соединения. T .pr EE дс?Иные Е3 ?"абл, 9.

Ха рак те рис тика продух тa (ЯМР, т, пл., С) ЯМР (СОС1, 60 МГц): 3, (с, 311), 4., О (с, 2Н); 5, 8 (с „2Н), 76 (м, 7H); 83 (и, IЧ).

98-1 04

Н ЯМР (CDCl >, 60 МГц): 1,2 (т„ .) = 8 ru, ЗН), 3,9 (с, 2н), 4,2 (кв, Д = 8 Гц, 2Н), 5,4 (с„2Н); 7,6 (м, 7Н), 8,4 (м, IН); 8,8 (с, )H)

"П ЯМР (СПС1, 60 МГи): ),: (т, 3 = 8 Гц, ЗН); 4,0 (с.2Н) ., 4,2 (;E?, 8 Гц, 2Н), 5,7 (с, 2H), 7,4 (и, 3Н); 7,8 (м, 5H), 8,4 (м, )H) l 551 246," 5

Продол!?сение табл. 9 )I Я) сР CDCL 3

8 Гц, 31!), .1 =- 8 Гц, 2F!) (;*, ЗН); 7 8

5- (2-ХлорФенил)— — 1,?, 4-ок садив зол-3-ил

Ь-1)е тилб е н з им идаз оп-2-ил рксррррр, 5-cJ -.èðíдин-2-ил

Тиазол (5,4-с) пиридин-2-л

5-Фенилоксаэол-2-ил

4-Фенилоксаэол-2-ил

2-Фенилтиазол-5-ил

2-о-ФторсЬенилтиаэол-5-ил

4-Фенил гиазол-2-ил

С. 1?,.

С, I., 105-! 07

)с! -113

))5-))7

130-13, i n4-i 06 ! 04-) 07

С2Н5

С,Н

С Н, ri12О-124

139 ) 42

Сг)

СН 3

5-Хлорб ензо тиофе?r2-ил

Г! р и м е р i 7. ();- r?p+r,rrri?rc этил-3 (5, б-дихлорсренэотиа зол-2-илметил) -4-оксо-31)-Фтал азин-1-ила ьсетат, гидрохлорид.

К натриевой соли N-2-оксиэтилморФолина, полученного при осторожном добавлении гидрида натрия (0,45 г, 507-ная вес/вес дис-серсия э минеральном масле) к раствору N-2-оксиэтилморФолина (),43 мл),в -.îëóîëå с50 мл), добавляют раствор этилбензо1 тиазол-2-илметил-4-оксо-5, б-дихлорФталазин-) -илацетата {1, 23 г) в толуоле (30 мл), 1?осле перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем при 60 С в течение б ч ее обрабатыо вают газообразным НС1 и выпавшую в осадок твердую часть добавляют к- насьпценному раствору бикарбоната натрия {100 мл) H экстрагируют этичацетатом (31 1 00 мл) . Органический слой сушат и вьларивают, а оставшуюся твердую часть растворякт в ацето" не (30 мл) . Обработка этого раствора газообразным I

4,0 (с, 2И) ", 4,2 (кв, 5,6 (c, 2Н), 7,4 (м, 4H), 8,4 (м,1!I), 8

1! и < с р 18 Натрий-3 — (5-трпсЬ горы "òèã;r.. e?! зот;са зол-2-нлметил) -4-оксс — 1Н-.тс лавин-! -илацетат, lip?< комнатной темперл rype даганляют 54 мг метила та натрия к 3-(51

-триФторметилбензотиазо?! 2-илие тпл)—

- 4 - о к с о Ф г ci . r?! 3 и и — 1 - ил у к с у с н о 1 к е! с л:1 т с (0,4 г) в метаноле (! 0 мл) и полученный прозрачный раст?3ор перемешпBP?i T еШе 1 5 мин i,p?r комнатной

4р ратуре. )1збыто?с метанола вьпаривают, Ос та ток тГ ?атель но рас тираю т с эФ!?рс!". (20 сл}и Фильтруют до получения продукт-.-: (0,43 r, т. пл. ) 300 С) .

Пример 1 9. 3 — (5-ТрисЬторме45 тилбензотиа зол-2-илметил) -4-оксо-ЗН-Фталазин-1-ила reтат, дициклогексиламиновая соль. смеси 3-(5-Тр??Фтоометилбензотиазол-2-иллетил) -4-оксоФталазин-1-илf

50 уксусной кислоты О, 42 г)?-: метаноле (10 мл) дос пвляют дициклоге?ссилп:.?и?! (0,2 г) в ьсетс?ноле (5 мл) . Голу ?енный про-;р; ч гь?й раствор перемешивают при ко н". !i .ãré температуре в тсчение

15 мин, -! з=.-т м выпаривают досуха. В

55 результате тшательного растирания остатка с "-Фиром (30 ьсл) получают белый твердый продукт (0,38 г, т.пл. ,207 С). г 7

«1) 1,1<6 р и м е п 0, . - > — Т(" .".., ме (илбензотг!аз(. — 2-.:,;

-(Ьталазин- l — укc у"..):а я 31:f ЛÎ .;;, !J< ..уМИНОВ <Ч Я С ОЛЬ

Растнор 3-(5-тр({(Ьтс) le )){бе!.Бс)тиаЗОЛ-2-ИЛ)ЧЕтИЛ) -. 4-ОКСО(! Тяпа:<ИН-! -"():— уксусг(с))-< )(ислс)-гы (г< I 9 -)

EtQ (I go M; ) B Mp-яног(е»30 «!J)) «<>))< ме(цивают при комн,чтпо<1 темпера гур<

ТЕЧЕНИЕ 1 Ч, я С«атЕ"! )36П()р(<БГ

ТВЕРДУЮ Чае тЬ (У{па": и;-: VO3ГУХЕ (61 О мг, †. пл. I 5;) О) .

Л р 1 (p 21, 3 — (. — !))<1.:(ч!сенз(!-< аЗОЛ-2 — ИЛМ(тИЛ) --- -OKCO(!1 jËË.3. )Ill I —.)())уксусная E,цг.гот;-,, >(В<- -гу . ().{(1 <)<я

Раствор 3-(5-(..ром. . )о гч °:<О))-2-; ..T ме тиг() <1 Ок с О<Ьтпсгг! -i i (I! и. (>г к < ус; J!3" кислоть. (),30 мг) и: еглгсм rrlя (1 )6 в метяно:(е (50 мл) пере.fp!!и)<(п: ." (рг{ (СО({на 1 НО;< )-Е)»{Г(ЕПЯ 1 ",гг Е;; т<3((ПЕ

3Q jPM 136!!3 B>pEtI3I- 1o(:-"<.. О с.т;l rок тщательно растираю (с .:э,)(:ро(. 25 м.; и тBPрдьп< (Ipoit е 1 От(Ь({)7(тро <ы(эяя)< с (620 мг, r < пл, ) 3) -140(:), л..1 "ч)1--2-1<...! vе та >

K Охг(я)г,по{(){о .у )!л ",:гу < с i БО)«(3 ГИЛ вЂ” () — I <Б)lf < г.б --<(O гз;< —,«1тил) - <.-окс<э<Ь г! „(я 3:.I((— "i<(1 )<("" Г <) (!, 06 г) в . ropо<ЬОр.«г ():,) дэ". г<"-ляют M -хлорпе:)бене>г)(.1(гую !(! Сi 1" у (0,50 - ) . ме(()ивяю { .. ри т({ги(-p-» óp< Г--"," О .: тг— чепие 1 ч. Улор"« )c(;-(:(г< ))яс",:op (p.—

M6)BBJQт i 0 -Нь<М растf)OT)oi бкн<<)рбС:-;" та ({атрия (3 УZO мл), орг(. ич(,.кир с)--о(3

Сулят Над СуЛЬСЬ»-, ОМ МяГ.-)<я 1> -<Ы(! B„-r i—

Бают досуха . Ост-i - )к о -(. щяю- КроМВ-.

ТОГ Рафнг)ЕСИ fi,> (И г)гг(Я T Е г г !t n )J!Óit;>!C

0,81 г coel<«пения

". Р Я1,(7<) 01)!",1 ., (.ДО;-.()-: °;," (т

21-1) г! 7! <ч- с),3 (if, 2((, .

--(-<-ГС-,>;г:

Ьо({({п(<етилбен3ÎТ)ла 3ол-2-илме" TT-<) - - <-оке о-3Н-(Ь тала 3 и)- — -. -(J(a!) c тат:

Раствор атил-,5-тиомг гилбензотиаЗОЛ-2-тГМЕ ТИ)(l) -С (— ОКСО-1 -С1) г:..t;< Зин-.

-1-илацетата (!, i;6 г) и " :-хлэг)г еро" ссибензойной KItcr(oты (1 < 3 г) B хло— зо(Ьорме (5С мл) и ереме(<>г эают п пи комнатной температуре В гече If)P I ч, :)ТОТ ряетвор ПрОМ6<вяЮТ 77-Н6)М ряст:3орoM б)IK <> рб О)(<3 т« и а prt)! (г «.. О мл ) Г i < i;!i! !Б Я)< . Б; <- „(Г

<1 Бl>. <(>1! <- К <(<

У ". г!< 3(: 1)JR! .! )(<)<(<БЯК :г г г!

i(0)Pl>(;){ < О"«. I,) !.", ()

1."

Е f! )ДО < (:,.,<,,,(<;! r) P EJÖ "". 1 1 !! 3((Г <", 1()1>г.! — i) Г \; е

5 <

»

i!i («<".1((: )(Б;>61 (" 1 О -: г.,:: J «: а I - Б - .((.

)()i »fi:(.; « 1() ", ! <.»" <7<

-(Ор О) я но

<> . ::l!l".- с скир кст(;як <()г> i-.

<)C j« ..(с Т-.)а i г Л)> r p(ir:;!»3;r Г

С 1!(Ом г С, ((.г((Е)f)<Я < г . 3 <

<Г!«(!3 Б - <«!Е .Б() r

;1>.- t; (5<5, ) .

<.„ ", (1 i> (f i,-- . I; »" . . « <Ь 1

"<ЧНГОБПЬНОМ»(а")<Е) . ), < -- ) »< 7 ) rt PpPM PIT!1(B;ii(1 1- 1« -и температуре Б теч ени; 3",. Mн!;

СФ<)рЕ яЗОТя, К ПОЛ)ГЧ г Г(;;О<< Б-

<0 0 3 BJI f{K1 Г ) — < Э вЂ” jpr{4) О ()М Е I гl

ТИ<3 ЗОЛ ИЛ) Э <ГЯНО)Г:ЕТИЛЯТ < ),. "

5)

БOperrп61<г В Г(И»!BТИЛ(ЬОрМЛ<" И rp (<, : —: < J т! (О! : г!»,<

ГБО П вЂ”;Р1< 3 <.—

), <

«<<г-« - :чеч» ло ре кп-:o»;- "" е"- - е- е — ! <И<)ЯЮ P)(

) гг >,. EI 13 () Г(ll () 1 !, ) 1 г (с 1 Г <, ()< (<;: . ..fTl(>СКi

J!l l l i! < I! >! Ii) )

l (-р

Г р " "! е р 2)<, ji! I;5- -);;-— о <11) (;pг

I — (, 2--)> Š) 3 0 j Ji:.:

К ряс гвор l —. — ",P 3<г) (-:fioo:)и ) .<:,.—

iJf" 7 1 (, 0 1 .10 (1;i .! )1)-<Р<

Ir1;, - О))е; . 5)ос, 5!)!) (! 0 г ., I

,,- ie. .х;(ори;; ..) 1, ог я!

)!! ):х.lо))и,"!, ",, 3 . " °,-);.: г".<):г,„ >г < (r)РЕМЕг .,1i;;;, " .;,-Г 1 = » <<

46

30 (:()2E n

Продук т

Извес fíûé

Известный т.пл. 189-190 С т.пл. 250 С т.пл. 224-225 С т.пл.228-230 С т.пл.231 -232 С т.пл, 172-174 С

Заместитель

5-F

5-CH

7-С1, 6-С1, 7-С1

6- О, 7-СН 3

7-ОСР

7-No

Я 1Р (300 МГц, CDC1>) 8,28 (с, IH), 7,63 (д, 3 = 3 Гц, 2Н),4,12 (кв, J = 9 Гц, 2Н); 3,92 (c,2Н); 3,04 (сеп, J = 9 Гц, I Н), 1,2-5 (д-,-

9 1ц, 6Н), 1,16 (т, J = 6 Гц, ЗН)

ЯМР (300 МГц, С11С1= ): 8, 3 2 (д, J =

9 Гц, !H)<, 7,65 1дд J= 1 ч 9 Гц, I H), 7,55 (с, IН), 7,55 (с, I Н), 4,15 (кв, J = 9 Гц. 2H}, 3,96 (с,2Н), 3,06 (сеп, J = 9 Гц, I Н), 1,27 (д, J = 9 Гц, 6Н) 1,18 (т, J = 6 Гц, ÇH) 6-Изопропил

7-Изопропил

29 155! 2 дят до 4, О, добавляя 10%-ную соляную кислоту (5 мл), и экстрагируют этилацетятом (100 мл) . Полученный экстракт промыван т водой (50 мл) сушат

5 над безводным сульФатом магния и выпаривают. Продукт очищают на хроматограФической колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат - хлороФорм (5/95% смесь). После упяривания элюата получают 2,0 r соединения, т,пл.

105-! 06 С °

Пример 25. 3-(Г>ензотиазол-5-илметилбензотиазолил) -4-оксоФтала- !5 з ин-1 -илук с ус на я кислота .

А. 5-Бромметилбензотиазол получают по способу примера 1О исходя из 5-ме-, тилбензотиазола, полученного по,способу Сгагг Chim IIal 95, 499 (1965).

ЯМР спектр продукта дает следующие пики от ТИС (60 МГц, CDC1)); 4,6 (с 2Н), 7 4 (дв д 1H, J= !0 и 2 Гц), 7,85 (д,! Í, J = 10 Гц), 8,15 (д, J — 2 Гц), 9,0 (с,!Н) .

В. Этил-3-(5-метилбензогилзолил)—

-4-оксо-ÇH-Фталазин-1-илацетат, полученный по способу примега ID имеет следуюший спектр, ЯМР (60 ИГц, CDC1 ): 1,2 (т, J =

=. 8 Гц, ÇH), 3,95 (с,2Н); 4,2 (кв, 8 я, 2Н), 5,6 (с,2Н), 7,2 (м, 7Н) 9 0 (с, !Н}.

С. Указанное в заглавии соединение получаю г по способу примера IF, т.пл. 203-204 С.

О

I> р и и е р 26. Зтил-3-(5-Фторб ензо тия з олил-2-илм етил) -4-оксоФтялазинилапетат.

К смеси этил-4-оксо-ЗН-Фталазин-1-иляцетата (2,34 г) в диметилФормямид = (15 мл) добавляют метилат натрия (0,51 r). K прозрачному раствору, полученному при перемешивании смеси в течение 5 мин, добавляют растзор 5-Фтор-2-хлорметилбензотиазола, полученного по способу пр г сря IС, в диметилФормамиде (5 мл).

После перемешнвания полученног", раствора в течение 1 ч его выливакт в ледяную воцу (50 мл) H экстрагируют метиленхлорицом. После выпаривания органического экстракта получают светло-оран >евь>й твердый продукт, которь.й кристаллизуется из этаноля, давая соединения (3,84 г, т.пл.

118 — 20 С) .

A. Рике приведены данные для проме;-:.уточных известных соединений (первые двя),я остальные для промежуточ— ных соединений, полученных по choco бу примера !ЗС.

1551246

296 ,9

98, >i1Y (- 0 19(ц) p!C0-d ): (iIg77p, i (;,), 8,4 (с, I (!)

2Н,!!, 4,, РО (7:в 9 .! -- 9 Гп (с, 211 (. 1, О (т, 1 = 9

Я(:(() (90 191;Г!7, Г(("СО-d,) (7ii77I 9 (! ) 9 9

8,22 (и I Н), 8,1 (с 9 (кв) ) =- Iц, 2H), 4,10 (т!9 J = 9 Гп, ЗН).

IЗ)0-!

892-7

2Н);

I ц) ЗН) I 39 О-i

9 Гп) !

1 1(), 4, (с 9 2Н) 290

Н);

1 .15

I Г а б.; 7- ..; а

Заметя5-Бг

6 — Бг

7-Br

5-Сl, 6-01

4!3(5 f с.

6-ОСН

С 9

6-СН

В7"

c:(С1

С (5-С1

5-С1

4-Г

4-F 5-F

5-С1, 7-01(4-С!, 5-С1

С1

С1

С(Н

I)

Fi ((1 (1 ) В табл. 10 77ри7зеде(7ь! роме,-куточн(не соеД17не7)ил) по) ) чР77нь7е т о cd(!)собу С, если нет друг77к укааани7 .

1)аГ!актср77! 1;iк, про,;1" к ) а (у г, (I !7)Ë)) (1)01, ((;,!I,,7 ° 7!

С .(!) / !1-! j ,(7, /, 7 (7, (— 2.8 Iii, 11 ,1)):„19,1 =- б :i !

7. 2-8. О (и 9 З(1) ()!(1 (CPС (90, гсц)

2Н), 8 0(7 (с., (Н):; 8. 5 с, (.! — !84 iI1() (cr)c (q „90 xIr! ); /798 .I

7.а5 (Д)1 = Гц). 7 55 I!, 1 1,. ) () .)(!Р (С)ЗС. „90 ."Гп): 3 9 85 (4,7 ;(с,2(- ), 7,05 (,лд) .. = 2, l,!!) . 7,25 (д, 7 = 2 I !i., „(!);

I 1 I) .!

8 Гц, I Н)

78-80 !

14-115

" SI1 Р (СОС1>, 60 "Г17,):," <

7, 0-7,9 (7, ЗН)

58-70

74-76

Я 1Р (С)ЗС1, 50 мГц): 4, б б (ц, 2H,.(= (0 Гц)„7 2

10 1-и)

34

1551 246

11родолжение табл. )0!

34-135

)!4-116

Н Я!(Р (CDCi>., 90 ) (Гц):

9 Гц, )Й); 7,65 (д

1H) 7,40 (дд, J= 3 и 9

4,9 (с, 2Н), 3,00 (сеп, )Н), !,35 (д,.(= 6 Гц, <Н Я?(Р (<ЗВС1-, 60 )(Гц):

J = 8 Гп), 5,4 (кв, IН, 7,0-8,0 {м,4Н)

84

О 704

Н Я) . Р (СБСl,, 60 МГД):

2H), 7, 0-8, 0 (;!, 4H) H ЯМР (CDCi, 60 )(Гц):

2H), 7, 0-8, G (и, ЗН) 4-С1, 7-С l

5-СН

Э

6-Иэопропил

Н - Cl

Н вЂ” Cl

7,85 {д,, J = 3 Гц, Гц, IH), 6 Гц, 6Н) 2 0 (д, ЗН, . = 8 Гц), СН вЂ” Cl

ОБО,СН, 080.. СН .

Сl

СН

СН

Н 8

5-С

5-Cl

5,25 (с, 5-С1

5,25 (с, Н S Cl

Получено по способу Сап.3.Chem 43,2610 (1965) (5(к

Продукт

Замес титель

1-Бром

6-Бром

7-Бром

5-С1, 6-Сl

6-СН

Ъ

4-С1, 6-С1

6-С1

Жидкость, м/е 228, 40 т.пл. 134-135 С

С ° Нижеследующие промежуточные соедин ния получены по известным ранее способам или по спососам прк-:ера 13. 30

D, 5- (2-Хлор<)тенил) -2-хлорметил-1 2,4-оксадиа зол, ) а. 8-2-Хлорбензоил-хлорацетомидоксим. Хлорацетамидоксим (5 r) растворяют в теплом бензоле (20 мл) и к нему осторожно добавляют 2-хлорбензоилхлорид (6,А1 мл). Полученную смесь нагревают при 40 С в течение 30 мин, о избыток бензола удаляют. После охлаждения до комнатной температуры от55 вержденную массу тщательно растирают с холодным бензолом и от1)1ипьтровывают до получения соединения (1,6 г, т.пл.

126-130 С) Б . О-2-Хлорбензоил-хлоряпетамидок"-им (1, 4 Г) дОбявляют к кIгплще— му с обратным холодильником дш лиму ()О мп) и кипячение с < братным холоди7ьт<иком 11родол:.:ак -. в тече1гие 0 мин, После охлаждения реякпионнук смесь выливают в воду (20 мл), содерващун

50 мл э 11тря. З1)тирны1" слой промывают

ВОДО - (2 уз 0 i!7 l НяСЬ<ШЕННЫМ ВОДНЬ 11 у 1у раствором б1п<ярбонята ня грия,cI млу, Органический слой сушат и выпаривают.

Остаток обрабатывают хромятограйически ня колонке с силикагелем до получения продукта, О, 8 г бесцветного масла.

Н ЯМР (CDC1>, 60 )(Гц): 4,7 с,21 ), 7,45 (м, ЗН), 8, ) (и, I Н) е. 2 — Анино — 3-оксипиридин 5, 0 г и у О дигтп..". 30 мл, 11; гревают при 1 5 С

1 до пОлуче1-:ия раствора. К этому раствору дооавляют 2-хлор-1, ), ) -триэтоксиэтан (9, 9 г) и полученную смесь выдерживают гри 125 C в течение 1 ч. Полученный ряс-.вор охлаждают до к Омня гнойт темперятурь1, а зятем екантируют д7!I удален.:-: черного остатка побочного продух-.а. Голученный <тильтрят рязбав— ляют водо1: (50 мл) H вьтде7яют ьыпяэ1<Лтй В ОеядОК ЖЕЛТЬ<й 2-ХЛОрМЕТИЛОКСяэоло ) -.,5-b!-пиридин (), 5 г) . Небо и—

Р шой образе I перекристяллизовьтвяк т из изопропянола (т.пл. !15-118 С).

> 55! ?!«6

3-Громыетилбе)1-з из о тиa;f o JI

3-фенил-5-x70 .» vЯ М Р (G <.

4,8 (с, ();

311) 7 „9

Сп эктр

60 (ö)

7,< (м, 2ti (тилизотилзол т,п >, 04 О

2- Уло рм е тил -5-фенил скслзол

2-Хлорыстип-4— фЕ(ПШОК С.ЛЗОЛ

5 — Хлорме тил-2-ф е нилт <иа з ол

5-Хлорме T (J>-2-0-ф орфеH öf)) иа >0 1

3-фенип-4-хлор(Г,!f ). )0 )2

1<: ГМ Р <,>". г>С: .- ., 6Г! 1 (" ): -, ) ((1 ) ?!

7,4 (и, ". 1), 2«1, метилиэотиязоп

2-Фени(1 — 5-хлорметил-1,3,4-оксадиа l 0JI

2-Хлорметил-5-хлорбензотио<1ен

3-Улорметил-5- !2/ хлорфенff.t() — !, 2, 4— оксядилээл (я »-><

?л. <. ст. те.71-.. (! <) r) > ( (; — (-.!

1((1(Р -0 i i;", 2!! )

8,1,м, -, (17.

Ь1-Метил-2-хлорметилб ен зимидл30-35 С/ рт.с T. ол-2-ме та— безводном

1<" этому

Л(ВМИНИйГ И

2-Хл орме тцл-! Ил 3;и; 5. 4- (: it > f; Hд;(и пог(учяю > л Hлг(ОГ ичf! c) „нс< Г1> (. в (= >(< i - с >

3-лл«ино-2-мерклптопи )ид<п(а (3, 6 ), 2-хлор-i, 1, -триэток<. иэ (". Ил 1,6 ) 1 ) и этанола (60 мл) I!pè (УС B течение 4 ч, «!еочищенный ncтлток, полу "-ниый пос>(е выпаривания "-тянопа., обрябятьп;л!< т хроматогряфически F!= 01(ликлгAJ(e до получения 2,94 г tfp< дукт<1, т.пл.

71-73 С.

Аналогичным оо раз(м 2-хлорметил-5-трифтормет(«пбензоти; Bîë >,т.пл. 5? С) получаю T из 2-амино- -трифторметилтиофенопгидрохлорц H 2-);7r:p-1, i, !—

-триэтоксиэтлнл в эт-ноле, Г. П ЭОМЕ)кУТОЧН!(Е СОЕДИПЕНИ>7 (!)С Рмулы «>Я. (-СН. Rg получлк> I иэвеc F>ьми способами или по < пособу примера "(.

Строение Ха р(1к те ри с тик л и гс дук тл зол

3 — Метил- !-()pof(Hp- т,киг! тил-1, 2, 5-тиадия зол 7 мм

G . .Бензиат 4-(Ьенилтилз нола (7,4 Г) р lcтворяют в тетра(-идро<Ьурл не (50 мп) . рас.твор«< (3<)блв пяют лигийл ри !,525 мг) и попучеп (у> с tee.. (>е!э

MeïfHf«як>т B еч ееп! е l ч 3! j > . ко(!> т пой гемпсрлтуре, После -.,с reрэ)г(:;; с

Га(((ения изб>ыткя IHTH! л>ппмини.-=, .,)и этиляцетлтом получени.ю .-- .: П(:(7 влют в ледянуо воду 50: -;; .;., -.,Пки. ляют до р«! 3, испо„(ьэуя 1<07 — -(ую онуч<энную tfeeB <Ьил>ь-pyп 1. и фи >1 —,т— рлт экстрагиру: -,- )ф>п oH (; -" 50

0 р Г Я н >?ч е с к ий э к с ".. p =" к 7 у Il л " Р ь ..1 л р и

"RI0Т H НЕОЧ)(Л(ЕННЫй ПРОД) КТ 0Ч IЕ:.- >кТ ня хр))эмлтогрлфическо)1 колонке:-...сJI) ч eH!(FI -;-фе f1HJI I Hfi 3 0JI""2-(B fi(:! : (;-,8 1 ), 3 го сне->инеи>((э;>р -,:3 .. >; .: -.-(Ьепилти-iэол-2-ме.аппо.(ь(е-,:;>с; ",: --НЛ 1 По Сппо,)1)У. 0ИH0 !И:ои В

2413 Г-; . и ° t,80 Г ) . ((, Сме< ь ;-хпс !"-"..-", (c HB,««i!(! < 0 I ), " ..> рохг>ог.и;<л >т>:!. .Bc le<0 по! о )1)Hpf! „(00(t>)е«л >,,11 " (8,5 в х) орс)Д>о! ме () 00 тяs с .. .б>элт:.:-, : хол. (и. и.Пик ...e>if>p ., ic.-.н0 —,ори!.:".=, (»3«о>, t P ю i t! Р )>«(,t, <лю 3 13:

>«<)цчы p.:(г>«<- (0M p;: к fell кл.

1 0 tп); 1: ", Р(! (< 0i . (, г., >1, Д>И—,., (КИ.> rJ-01: . -Уп(Л I (!>>:J:

° -лг:!H:t „; >; Т: B ttej)f::::::: (.(лT()r; " И; lt>T F!(-: .;)>0(.«(: >(П>)-.: и ской I(0J>J! . )-э э (, )«(6> t >,iH>ГЗСЛЕ. УС)ПИЕ ft,)(>М - . )i; F, Гfl П07 „ 1;1:n t > 1,,:Е „f<,ЭЛП>, "> ))<)"! (! ,. (, 5 — С: 7- C(l

5, 6 -, l и (е -: ".., <:

97, 3 г) 1! N-. 7(0ð«7 it!(! !<>:„: . (t < TF!Pe ХХ:10 PI!C t C )«УI J> (РО i!<) нягревлк т fî 40 С, л элт - ". < . у) = .

УФ-ллм.-(ой. 1)елк(>ия с . Я(«ов:, > (>. Эк =-;"термической,;i злтсь(!11)(.дле - c><,-: 0-. до злв(пр((ения реякпии. Г)сPB(1>fl. сук(1!::им идный Об О f3 fi3;«и род к т "т<1,7!i" и > в э(в

> -. (((°

8 (1! t<>т из <Ьиль тря тл ) и (! рив c!к! -l:" т"ь!. Ях .> хло рис тый углс роп. Ос тл точ;-3)>с : 1!кос .: отгоняют до получения:: ис- о(0 2 — х.-.. р— 1,1, — триэтоксиэтл:,,91, ".., т. ки

9! С/25 мм р-.ст.).

1551246

Ь. Раствор 2-хлор-), ) -триэтоксиэтана (5,9 r) и 2-амино-тиофенола (2,5 r) нагревают при 80 С в течение 5 мин.

После охлаждения до комнатной тем5 пературы erо растворяют в метиленхлориде (30 мл), полученный раствор промывают 3 и. НС1 (1 О мл), а затем водой (20 мл), Органическую часть выпаривают, а остаток обраба- 10 тывяют хроматографически на силикагеле до получения 2-хлорметилбензотиязола (3, 35 г, 907. выход, т,пл.

34ОC).

К. 2-Хлорметил-5-бромбензотиазол. 15

Смесь неочищенного комплекса 2--амино-4-бромтиофенола H гипрохлорида олова (71,6 r), 2-хлор-!,1,1 --,ðèэтоксиэтаня (58, 7 г) и этанола (400 мл) нагревают при несильном кипении с 20 обратным холодильником в течение

30 мин до получения раствора. К теплому раствору добавляют 3 и, НС (!О мл) и выпавший твердый осадок соиряют промывают водой, я зятем су шат до получения указанного соединения (35;5 r, т.пл. 107 С).

L. я. 2-Амино-4-трифтормстилтиофенол, гидрохлорид.

4-Хлор-3-нитробензотрифторид 30

I (l 00 г) растворяют в этяноле (400 мл) .

К этому добавляю .. порциями pac TBop, получ енный Рр« добаBJIEHHH B Hara- Ie натрийсульфидгидратя (80 г) к горяче« му этанолу (200 мл), а затем серы 35 (*

9,6 r) . После того, кяк экзотермическая в начале реакция успокоится, реакционнук смесь кипятят с Обра гным холодильником elite в -,e«e«i.е 30 мин, а затем охлаждают до комнатной тем- 40 пературы. Осевшее твердое желтое вещество собирают, промывак т холодным этанолом, а зят1м сушат до получения 4,4 -дитрифторметил — 2,2 †ди нитродифенилдисульфида (63, О г, т.пл. 45

) 52-154 С) . Смесь этого соединения (62 г), металлического олова (20 меш, 132,0 r), этанола (500 мл) ii концентрированной НС1 (200 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником при 50

80 С до получения раствора. Затем реакционнук1 смесь выдерживают при

70 С в течение 30 мин. Теплый раствор фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении 55 до вязкой жидкости. К ней добавляют

6 н. НС1 и осевшее белое твердое вещество отфильтровывают, получают

49,0 r целевого соединения, т.пл.

208-209 С.

b. 2-Хлорметил-5-трифторметилбе«зотиазол.

K раствору 2-амино-4-трифторметилтиофенил гидрохлоридя (30,0 r) в этаноле (125 мл) добавляют 2-хлор1,1,)-триэтоксиэтаня (31,0 г) . Получен«ую смесь нагревают в течение 1 ч

Д при 60 С, Г)олученный раствор концентрируют для удаления избытка этa«oля. полу ч ен1 ь1« мя тep11aл як с тряr rip«к " эф11ррм (.00 мл) . Сргяническ1»й экстракт промывают последoвател.-.«o 10/— нои НС1 (20 «!J!), водо« (! 00 мл), i Ол-!I»." раствором б11кapáî«a I a натрия

H -50дсй, I 00 мл), а зяте«! в»т!»! pi!Ba!c:". до пол; .ения .1ас Ia янтярног0 цветя, которое кристаллизуется при стоянии при комнатной температуре (28,9 г, т.гтл, 52 С) .

2-Хлорметил-5, 7-дихлорбензокса—

3OJI.

К раствору 2,4-дихлор-б-нитрофе«Ола (10,0 r) в воде (450 мл), со- ержащему бикярбонят нятр«я (,8 г), лов б явля. т ня трийдитионя т в к олич е с гв г-, досгаточном для того, чтсбы «сходный тем« з1 рae ТВор стал бесцве-.«I!:1. 1О рячу1 реяк дион«ук смесь отфиль тровыВа!" т, я полученный фильтрат Охля:" ;1««" т до ко. .I!aтной темпера турь и собираю.г выкристяллп1зовявшийся продук — 2-амино- .. 6-дихлорфенил (1,6 г), кото-рыи зятем pañòBîpÿãò в "-.Ta«ã>ëe (5:«1л) и добавляют 2-хлор-l,l,l — триэтокс1— этан (1,9 г), Получе«ный p:-створ нагревяк т ня паровой бя«е в тече« 1е

1,5 ч. После Охлаждения до ком«ятной температуры добавляют 5 мл холод«О" воды. BImaBz«I осадок со5«ðaê т, я зятем сушл . I!a ВОзд) хе- ло пo: v" е" указание« О соедг11 е«ия (! 1 2:- е т.r!ë, 52-53 С) .

N. 2-Х»лорметил-5-бро«1бензоксязоп.

2-А«1инс-4-бромфенол (1, 6 г) ряст— ворякт в эганоле (5 мл) H добавляют

1,9 г 2-хлор-), l, l-три=:токсиэтян;, Получ е1- .:-:ый pa OTBop нагреваю т «я и a5a !e B Te=1 еННе 1, 5 ч . 1 осле охлаждения реакционной смес1: дс ком— натной температуры добявляк т 5 м холод« и вод:.!. Тверды1=: осадок соб::— ряют и сушат ня воздухе, в резу.-ьтя— те чего получают продукт (1,)" т.пл. 63-65 С) .

О. По с.-.особу, аналогично«:у примеру I (b) > получают 2,2-хлорметил-5—

155124& свободного основания (I) примерно одним химическим эквивалентом Фармацевтически приемлемой кислоты. Г(ри выделении таких солей используют обычные методики концентрирования и пере5 кристаллизац;и}. Примерами соответствующих кислот явля;лтся уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, гл}т коновая, лскорби о новая, бензойнля, корич «ля, Фумлровая, серная ФосФсрная, соляная, бромистоводороднля, иоцистсводсрсцнля, сульФаминовля„ супьФо.}свая, например, т}ета?}сyJEE.30K èñëñòà, бе« зосу>пт>—

Фокислста и родственные кислоты.

Предпочти гель«о т .споль з опять в качестве кислоты ФосФОрную кислоту.

Новые соединения Формулы I EE ..;Нх

Фармацевтически «риемлемые соли являются ингнбиторлми Фермei«ro зоредук та зы .

Прийцип дейcтвия таких пн-H Hropoâ альдо з ор едук тя зы злкл}еч л етс, B инг ибировании активности Фер:}ентл ;-}ьдо- 25 зоредуктлзы, ко rop} I в iiервутг очередь ответственен зя pcгулирование

ВОССТс НОВЛт»HHEE ЛЛЬЦОЗЬ!.. Лт ИХ КЛК

Глтттктэзя H K „, тт ттоgi» "}» >O". >ЕЛ С } В>т тл птих полиолей„ таких клк cорб игол и

ГаЛЛКтИтОЛ В О}7ГЯН}тэ?}С- }ЕЛОВЕКЛ И

I животных. Таким o"разом, предотвращается или уменьшается накопление галактитола в хрусталиках галактосемических больных и сорбитов в хру35 сталиках, периФерическттх нервных тканях и почках рязлич ньгх д ил бетических бол;- «ых, Ссответс-.пенно, тлкие соединения предстлвля}пт тера«евтич ескую тценнос ть к як т}}}г иб ито рь} яГ}ь-,}0 дозоредуктазы цля кс«тро "Ip. за раз.личными хроническими осложнениями диабетич еского про;.CK« JE eE:«E} включая и природные, тлк клк специалистам известно, что наличие полиолей в 45 хрусталик е глл за приводит к об ра з ованию ка гаракты и сопровождается 5 }еньшением прозрачности хрус }ëJEHKà.

Методика испытания.

Приготовление Фермента.

Альдозоредук тазу (АР) частично очищают из плаценты человека с помощью модиФицированного,м етода Хаймана и Кино}}}ить}, описат}ного для хрусталиков глаз крысы. Свежег.олученные плаценты гомогенизируют в 3 объемах

0,1 молярного буФерного раствора калия с рН 7,0, который содержит

5 ммоль 2-меркап rоэтянола, и враща.}> ЛК т}. }": CO FP>яi ИЕ Ллт., .Эвт 1 "КТ-"-ЭХ

ООЪЕ,»Hii. Ю } э П РHЧC "т ттк Л }i .К В OТ;}ЫЛ рл" твоГь. хр;:}-;я-, з зямсрсжеч} —:«..} Coc —.-лрату, DC oi е«}}ом5 более ч е

П > з i т:> тХ .Г}ИВ «;> С -,H a Пт, E O > — Pi».т"т,э;К Т.-.—! -O»i CJ Г Ниe -«Г} -.:-.}-=.

АЛЬЛОЗ-рЕПукrÿÇ5 ИСПЬ}ТЫВЛЮТ НЛ

«ИХ }?О"..Л Г}ГЧ Е С т О . K J}E}}JE!>i Е С КОМ .: Н<}. т}} заторе Аб".«т Rii-Г}и посредств« из? .ере? .«я уменья:ei.ия скopnc rH «кK:- спев

HHF Н}. «TEE}B?}EE: — —,H. i! }10« i". ? т.-Н Л ((т.А,ПГ}.) }Jp Ei 2- - С г теч е }}}}е i 0 т

-!pE-,-И}»Е ВC F i. 340 } М т дт «iiii;. Л, т ттоэ .рцт ; т » }. 0 рпцЕЛЯЕ СЯ КЛК

1 МК}!0. ii> ттА». > П}, OKE}CËEEÊ }."ти«CÓ- TEP>i зя : ми«с dl-Г ",Höepà??üäå," .Лом в кячес Гве субстрата. Нспытуемые веп}ествл ОU EiE вл}л. ся при раз т}}гче}ь}х ;Он цент}}лци;.?. ., Г>Рауль } л ты пр} .ь Одятс я в вице проценrà ингибировлния ко}}трат}т,—

Ной СК ОрсоTE . ОКИС:Te. -}Я IэА»}ГТ(, Г Ст}ОВИЯ !ii Ii« Л «iтт тт Л}> — тс OP;-,.т. -т ". >,i .;.-Г. >} ь}.!тта}Г i

0 25 М-, б:..ЕО Ci O Ояс ГВ«ря (50 т?i«, э

/ }) ь ООФя тa Ka ия p(} ко-,opi.}P соцерж}} = 400 .. .О.:ь ?1 сульф- тл а".— мон.}я э 0 т 067 ..?.o:i}> i JJ .!АЛ) ((О, 5 М. .ОЛЬ .i «1 1 — Г -! E}цврял}>ПЕГ }тля, }«в бавляют дос глто-i:-}се коли -:ест = !.CI мент;:. ч —.«бы обсспечи-,i> скор- с

ОК ИСЛ Е «т Я (1А» } т",, ря В }}5эК> } МИ-т-}»}»ц}.! ца}.: в гет} е» »ние ) 0 -,--,-тн ,(ль}-::.—: i c«!i-.лн.;-.й пре,.с Галле}}ь. и:— же

Coed«е »» зо

» с- р, т т т

2,10 ,.о

1 О)

2,13

1 э58

2,34

2

Г, Э

) гг т

;от в центриФуге в течение 20 мн}} при C и ускорении 33000 х g (9,8 м /с), 0бьединянные жидксcт?} нлд осадком от }}редь J5!},HK стадий подвергя} т Фрлк— ционировлнию с 30-75/-ным сульФлтом аммония. Г!олученные таблетки совместно ".îâòîðíî суспендирук т в минимально; объеме буФера и подвергают днллизу ? течение ночи. Продук г диализл счищают хромлтогрлФически на колонке (ЕА}.-ПЕЛЛРЛО ЭЛ, П 7т"i ЕМ ял}.доло pi>дук TЛ } > . лю E i P 5> }г т Г Р Г>,т} и ». е и ?. т, }; тэ т л и и е 1 т т с хлоп» эв э Н . }Ир (Π— т,т э т ) IIH «Гт} с

1551246

7.35

7,2

12.14

7в26

13 ! 1.3

7.20

7.19

I 2.1

7,33

7,30

7,23

1g.4

8 ° 6

12.11

5 ! 0.5 соль) 15. 24

15.25

Соединение Формулы I, (R — ОН, В, хиназолин-2-ил, R,=а+- С1).

Соединение иэвест ное

1 21 xl О

1,00 10

Иэ выщеприведенньгх данных видно, что предлагаемые соединения обладают более высокой а-<тивностью, чем известное соединение.

l 5. 8

15.11

7.5 (Na

7,37

7.8

7,50

7.47

7.3

7.48

7.49

7 ° 2

7.34

7 ° 40

7.41

7,15

15.1

7.! 6

15.26

15. 21

15. 22

15 ° 23

7.37

7.44

7.45

7.46

4,5/xI 0-

3,3нг10

6, 47,x10

5,18xl 0

8,43Ф10 О

2,!5ь10 +

2,22ю10

4,26 10 8

З,ООХ10

2,8xIO

2,79x1 0

2,68н l О

1,50xIO

2,57I 10

1, 93 x I O-, 3,16н10

4,26!О

4,48 x10

l,21 н10

6, 70 «10

i 12108

I xl О-

1,7н10

5,96н) 0

8) 81 «1О 8

4,33xI0

6,85 н10 Е

З 9О !П2,60 «1О

3,50 н10

1,80нl о

3,!ОЙ!0

I xI 0-8

I x1O

9,00xl о

2,60й10

3,Зон I О

5,50м!О !О

З,7О 10 .,20.1О

7,13 !О

4 x10- г

7,0 х10

4,8xl0

l 0õ10

1,0nx!О фо1рмулаизобре геки

I. Способ получения оксоФталкзини. .„уксусньгх кислот общей Формулы I

СН2 СОР,1 QN о -си.р., ГДЕ г. — КОВаЛЕНткаЯ СВЯЗЬ КЛИ Ceд

К вЂ” гидроксигруппа кпи (С, -С,: алкокси; гетероциклическое пятич-. ное кольцо, содержашее атом азота и одк:-: атом рода, или серы, или дв" э ма и один атом кислорода серы, прич ем указанное к:. л цо замещено одним (С „,-" )

30 алк илом или Фенилом, илH конденсировано с бензогру-1пой, причем указанный Фрниг или бензог руппа необяэател но замещены одним заместите-лем, таким как триФтормeтил

35 (С,,-С )-алкил, (С1-С )-aJ я-",— к сv, (С,-С4 ) -алк илтио., (C -С ) -алкклсульФинил, 4 (С,-С4)-алкклсульФонил ипи одним или двумя заместителя-мин таккми как Фтор, хлор

HJlH бром, xHIIoJIHH, xHHoKcB лин, оксазол, тиаэол, хлорбензотиоФен или /-хлоримида—

45 зол, конденсированный с и;.— ридином, R u R ° — одинаковые или различнь е

3 ка гдый водород,. хлор, Фтс ".. „ бром, триФ горь еч кл, (C,-С;.)50 алкил (С -С 4)-алкокси или н нитро, К „- — водород или метил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где К гицроксигруппа, или ардитивных солей

55 кислоты, где R < (С <-С ) -алкоксигруппа, замещенная N-морФолино или ди-(С,-Сд, алкиламино, отличающийся тем, что, соединение общей Формулы I

П1редпагаемые соединения и испытуемых дозах не проявляли признаков ( токсичности, их мо ио отнести к категории малотоксичных.

1 551245

45 натриевых солей соединений общей формулы, где R < - гидрокси.

2, Способ по п ° 1, о т л и ч а юшийся тем, что используют соединение общей Формупы III

Х

0 H где R, В и R< имеют укаэанные зна. 3 ч ения, подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы ЕЕЕ

L-CH — Z — R

1 2 5

20

25 где Х вЂ” кислород нли сера;

Y имеет указанные значения с три (С, -C ) -алк ок си С-СН СЕ .

Составитель А. Свиридова

Редактор H. Киштулинец Техред M.Èoðãåíòàë Корректор Т.Малец

Заказ !928 Тираж 323 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина,101 где L — хлор или бром;

R, R< и 7 имеют указанные значения, с выделением целевого продукта,или, если R.< - (С<-С>)-алкокси, проведением гидролнза до образования соответствующих соединений, где R — гидрокси и, при желании, превращают в

Фармацевтически приемлемь|е аддитивные основные соли взаимодействием с

Фармацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилированием где L - хлор

J.

2 - ковалентная связь, R - водород, оксазол или тиазол сконден2 l сированное с У, где Y вме сте с С, к которому он присоединен образует Фенил или иридил, полученное путем взаимодействия соединение Формулы IV

Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 4-б нзш1-1 (2Н) фталазинона формулы СН СН-СН (О)-NA-N C-C Н R Д , где R-F, С1, Вг, С -С -алкил Н или С1, А - остаток

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1к луче11ию 4-(З-нитро-4-аминофеиил-1 (210фталазинона (НАФ), который, ппляр.тсл промежуточным продуктом для синтеза антигельминтного препарата фталбендазола.С целью упрощения технологии и увеличения выхода ПАФ 3-иитро-4-хлорбензо({)енон-2-кар- Ооновую кислоту подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком .п среде этиленгликоля при-
Наверх