2 к производным оминооксипропоксииндала которое обладают длительным бетаадреноблокирующим действием. Цельвыявление соединений, обладающих длительным указанным действием при низкой токсичности. Получение ведут нагреванием эпоксисоединения с соответствующим амином без растворителя при 100-120 С нли в среде низшего спирта при температуре кипения последнего с последующим переводом полученного основания в гидрохлорид или цитрат обработкой соответствующей кислотой. 2 табл. Структура соединения;

0Н !

О-СН2-СИ-СН2-М-СН2 В, I

С С Ь - Hx

H где a)R, - СН СООСН,- К = Н, НХНС1 б) R CH COOCHg Н NO,g, НХ НС1; в) К СН СООСНз, R Р, HX НС1; г) Е, "CHy, R =Н, НХ ™

НС1, д) R, СНЗ, Rg NOg, НХ

ee) R, -CH,, R,-Р, ЙХ НС1; СЛ

K) R4 CHзу R i C1, HX HOOC CH - Cn с(он) (соон) -сн,-соон; - CTl

Г0СУААРСТВЕННЫЙ НОМИТЕ1 п0 изОБРеп ниям и ОтнРытиям орН Гннт сссР (46) 07.05.91. Бюл. Р 17 (21) 4435158/04 (22) 03.07.88 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе, Институт биохимии и физиологии микроорганизмов АН СССР и Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР (72) P.Ã.Ãëóøêîâ, М.Д.Машковский, Г.K.Ñêðÿáèí, Н.Н.Суворов, А.Г.Козлов: ский, Л.Х.Виноград, С.Д.Юкаков, Л.S.Розенштраух О.С.Медведев, . Е.П.Анюховский, М.У.Аринбасаров, Ю.Н.Трибунская, В.А.Еаов, О.В.Долгуи, В.И.Метелица, В.K.Ïèîòðîâñêèé, В.А.Ткачук и Г.Н.Балденков (53) 547.755.07.(088.8),(54) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНООКСИПРОПОКСИИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ДЛИТЕЛЬНЫМ БЕТА-АД.,РЕНОБЛОКИРУЮШЯМ ДЕЙСТВИЕМ

: (57) Изобретение относится к гетерациклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к новым химическим соединениям индольного ряда, а именно к производным аминооксипропоксииндола общей формулы Т

I о сй - сн-си - N - cRg R g

CICHQg

I н

1552595 где а) R ÑÍ СООНу К =Н, НХ=НС1; б) К СН СООН, К =НО, НХ=НС1; в) К,СН1СООНу, К =Р,НХ=НС1; г) R С11 К2 Нр НХ НС1; д) R„СН,R;яО1, Нх-НС1; е) R,-СН,R,-Г, йХ-НС1; ж) R ÑÍ „Ê,=Ñ1;

ОН

1 10

ИХ= НООС-СН2-С-СН2 СООЯ !

СООН которые обладают длительньм Вета-адреноблокирующим действием и могут най- 5 ти применение в медицине.

Цепью изобретения является поиск в ряду индола соединений, обладающих длительным бета-адреноблокирующим дей ствием при низкой токсичности. 20

Изобретение иллюстрируется следующкми примерами. П р и м е: р 1. Получение гидрохлорида.металового эфира 4-(2-окси-3тр ет-бутил-3-бензиламкнопр опокси) индолкп-3-уксусной кислрты (Ia); Смесь

2,61 г (0,01 моль) метнлового эфира

4-(2,3 "эпоксипропокси) икдолил-3-ук сусной кислоты и 1.63 г (0,01 моль)

М-трет-бутилбензилаиина нагревают s (токе аргона при 110-120 С 10 ч, раст30 ворявт в 10.ил спирта и подкисляют раствором хлористого водорода в спирте до рН 4,5-5. Осадок отфнльтровывеют, промывают 10 ил спирта и, . 20 wn эфира к получают 4,26 г (92р5Х) 35 . бесцветных кристаллов с т.пл. 144-5OÑ.

Спектр ПИР (основание, ДМСО-d ь):

1р19 c, fC-(СНэ)з 2,84 (др Н-СН СН) р, 3 р30 (Фзкр ° c ОН) р 3 р 6 1 (c р СООСНЗ)

3,6-3,9 (и, O-.CH<-CH, N-CH>Ph), 3,88 (c 3-СН ) р 6,28 (д, 5-Н), 6,9-7,0 (и, 6,7-Й), 6,94 (д, 2-Н), 7,2-7,4 (с, С Н ) р 8,11 (шнр., 1 "H) .

П р и и e p 2. Получени гидрохло-45 рида 4," (2" окси-3-трет-буткл-3- (4-нитробензкл)амино катола (Тд) . Смесь

8,72 г (0,043 моль) 4-(2,3-эпоксибропокси)скатола, 8,5 г (0,041 моль) 4 нктробензил-трет-бутиламина и 20 мл спирта нагревают 20 ч нри кипении, ох

50 лаждавтр осадок отфильтровывают, про,мывают его 10 ип этилацетата и получают 10,1 r основания. Основание растворяют при нагревании в 125 мп ацетона, охлаждают и подкисляют раствором хлористого водорода в спирте до рН 4,5-5. Оставляют на ночь прн 5 С, осадок отфильтровывают, промывают

10 мл ацетона и получают 8,92 г оранжевых кристаллов с т.пл. 204-5 С, Иэ маточного раствора выделяют дополнительно 2,65 r продукта, . общий выход

637..

Спектр ПИР (oc.íîâàíêå, gMCO-d ): l 04 1 с, С-(CH>) ), 2 32 (с, ЗСН ), 2,7-2,9 (м, N-СН СН), 3,6-3,9 (д, О-СН СН-.), 3,89 (с, Ы-.СН -C HðN0 )

4,84 (д, OH), 6,24 (м, 5-Н), 6,85 (м, 2,6,7-Н), 7,68 и 8,09 (д, С Н ЯО ).

Аналогично получены остальные сое" динения I, физико-химические характе ристики которых приведены в табл .1.

Бета-адреноблокирующую активность изучали на крысах-самцах массой 250300 r (60 групп животных по 3-5 в каждой), наркотизированных .этамина« лом натрия (40-50 мг/кг внутрибрюшинно). Анализировали влияние внутривенного или предварительного перораль- ного (бодрствующим животньи) введения соединений на положительный хронотропный и депрессорный эффекты изадрина (1 мкг/кг внутривенно). Длительность бета-адреноблокирующего действия веществ исследовали при их пероральном введении крысам (50 групп животных по 3-5 в каждой) и кошкам (no

3-5 животных с каждьм из пяти исследованных веществ) в полной адренобло" кнрующей дозе (через 1 ч после введения) за 4, 8, .15, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 и 196 ч до изадрина.

Соединения общей формулы I иэучали в сравнении с близкиии по струКтуре и биологическому действию пиндололои к гйдрохлоридами производных 4-2-окси3-алкнлажнопропокси)-индола (II) .

Данные сравнения бета-адреноблокирующего действия соединений I с пикдолапом представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, соединения

I превосходят пиндолол по длительности бета;адреноблокирующего действия при пероральном введении у крыс °

Токсичность соединений I при внутривенном и в ряде случаев при перо" ральном введении изучали на белых иь шах-самцах массой 16-1.7 г (33 группы животных по 6 в каждой).Кроме того, соединения I превосходят гидрохлориды пронзводньв 4-(2-окси-3-алкиламинопропокси)индоаа (II) по длительностк бета-адреноблокирувщего действия (24-48 ч. у крыс и 144168 ч у кошек для соединений 1 по

5 1552595 сравнению с 8-15 ч у крыс к 24-48 ч у кошек для соединений II) и обладают меньшей токсичностью при пероральном введении.

Таким образом, соединения I обладают более длительным бета-адреноблокирующим действием, чем индолол и соеди25ения II, при меньшей токсичности.

Формула изобретения 10

Производные амкнооксипр опокскиндола общей формулы I (!н

О-(- IIS-СН-СНХ-)1-СН2-47 Тб-Я ,./ Й н! с(снь)6 - нх

М н!

К СН СООСН, К =Юз, НХ=НС1;

Кт СН СООСНз- Ка Е НХ НС1<

К,-СНю, К,-Н, НХ-НС1;

R,-СН, К Г, НХ НС1; где a) б) в) г) д) е) !

9() 15 обладающие длительным бета-адренобло->. < ,.кируюфим действием.

Тебля>>е!

8>«< ° еемперае7р<е яяееяе<е>Я и еееяеят<ЕЕ! еяеяяе соееяяеянн !

8><чяслеяо, Х

Соя<>яяе R, яяе

НХ Т.nn., В>о<о<>

"с с Гн jcl

НС1 !44-5

НСI,!80-8! нс1 !31-3

НС! >68-70

NCl 204-5

НС1 117-8

COi-(ðà>nîееяяе) 92,S

66,8

92,5

69,5

63,0 . 7! ° 3

74i7

ln CN >COOCN>

ld сн соосн е CN СООСН>

Те сН

l» сн ! ° CN

2a CN

7 ° б С И 4".18>0< 65,!

6в8 С,ф> С18>0< 59 3

6,6 Сон,!С!АЙ>0> 62, 7

9, С,Н„С!80, 68 ° 5

7,4 C,ô»CIN>0> 61,7

4,2(Х) +IFN>0> 65 5

S 9 Сон»018>О> 58 7

1 ° 7

7,0

d,Ь

1,9

4 ° 5(F)

6,0

7,2 6,0

6,4 8,3

6,1 5,8

7,7 6,9

7,2 б,б

6,Э 4,7

МО, Р

Not

С1

1,6 S ° 7

6,5 7,9

6,9 5,5

7,5 6,6

6,8 9,8 .1>2 6 ° 4

6>Е 44

64,7, 59,2

«,г

68,9

62,!

65,Э

58,2:

Таблица 2, Экспериментальные данные о бета-адреноблокиру)6щей активности, длительности действия и острой токсичности соединений Ia-7!(Острая токсичность у мышей

ЛД О,МГ/КТ

Длительность действия, ч

Бета-адреноблонкрующа активность у крыс, ЭД, мг/кг

Юю

Соединение внутри- внутрь венно

ысы кошки внутрь внутриве

ЧСС ЧСС

ЧСС*

ЧСС

0,3 4,6 1,8 2А-48 24-48 96,0 1000,0

20 20 - 100 24

f 70,0

Ха Гидрохлорид 8!етклово-" го эфира 4-(2-окск3-трет-бутил-бенэиламкнопропокси)индолин-3-уксусной кисло ты

Хб Гидрохлорид метилового эфира 4-(2-окси3-трет-бутнл-3-пнктрофенилметклами"

НОПРOISОКСИ)ИНДОПИЛ3-уксусной кислоты

Is Гидрохлорид метилового эфира 4-(2-оксн3-трет-буткл-3-и.ОВ

ЯХ Н00С-СН2-С-СН 3-С00Н

СООН

1552595

Продолжение табл. 2

«1

Соединение

Вета-адреноблоннрующа активность у крыс, ЭЛ, /кг

Зю длительность Острая токснчействия, ч ность у мышей

Jlg>ф ум / г внутривенно внутри- внутрь венно кошки

ЧСС ЛЛ ** ЧСС

ЧСС фторфенилметилами» нопропокси)индапил3-уксусной кислоты йг Гидрохлорид 4-(2"ок" си-3-тр ет-бутилбенэиламипропок) скатола

Ig Гидрохлорид 4-(2окси-3-трет-бутил3-(4-нитробензил)аминопропокси 1с катола

Хе Гцдрохлорид 4-(2окси-3-трет-бутил3- (4-фторбензил)аминопропокси 3скатола

Ха Цитрат 4-L2-окси3-трет-бутнл-.З-(4хлорбензип) амино )пропокси} скат ола

Пиндопол

2 ь О 29 О 3, 5. 24

105,0

37,0 440,0

1 25 08 1,1 24

144" 196 б5юО 1000,0

06 17 08 48

0,24 1,9 . 0,8 48

144-196 40,0 1000,0

20 20 06 24

0,025 0,02 0,05 8

24-48 20,0 200,0

Составитель И.Бочарова

Редактор Т.Иванова Текред М.Дндык Корректор Л.Патей,Заказ 2298 Тираж 265 Подписное

1 ВНИИХИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д 4/5 ав ,Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород ул. Гагарина, 101

ЮВ

* Подавление увеличения. частоты сердечнык сокращений, вызываемого изадрином

+> Подавление снижения артериального давления, вызываемого изадрином. !

Производные аминооксипропоксииндола, обладающие длительным бета-адреноблокирующим действием

Способ получения производных @ -аминоалкилиндола или их солей // 1119606

Способ получения этилового эфира 2,3-диметилиндолкарбоновой- 5-кислоты // 892881

Способ получения производных аминопропанола или их солей // 679135

Способ получения производных аминопропанола или их солей // 649314

Способ получения производных 5,7-дихлор-6-оксииндола // 425907

Способ получения 3-изопропилиденоксиндол08 // 421691

Способ получения производных 4-оксииндола или их солей // 404241

Способ получения производных 5-алкоксииндолхинонов-4,7 // 389092

Способ получения4- // 359815

Способ получения производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей // 1551245

Способ получения производных аминокислоты или их кислотно- аддитивных солей // 1544188

Способ определения индивидуальной чувствительности к празозину при лечении гипертонической болезни п-ш степени // 1540829

Изобретение относится к кардиологии и может быть использовано для лечения гипертонической болезни II - III степени

Способ лечения больных инфарктом миокарда // 1533693

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и предназначено для лечения больных инфарктом миокарда

Рацемический 1-(2,4-дихлорфенокси)-3-(3,4-диметокси- @ - фенетиламино)-пропанол-2 или его гидрохлорид, обладающие гипотензивным действием // 1507763

Способ лечения сердечной недостаточности // 1503819

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для лечения сердечной недостаточности

Способ лечения недостаточности кровообращения // 1502033

Изобретение относится к кардиологии и геронтологии

Способ общей анестезии при операциях с искусственным кровообращением и гипотермией // 1502032

Изобретение относится к анестезиологии и кардиохирургии

Способ получения (4,2,0)бициклооктановых производных, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров // 1500153

Способ получения производных фуробензоксазола // 1498391

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению производных фуробензоксазола формулы 1 @ где R<SB POS="POST">1</SB>-H или галоген R<SB POS="POST">2</SB>- галоген R<SB POS="POST">3</SB>-H или C<SB POS="POST">1-3</SB> - алкил X-S или CH=CH-группа, которые обладают гипотонической, урикозурной и мочегонной активностью

Способ получения замещенных 1,3,4,9-тетрагидропирано [3,4- @ ]индол-1-уксусных кислот или их фармацевтически приемлемых солей // 1531856