Способ получения фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2- (2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения фармацевтически приемлемых эфиров 7-β-[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей ф-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB> - NHR<SB POS="POST">5</SB> при R<SB POS="POST">5</SB> - трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, формил, хлорацетил, нитробензилиденил

R<SB POS="POST">2</SB> - не-или разветвленный C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил(он может быть замещен метоксигруппой), C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-циклоалкил, циклопентилметил, циклопропилметил

R<SB POS="POST">3</SB>-H, CL, метоксиметил, ацетоксиметил, карбамоилметил, 2-пропенилоксиметил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-амино-1,2,4-тиазол-5-илтиометил, 1-(2-гидроксиэтил)-тетразол-5-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил-тиометил или изопропоксиметил

R<SB POS="POST">4</SB> - ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, 1-(этоксикарбонилокси)-этил, 4-метил-2-оксо-1,3-диоксил-5-енилметил, циклогексилацетоксиэтил

X - сера или S(O)

когда R<SB POS="POST">1</SB>-трет-бутоксикарбониламино, R<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> и R<SB POS="POST">3</SB>-H или CL, R<SB POS="POST">4</SB> - пивалоилоксиметил, - промежуточных продуктов для синтеза новых антибиотиков цефалоспоринового ряда. Цель - создание новых полупродуктов для получения более активных антибиотиков. Синтез ведут этерификацией соответствующей кислоты соединением R<SB POS="POST">4</SB>Y, где R<SB POS="POST">4</SB> см. выше, Y - CL, BR, Y, в среде инертного растворителя - диметилацетамида, диметилформамида, в присутствии при необходимости основания - карбоната или этилгексаноата щелочного металла при (-40)-0°С 0,5 - 3 ч. Полученные на основе новых веществ антибиотики более активны, чем амоксициллин, и малотоксичны. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения фармацевтически приемлемых эфиров 7-Р- j2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино-)-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей ф-лы

С-С(=СНЩ-C(O)-NH-CH-CH-X-ГН

// //

С 2 Br -СН О=С вЂ” М вЂ” С=Си, I соотг„ где R - NHR< при R трет-бутоксикарбо нил,бензилоксикарбонил, Формил, хлор,ацетил,нитробензилиденил; Ra- не- или

Изобретение относится к способу -карбоновой кислоты, а именно к спополучения новых производных 3-цефем-4- робу получения фармацевтически прием1 (21 ) 4203251/23-04 (62) 4027240/23-04 от 28. 03. 86 (22) 08.09.87 (31) 67280/85 (32) 29.03 85 (33) JP (46) 07.04.90. Бюл. N 13 (71) Сионоги энд Компани, Лтд. (JP) (72) асио Хамасима, Кодзи Исикура, Киодзи Минами, Тадатоси Кубота и Тадаси исида (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент СССР N 1052159, кл. С 07 D 501/20, 1981 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ ЭФИРОВ 7-Р- (2-(2-АМИНО"4-ТИАЗОЛИЛ) -АЛКЕНОИЛАМИНО1-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

„„SU„„> 556541 А 3 (51) 5 С 07 1» 501/20, 501/34, 501/Збу 501/59 // А61 К31/345

2 разветвленный С -С4-алкил (он может быть замещен метоксигруппой), С>-С„--циклоалкил, циклопентилметил, цикло пропилметил; R - H,С1,метоксиметил, ; ацетоксиметил, карбамоилметил, 2-пропенилоксиметил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-амино-1,2,4-тиазол-5-илтиометил, 1-(2-гидроксиэтил)-тетразол-5-илтиометил, 1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил или изопропоксиметил; R4-ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, 1-(этокси" карбонилокси)-этил, 4-метил-2-оксо-1, 3-диоксил-5-енилметил, циклогексилацетоксиэтил; X - сера или -S(0)-; когда

Ж

Ri — трет -бутоксикарбониламино, R<" С Ну и k>-H или С1,R4 пивалоилоксиметил,промежуточных продуктов для синтеза новых антибиотиков цефалоспоринового С ряда. Цель - создание новых полупродуктов для получения более активных антибиотиков. Синтез ведут этерификацией соответствующей кислоты соедине- (,Д нием R4Y, где К4 см. выше, У вЂ” С1, Вr, Ql

J в среде инертного растворителя - (» диметилацетамида, диметилформамида, (д в присутствии при необходимости осно- р вания - карбоната или этилгексаноата щелочного металла при (-40)-О С

0,5-3 ч. Полученные на основе новых веществ антибиотики более активны> чем амоксициллин, и малотоксичны.

2 табл.

Э> з 15565 лемых эфиров 7-Р- - (2-замещенный амино-4-тиазолил)-алкеноиламино -3-цефем-4 карбоновой кислоты, промежуточных продуктов для получения новых ан5 тибиотиков цефалоспоринового ряда фармацевтически приемлемых эфиров

7-г-12-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноил амино -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Цель изобретения - повышение новых производных 3-цефем-4-карбоновой кислоты - промежуточных соединений для синтеза новых производных антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенной антибактериальной активностью при меньшей токсичности и вводимых орально.

Выделение проводят обычным путем (при необходимости после добавления растворителя, напримвр, воды, кислоты 20 дихлорметана) и отделенный органический слой промывают водой, сушат и перегоняют в вакууме, получив остаток, который далее может быть очищен традиционным способом (например, хромато- д5 графированием на силикагеле, перекристаллизацией. осаждением).

П р и м ь р 1. Этерификация. Пивалоилоксиметиловый эфир.

К раствору калиевой соли карбоновой кислоты в N N-диметилформамиде (2 - g ч) добавляют йодметилпивалат (1 - 2 экв.) при температуре от - 0 С до комнатной. После перемешивания от

l5 мин до 2 ч смесь разбавляют этилацетатом, промывают ледяной водой и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают пивалоилоксиметиловый эфиР.40

Аналогичным образом готовят пива.лоилоксиметиловые эфиры, представленные в табл..1.

Пример 2. Ацетоксиметиловый эфир.

Для получения соответствующего ацетоксиметилового эфира вместо иодметилпивалата, используемого в примере 1, применяют бромметилацетат в тех же условиях

Аналогичным образом получают аце" токсиметиловые эфиры (табл. 1).

Пример 3. Ацетоксиэтиловый эфир.

Для получения соответствующего ацетоксиэтилового эфира вместо йодметилпивалата, используемого в примере 1, применяют бромэтилацетат в тех же условиях.

41

Аналогичным образом получают ацетоксиэтиловые эфиры (табл. 1), Пример 4. 1-Пивалоилоксиэтиловый эфир.

К раствору 7-P !2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-пентеноиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 r) в N,N-диметилформамиде (2,4 мл), при 25 - 30 С добавляют 138 мг карбо ната калия и смесь перемешивают в течение нескольких минут. К смеси добавляют пивалоилоксиэтилйодид (480 мкл) и смесь перемешивают в течение 60 мин.

Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой, раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на:силикагеле и получают соответствующий пивалоилоксиэтиловый эфир (161 мг) . Выход 53i.

Аналогичным образом получают пивалоилоксиэтиловые эфиры (табл. 1).

Пример 5. Зтоксикарбонилоксиэтиловый эфир, К раствору 7- - (2-(2"трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)"2-пентеноиламино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в N,N-диметилформамиде (2,4 мл) при -10ОС добавляют карбонат калия (138 мг) и 150 мг 1-этоксикарбонилоксиэтилбромида. После перемешивания в течение 36 мин смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия, во" дой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают соответствующий этоксикарбонилоксиэтиловый эфир (191 мг). Выход

64,13.

Аналогичным образом получают этоксикарбонилоксиэтиловые эфиры (табл.1).

Пример 6. -Метил-2-оксо-1, - 3-диоксол-4-ен-4"илметиловый эфир.

Смесь 7-$- Dz)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол"4-ил)-2"пентеноил)-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (144 мг), карбоната калия (83 мг) и диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин и смешивают с раствором

4-бромметил-5-метил-1,3-диоксол-4-ен-)

-2-она (102 мг) в диметилформамиде (1 мл). После перемешивания при 0 .С в течение 30 мин смесь разбавляют водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на си-. ликагеле и получают 5-метил-2-оксо-1, 3-диоксол-4-ен-4-илметиловый эфир 7-)-L(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил1-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (83 мг) в виде бледно-желтого порошка.

Пример 7. Циклогексилацетоксиэтиловый эфир.

К раствору 7-)-L2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-пентеноил10 амино -3-цефем-4-карбоновой кислоты (240 мг) в N,N-диметилформамиде (2,4 мл) добавляют 138 мг карбоната калия и 1-циклогексилацетоксиэтилйодид (355 мг) при - I O C. После перемешивания в течение 45 мин смесь разбавляют этилацетатом, промывают соленой водой и гидрокарбонатом натрия и водой,сушат и концентрируют. После хроматографирования остатка на силикагеле полу- 20 чают сост ветст вующий циклогексила цеток-. сиэтиловый эфир (152 мг).

Аналогичным образом получают циклогексилоксиэтиловые эфиры (табл. 1).

Пример 8. Кислые соли присое- 25 динения. i. Трифторацетат. Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-P- f(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноилj-àìèío-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (450 мг) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют. Остаток разбавляют водным

35 раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очищают путем хроматографирования на силикагеле и получают соответствующий свободный амин. Последний растворяют 40 в дихлорметане (4 мл), смешивают с трифторуксусной кислотой (1 мл), и концентрируют в вакууме. Кристаллический осадок растирают в порошок в смеси эфира и петролейного эфира и полу45 чают трифтора цетат пи валоилоксиметилового эфира 7- - L(Z)-2-(2-аминотиа" зол-4-ил)-2-пентеноил1-амино-3"карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (290 мг).

2) Гидрохлорид. Раствор пивалоилоксиметилового эфира 7-р 1{К)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазоп-4-ил)2-пентеноил3-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (360 мг) в смеси с анизолом ,55 (2 мл) и трифторуксусной кислотой (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 150 мин и концентрируют. Остаток растворяют в водном

5 1556541

6 растворе гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт очи" щают путем хроматографирования на колонке из силикагеля и получают пивалоилоксиметиловый эфир 7g- ((Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноил) -амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты (250 мг). Последний растворяют в ди" хлорметане, смешивают с раствором соляной кислоты в этилацетате и концентрируют ° Кристаллический остаток промывают эфиром и получают гидрохлорид.

Пример 9. К суспензии 7- - Г2— (2-трет-бутокси-карбониламинотиазол-4-ил) -пент-2-еноил1-амина-3-цефем-4-карбоновой кислоты (572 мг) в диметилформамиде (5 мл) при охлаждении (-30 С) добавляют раствор карбоната калия (329 мг) в диметилформамиде (3 мл) и затем иодометилпивалат (223 мл). После перемешивания в течение 1 ч при этой же температуре смесь разбавляют этилацетатом, промывают ледяной водой и водным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (40 c), используя смесь бензола и этилацетата (1:5) в качестве элюента, собирают и концентрируют фракцию, содержащую эфир.

Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают пивалоилоксиметил-7- - 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-пент-2-еноил -амино-3-цефем-4-карбоксилат (485 мг), выход 683.

ЯНР (CDCl )8; u/ìëí: 1,06 (т, J:=

= 8 Гц, ЗН); 1,19 (С, 9Н); 1,52 (С, 9Н); 2,44 (квинтет, 3 = 8 Гц, 2Н);

3,"3 (дд, А часть АВХ, J = 7 Гц, 19,8 Гц, 1Н); 3,61 (дд, В часть АВХ, J = " Гц, J = 19 8 Гц, 1H); 5 03 (д, -1 = 5 Гц, 1H); 5,83, 5,90 (АВ, J =

= 4,5 Гц, 2Н); 5,97 (дд, = 5 Гц, J = 8 Гц, 1Н); 6,45 (т, 1 = 8 Гц, 1H); 6,58 (дд, Х часть ABX, J = 4 Гц, 7 Гц, 1Н); 6,73 (с. 1Н); 7,88 (д, J = 8 Гц, 1H); 8,94 (шс, 1Н).

Аналогичным образом получают соединения, физические константы которых приведены в табл. 1. Все соединения имеют радикал R< и амидогруппу в цисположениях.

Предлагаемые соединения являются промежуточными продуктами для синтеза лекарственных препаратов для орального введения, в отличие от известных препаратов, выпускаемых фирмами Bayer

1556541 и/или Glaxo, которые представляют собой свободные кислоты, что дает воэможность использовать их только в качестве инъекций. Кроме того, предлагаемые соединения, полученные из

5 промежуточных продуктов, показывают высокое мочевыделение, высокий кровяной уровень, длительное содержание в крови и высокое интегральное значение кровяного уровня в зависимости от продолжительности действия по сравнению с оральными цефалоспоринами, такими как цефуроксим (Великобритания), SCE 2174 (Япония) и T-2588 и CS-807 (Япония). Соединения, полученные из промежуточных продуктов показывают ! великолепную Е 50 1и чз-чо, Равную

2,88 мг/кг, в сравнении с Т-2588 (10,8 мг/кг) и CS-ВО7 (7,8 мгlкг), что является существенным преимуществом предлагаемых соединений по сравнению с известными.

Биологические испытания новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, 25 полученных из предлагаемых соединений путем удаления защитных аминогрупп в тиазольном кольце.

Самцов крыс весом 20-25 г обильно питают водным раствором 403 глюкозы 30 и витаминами в течение одного дня вместо диеты. На следующий день крысам перорально вводят суспензию амоксицилина (соединения для сравнения) или один из эфиров (тестируемые соеди-З нения) в водной 5", аварийной камеди с концентрацией 2 мг/мл, вводимая доза составляет 40 мг/кг для каждого соединения, используемого либо в ка" честве сравнения, либо в качестве 40 тестируемого. Затем через каждые

15 мин берут кровь на анализ для определения активности в плазме. Определение проводят методом посева на агаре, для эфиров используют бактерии

Escherichia uoli и для амоксицилина бактерии Nicrococcus luCeus

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Предлагаемые соединения в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности и относятся к категории малотоксичных соединений.

Таким образом, предлагаемые соединения являются промежуточными соедине-55 ниями, позволяющими синтезировать новые антибиотики цефалоспоринового ряда, обладающие улучшенной антибактериальной активностью и вводимые орально.

Формула изобретения

Способ получения фармацевтически приемлемых эфиров 7-(- )2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино1-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы

Ril7t- где R — защищенная трет-бутоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом, формилом, хлорацетилом или нитробенэилиденом аминогруппа;

R — неразветвленный или разветвленный С -С4-алкил, возможно замещенный метоксигруппой, Cq-С -циклоалкил, циклопентилметил, циклопропилметил, R > - водород или хлор, метоксиметил, ацетоксиметил, карбомоилоксиметил, 2-пропенилоксиметил, 2-фторэтоксиметил, 2-метил,-1;3,4-тиадиазол-5-илтиометил, 2-амино-1,2, 4-тиазол-5-илтиометил, 1-(2-гидроксиэтил)-тетразол-5-илтиометил,1,2,3-тиадиазол-5-илтиометил или иэопропоксиметил;

К < — ацетоксиметил, ацетоксиэтил пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, 1 †(этоксикарбонилокси)-этил, 4-метил-2-оксо-1,3-диоксил-5-енилметил, циклогексилацетоксиэтил;

Х вЂ” сера или X — -SO-, когда

R! — трет-бутоксикарбониламино, R — этил, Кз- водород или хлор, R - пивалоилоксиметил, отличающийся тем, что

7- -(2-(2-замещенный анино)тиазол-4-ил-алкеноиламино 1-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы » — С вЂ” C05H

А) г

В1 СН О В3

1 С00Н 2 где к.;, R, R > и X имеют указанные значения, или ее реакционно-способ11717654 ) ходимости в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, этилгексаноат щелочного металла при температуре от -40 С до 0 С в течение

0,5-3 часов.

Та 6 ли ца 1

ИК, 4 (СНС1,), си

Соедииеиие

ЯИР, Сдвиг (С ОС 1 ), и, д, Вт

4 5

1,20 (с, 9н); 1,51 (с. 9H) 2,04 (A. J

7 Гц, ÇH); 3,42 (дд, А из АВХ, J 5 Гц.

J 9 9 Гц, 1Н); 3,61 (дд, В из АВХ, гц, 3 » 0,9 Гц, IH)i 5,02 (д, 5 Гц, IН); 5,85 !с, 2Н); 5,94 (ддэ

Гц), J - 8 Гц, IH); 6,42-6,62 (и, 2Н);

6,69 (i, IH); 8 О! (д, J - 8 гц, lн);

9,62 (вс, IH)

1,21 (с, 9Н); 1,51 (с, 9н); 2,02 (A, 3

7 Гц, ÇH); 3,39 (4,!3 (АВкв, 3 »!7 Гц, 2Н); 4,81, 5,О5 (АВкв, 3 » !3,5 Гц, 28)!

5,02 (д 1 J 4,5 l u, IH); 5,05 (с, 2H);

5,87 (с, 2н); 5 91 (дд, .! - 4 5 Гц, 3

8,5 Гц, IH); 6,52 (кв, .! 7 Гц, !Н) 1

6 73 (с, !И); 7,90 (д, J 8,5 Гц, IH)

8,47 (шс, 1Н)

1,20 (с, 9Н); 1 50 (с, 9Н); 2,06 (д,.!

7 Гц, Зн); 3,54 (шс, 2н); 3,96, 4,18 (Лвкв, 3 13 lu, 2Н); 5,03 (A, 5 Гц, IH); 5,80 (с, ZH); 5,86 (лд, 3

5 Гц, J 8 Гц, IH); 6,52 (кв, 3 » 7

lн);6,72(с, lн);8,15(д,3-8Гц,!Н)

8,52 (с, IН); 9,05 (cue l H) .

1 07 (т .! 8 tu ЗН) 1,53 (c 9H); 2,!О (с, ÇH) 2,45 (каиитет, J 8 Гц, 2Н);

3,20-3,76 (и, 2Н); 4,99 (д, 3 » 5 Гц, IH);

5,82, 5,88 (ЛВкв, J 6 Гц, 2Н); 5,95 (дд, J 5 Гц, J 9 Гц, IH); 6,43 (т, J

8 гц, IH); 6,53-6,63 (и, 1н); 6,75 (с, IН); 7,75 (д, J 9 Гц, IH); 8,76 (вс.lH)

l,07 (т, 3 7,5 Гц, ЗН); 1,53 (с, 9Н) 1

1,53 (д, J » 6,0 Гц, ÇH); 2,07 (с, ÇH);

2,48 (квиитет, J 7,5 Гц, 2/2Н); 2,50 (квиитет, J 7,5 Гц, 2/2Н); 3,21-3,75 (и, 2Н); 4,94 (д, 3 4,5 Гц, 1/2Н); 4,99 (д, 3 » 4, 5 Гц, /2Н) 1 5, 79-6, 02 (и, I H) i

6,42 (т, .! » 7,5 Гц, 1Н); 6,49-6,61 (и,(Н} 1

6,74 (с, IH) 6,93 (кв, J 6 Гц, 1/2Н) l

6,99 (кв, J 6 Гц, I/2Н); 7,70 (д, J »

» 8,5 гц, I/2н); 7,74 (a, J 8,5 Гц, I/2Í); 8,60 (вс, 1/2н); 9.55 (вс, 1/2Н)

1,06 (т, J Гц, ÇH); 1,19 (с, 9H) I 52 (с, 9Н); 2,44 (квиитет, J 8 Гц, 2Н);

3,43 (дд, Л из ЛВХ, 3 » 7 Гц, 3 » 19,8 Гц, IЙ); 3,61 (дд, В из ABX 3» 4 Гц, J

1 9, 8 Гц, 1 H) i 5 03 (д, 3 5 Гц, IH) i

5,83; 5,90 (AB«e J 4,5 Гц, 2Н); 5,97 (дд, J 5 Гц, 3 8 Гц, IH) 6,45 (т, 8 Гц, IH); 6,58 (дд, Х из АВХ, J4 Гц, J 7 Гц, IH); 6,73 (с, IH);

7,88 (д, J 8 Гц, IЙ); 8,94 (вс, IН)

1,08 (т, J - 7 ° 5 Гц, ЗН); 1,2! (с, 9Н);

2,52 (квиитет, 3 7,5 Гц, 2Н); 3,28 (дд, А из ABX, J 1,5 Гц, J ° 19,8 Гц, 1H); 3,82 (дд, В из АВХ, J 6 Гц ° J

19,8 Гц, IH); 4,59 (дд,, J 1,5 Гц, J 4,5 Гц, IН); 5,84, 5,96 (AB«e, J

7 Гц, 2Н); 6,23 (дд, 4,5 Гц, J

- 9 гц, !н); 6,38 (дд, х из Авх, 3

l,5 Гц, J 6 Гц, IH); 6,47 (т ° J

7, 5 Гц, 1 Н); 6, 72 (с, 1 Н) 8,81 (вс, IН); 8,94 (д, J 9 Гц, IH)

1,08 Гт, J 8 Гц, ÇH); 1,20 (с, 9H) l

1, 53 (c, 9н); 1,53 (A,J 5 Гц, Зн)

2,25-2,65 (и, 2Н); 3,20-3,80 (и, 2Н);

4.97; 5,02 (2Хд, J 5 Гц, IH); 5,95 (дд, J 5 Гц, J 9 Гц, IН); 6,40 (т, J 8 гц, lн); 6,49-6,59 (и, IН)3

6 ° 74 (с, IH); 6,90 6,96 (2Хкв ° J 7 Гц, IH); 7 ° 40; 7,45 (zx, д, J 9 Гц, IH)

1,07 (т, J» 7 Гц, ÇH); 1,30 (т, J

7 Гц, ÇH); 1,53 (с, 9Н); 1,56 (д,

5 Гц, ÇH); 2,30-2,66 (и, 2Й); 3,103,80 (и, 2Н); 4,20 (кв, 3 7 Гц, 2Н);

4,94, 5,00 (2Хд, J 5 Гц, IH); 5,85;

5,95 (2 Хдв. д, J 5 Гц ° J 9 Гц, IH)l

1 BOCNH М»

34 15, 3100> 1786, 1746, 1725, 1678, 1545, 1280, 1155

ПОИ

3550, 34!5, 1787, 1730, 1678 1545, 1300, 1155

2 ВООНН Ни сн осонн

f1 OH

3420> 2975в !795.

1755, 1730, 1680, 1550, 1375, !300, 1!60, 1115, 995

СН S (1,2, 3-тиалиазол-5-ил) 3 BOCNH Me

ПОН

341О, 2960, 1785, 1720, 1670, 1540, 1370, 1285, 1156, 1005

4 ВОСНН Этил

АОН

5 BOCNH Этил

АЦЭ S Не дано

Этил

Ь ВОСНН

ПОИ S Не дано

3405, 3186, 1802, 1751, 1720, 1670, 1545, 1155

7 BOCNH Этил

Пан

8 ) воснн

3410, 1785, 1740, 1726, 1675, 1545, 1290, 1155, 1070

Этил

ПОЭ

8OCNH

3420, 2960, 1785, 1765, 1730, 1675, 1550, 1370, 1290, 1155 ° 1080

Этил

ЭКЭ ное Г!(3 ц водное, подвергают э т ерифи кации реагентом формулы Y-R4, где К) имеет указанные значения, Y. - атом хлора, брома или йода, в инертном растворителе, таком, как диметилацетамид, диметилформамид, в случае необх

QMR q

1 565 )1

Продолжение таоп. 1

7 8

6,43 (т. Э = 7 Гц, IH); 6,46-6,63 (3408, 3220, 1818

1783, 1725, 1722, 1670> 1523, 1288, 1153

ЛПП

3410, 2930, 1790, 1755, 1730, 1680, 1940, 1290, 1160, 10 75

ЦОЯЭ

BOCNH Этил С1

ПОН

3395, 3180> 1802, 1753, 1719 1668, !

547, !152, 985

13

Этил

BOCNH

3420, 2980, 1790, 1750, 1730, 1680, 1550, 1375, 1160

СН,ОСН, ПОН

3410, 2960, 1780, 1750, 1720, 1670, 1540 1365> 1150

1120, 1095

BOCNH

СН О (изо- ПОН пропил) Этил

BOCNH

Этил (2лроленил) 3410, 1785, 1750, 1725, 1675

BOCNH

Этил

СНто (2-фтор- IIOH этил) 3420, 1792, 1755, !

726, 1678, !548 !

156

Этил

BOCNH

CHtOCOMe

3570 а, 3415, 3240 ш, 1790, 1752, 1730, 1679, 1546 ° 1159

ПОН, 18

ВОСИН

Этип

СНтOCONHt АЦЭ

3520, 3405, 1778, 1722, 1633, 1540, l!48, 1о7о

BOCNH Этил CH 0C0NH> IIOM S Не дано

10 BOCNH Этил Н

II B0CNH Этил H И); 6,73 (c, IН); 6,84; 6,90 (2Х

J 5 It!, !H); 7,72 (д,,l = 9 гц, 1и)

1,07 (т, 1 = 7,5 Гu, ЗН}; 1,52 (с, 9Н);

2;l7 (C, 3H); 2,96 (квинтет, J 7,5 Гц,, 2И) 3,40 {дд, А из АВХ, Э = 7 Гц, !

9,0 Гц. IН); 3,62 (дд, В из АВХ,,I

3 Гц, -I = l9 Гц. IH); 4,97 (с, 2н);

5,00 (д, Э - 5,0 Гц, !Н); 5,94 (лд, Э

5 Гц, I 9 Гц, IH); 6,43 (т, .I

7,5 Гц, IН); 6,56 (дд, Х из АВХ, J

3 Гц, J 7 Гц, IH); 6,74 (c, !й)!

6,74 (л, J 9 Гц, IH); 8,72 (шс, IН)

0,85-1,95 (н, 14Н); 1,07 (и,J 8 Гц, 3 I u, ЗН); 1,53 (c, 9Н); 2,!5-2,65 (и, 4Н); 3,20-3,80 (и, 2Н); 4,92; 5,00 (2Хд, J 5 Гц, IЙ); 5,82, 5,95 (2Хд д, Э 5 Гц, Э 9 Гц, 1Н); 6,43 (т, .1 8 Гц, IH); 6,48-6,58 (н, IН); 6,73 (с, IH); 6,92, 6,98 (2Хкв, .1= 5 Гц, IH);

6,72; 7,74 (2хд, J 9 гц, !н)

1,08 (т, .! 7>5 Гц, ÇH); 1,22 (с, 9Н);

I 52 (с, 9H) 2,51 (квинтет, .I = 7,5 Гц, 2H); 3,64, 3,93 (АВкв, J 16,2 Г ц, 2Н);

4,76 (д, J 5 Гц, IH); 5,89; 6,00 (АВкв, J 5,4 Гц,,2Н); 6,19 (дв.д, J 5 Гц, Э 10 Гц, IH); 6,48 (т, J 7,5 Гц, IH);

6,73 (с, IН); 8,94 (д, J = 10 Гц, IН);

8,96 (шс, IН)

1,07 (т, J 8 Гц, ÇH); 1,20 (с, 9Н);

1,53 (с, 9Н); 2,45 (квинтет, J = 8 Гц, 2Н); 3,31 (с, ÇH) 3,53 (с, 2Н); 4,28 (с, 2Н); 5,03 (д, J 5 Гц, 1Н); 5>86 (с, 2Н); 5,90 (дд, Э ° 5 Гц, J 9 Гц, IН); 6,43 (т, J - 8 Гц, Iн); 6,73 (с, 1H) 7,77 (д,,! 9 Гц, IН)> 8,53 (шн, IН)

1,07 (т, J 8 Гц, ÇH); 1,15 (д, J б Гц, би); 1,22 (с, 9Н); 1,53 (с, 9Н);

2,46 (квинтет, J 8 Гц, 2H) 3,58 (с, 2Н); 3,60 (септет, J 6 Гц, IН); 4,36 (с, 2Н); 5,05 (д, 1 5 Гц, IH)> 5 88 (с, 2Н); 5 90 (дд, Э 5 Гц, Э 9 Гц, 1Н); 6,45 (т, Э 8 Гц, IH); 6,75 (с, 1H)i 7,80 (д, " 9 Гц, IH)

1,08 (т, J 7 Гц. ÇH); 1,23 (с, 9H);

1,53 (c, 9Н); 2,27-2,60 (и, 2H); 3,58 (с, 2Н); 3,97 (н, 2Н); 4,36 (с, 2Н);

5,04 (д, .У = 5 Гц, 1Н); 5,13-5,33 (н, 2H); 5,67-6,!О (н, 4Н); 6,4 I (т, .1

7 Гц, !Н); 6,73 (с, 1Н) 7,64 (д, J В Гц, !Н)

1,07 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,22 (с, 9Н);

1,52 (c, 9Н); 2,47 (дд, J 8 Гц,3 ж 8 Гц, 2Н); 3,58 (с, 2Н); 3,68 (дв. т, J 2,5 Гц, J ÇO.Гц, 2Н); 4,42 (с, 2Н); 4,54 (дв.т, J 4,5 Гц, 2H);

5,04 (a, J 4,5 Гц, 1Н); 5,87 (c, 2Н);

5,94 (дд, J 4,5 Гц, IН); 6,44 (т,J

8 Гц, IН); 6,73 (с, IH); 7,81 (д,J8 Гц, IН); 8,56 (шс, 1Н)

1,06 (т, У 8 Гц, ÇH); 1,21 (с, 9Н);

1,53 (c; 9Н) > 2,05 (с, ЗН); 2,44 (квин. тет, J 8 Гц, 2Н); 3,36, 3,55 (Аокв, 18 Гц, 2H) 4,78, 5,07 (Аокв, J u

13,5 Гц, 2Н); 5,02 (д, J 5 Гц, IН);

5,86 (с, 2Н); 5,89 (дд, J J

8 Гц, IH); 6,41 (т, 1 8 Гц, IH);

6,71 (с, IН); 7,82 (д, J 8 Гц, IH);

8,78 (ас, !Н)

1,06 (т, J 7,5 Гц, ЗН); 1,46 (д, 3

6 Гц, ЗН); 1,51 (с, 9Н); 2,06 (с, ЗН);

2,45 (квинтет, J 7,5 Гц, 2/2Н); 2,50 (квинтет, J = 7,5 Гц, 2/2Н); 3,44 (в>с>

2Н); 4, 12-5,31 (н, 5H) 5,63 -5,92 (н, IН); 6,38 (т, Э 7,5 Гц, !Н); 6,72 (с, Iн); 6,89 (кв. J 6 Гц, 1/2й); 7,04 (кв, J 6 Гц, 1/2H) 7,76 (я, J В Гц, 1Н)

1,07 (т, д = 7,5 Гц, ÇH); 1,23 (C 9Н);

1,54 (с> 9H); 2,4 7 (квинтет, J 7,5 Гц, 2Н); 3,40, 3,56 (АВкв, д 18 Гц, 2Н) 1

4,79, 5,07 (АВкв, J 13,5 Гц, ZH); 5,02 (д, J 5 Гц, IH); 5 03 (с, 2Н); 5 87 (с °

2н); 5,90 (дд, э 5 Гц, J 8,5 Гц, IH)i

6,41 (т, J 7,5 Гц, IH); 6,76 (с, IН); 7,74 (д 1 8 5 Гц 1и) 9 11 (с 1н}

13

1556541

Продолкенне табл. 1

20 BOCNH

Этил

S 3500, 3410, 2960, 1775, 1730, 1720, 1670, 1540, 1159, 1070

СН OCONH ПОЭ

2l BOCNH

Этил

S 3520, 3410, 2960, 1760, 1760, 1730, 1720, 1670, 1540, 1370, t325, 1150, 1075

СН OCONHt ЭКЭ

22 BOCNH

Этил

СНУOCONH llOJI

s 3420> 2980, 1790, 1750, 1730, 1680, 1550 1376, 1 160 23 ВОСНН !

СНт8 (1,2, IIOM

3-тиадиаэоп-5-ил) Этил

s 3420, 2975, I795, 1750, 1730, 1680, 1550, 1375, 1160

BOCNH

Этил

СНУВ (2-Ме- ПОМ

1 ° 3,4-тиадиаэол-5-ил) S 3420, 2970, 1785, 1750, 1725, 1675, 1540, 1375, 1160

26 BOCNH

СН $ (2-Н N- nOH

1 3 4-тиадиазол-5-ил) Этнл

$ 3300, 2960, 1780, 1750, 1720, 1670, 1600, 1540, 1370, 1150

27 BOCNH

Этил

СН»$(НОСН»СНА ПОН тетразол-5-ил) S 3420, 2980, 1790, 1750, 1730, 1675, 1540, 1375, 1160

3500, 3400, 3200, 1785, 1750, 1720, 1665, 1640

ИОН

3500, 3400, 3220, 1785, 1745. 1720, 1675, 1635

29 B0CNH Изопропил

ПОМ

3415, 1788, 1750

1725> 1670, 1545, 1157

BOCNH Циклопро- Н пил

ЗО

ПОМ

SOCNH Этил СН S (1,2, ЭКЭ $ Не дано

3-тиадиазол-5-ил) 28 BOCNH Н-Пропил . Н

07 (т, J 6 Гц, ЗН); 1,20 (с ° 9Н);

1>53 (с, 9Н); 1,46-1>80 (и, ÇH); 2,25-2,70 (и, 2H) j 3,20-3,80 (и, 2Н); 4,60-5,30 (н, 5Н) 1 5, 70-6,03 (н, IН); 6 43 (т, .У

IН) 6 76 (с IH) 6 83 7 16 (и IН)

7,76, 7,81; (2Хд, .У 9 Гц, IН)

1,08 (т, J 9 Гц, ÇH); 1,32 (т, J 7 Гц, 3M); 1,55 (с 9H); 1,56 (д J 6 Гц, ÇH) 1

2>42 (квннтет, J 8 Гц, 2H) 3,46, 3,62 (АВкв, J 20 Гц, 2Н); 4,23 (кь, J 7 Гц, 2Н); 4,66, 5,07 (АВке, J » 15 I u, 2Н); 5,02, 5,08 (2Хд, J 5 I u, IН); 5,53 (шс, 2Н);

5,97 (д, У 5 Гц, IH)j 6,43 (т, J 8 Гц, IH) 6,77 (с, IН); 6,87, 7,00 (кв, 2ХБГц, IH) (CDC1l+CD40D)

1,07 (т, 1» 8 Гц, ЗН), 1,20 (с, 9Н); 1,53 (с, 9Н); 2,45 (квинтет, J 8 I u, 2Н);

3, 3 1 (с, ÇH); 3, 53 (с, 2Н); 4, 28 (с, 2Н);

5,03 (д, J 5 Гц, IH), 5,86 (с, 2Н)1 5,90 (дд, J 5 Гц, J 9 Гц, IH); 6,43 (т,J

8 Гц, IH)1 6,73 (с, lй); 7 77 (д, 9 Гц, 1H) 8,53 (шс, IН)

1,07 (т, J - 8 Гц, ÇH); 1,22 (с, 9Н); },52 (с, 9Н); 2,48 (квинтет, J 8 Гц, 2Н); 3,53 (шс, 2Н); 4,00, 4,16 (ЯВкв, J 15 Гц, 2Н);

5,02 (д, J 5 Гц, Ун); 5,80 (с, 2Н); 5,86 (лд, J 5 Гц, J 9 t u, IН) >. 6,42 (т, Ю = 8 Гц УН} ° 6 73 (c Уй) В 05 (д

9 Гц, IН); 8,52 (с, УН); 9,22 (шс, 1Н)

1,08 (т, Э 7 Гц, ЗН)1 1,31 (т,,У 7 Гц, ЗН); 1,52 (с, 9Н); 1,53 (д, J » 6 Гц, ЗН);

2,43 (кзинтет, J 7 Гц, 2H) 3,62 (с, 2Н), 4,03 4,27 (АВкв, J 13 Гц, ZH) 4,25 (д>

J » 7 t u, 2H); 5,09 (д, л 5 Гц, Iн); 5,86 (д, J 5 Гц, IH); 6,43 (т, J 7 Гц, IH);

6, 78 (с, IН); 6,85 (кв, J 6 Гц, IН); 8,56 (с> УН) (CDClt +CD DO)

1,07 (т, J 8 Гц, ЗН)> 1,20 (с, 9Н) >1,50 (с, 9Н); 2,49 (квинтет, J » 6 Гц, 2Н);

2,72 (с, ЗЙ); 3,72 (с, 2Н) 4,24; 4,60 (КВкв, J 14 Гц, 2Н); 6,03 (д, J 5 Гц, 1H), 5,89, 5,96 (АВке, J 6 Гц, 2H) 5,92 (дд, J 5 Cu, J В Гц, IН); 6,43 (т,Э

8 Гц, IH); 6,76 (с, Ун); 7,62 (д, J

8 Гц, IН); 8,53 (шс, IH)

1,06 (T, J - 8 гц, Зн); 1,20 (c, 9н) 1 1, 50 (с, 9H); 2,49 (квинтет, J 8 Гц, 2Н); 3,64 (с, 2Н); 4,16 (шс, 2H); 5,02 (д, J 5 Гц, УН); 5,63 (шс, 2Н); 5,83, 5,90 (АВкв, Ю

6 Гц, 2Н); 5,90 (дд, J 5 Гц, J 9 Гц, IН); 6,40 (т,.У 8 Гц, IН); 6,75 (с, IН);

8,06 (д, J = 9 Гц, IН); 9,25 (шс, IH)

l 06 (T J - 8 Гц, Зн)1 1,20 (с, 9Н); l>50 (с, 9Н); 2,50 (квинтет, .У 8 Гц, 2H);

3,70 (с, 2Н); 3,95-4,15 (и, ZH) 4,20-4,45 (н,.4Н); 5,03 (д, J 5 Гц, IН); 5,88 (с, 2Н); 5,86 (дд, J 9 Гц, J 5 Гц, IН);

6,40 (т,- J 8 Гц, lн); 6,77 (сг IH);

7.95 (д, J 9 Гц, IН); 9,00 (шс, IH) 0,96 (т, J 7 Гц, ÇH); 1,22 (с, 9Н);

1,53 (с, 9Н); 1,40-1,63 (и, 2Н); 2,40 (ш,ке., J 7 Гц, 2Н); 3,23-3,77 (и, 2Н); 5,02 (д, J 5 Гц, IH); 5,82; Ь,90 (АВкв, J 6 Гц, 2Н); 5,97 (дд, J » 8 Гц>

5 Гц, IH)j 6,43 (т, J В Гц, IH);

6,52-6,63 (н, УН) 7,50 (д, J - 8 Гu, IH)

1,07 (д, .1 7 Гц, 6Н); l,20 (с, 9H)j

1,53 (с, 9Н); 2,71-3,18 (н, IH)> 3 273,80 (и, 2Н); 5,03 (д, J 5 Гц, IH)I

5,83, 5,92 (АВкв, J 5 Гц, 2Н); 5,97 (дд, .У 8 Гц, J » »5 Гц, 1Н); 6,30 (д

J 11 Гц, УН); 6,53"6,65 (н, lй); 6, 79 (с, IH); 7,67 (д, J 8 Гц, IH); 8,33 (шс, 2Н)

0,5-1,02 (и, 4H); 1,22 (с, 9H); 1,53 (с, 9Й); 2,10-2,45 (и, 1H); 3,42 (дд, J

5,4 Гц, J 16 Гц, А H3 ABX Ун); 3>61

\дд, J » 2,7 Гц, J 18 Гц, 8 нз АВХ, IН); 5,02 J » 5 IH)j 5 78 (д, J 12 Гц, IН); 5,80, 5,69 (АВкв.

5 Гц, 2Н); 5,99 (дд, J 5 Гц, J

8,5 Гц, IН); 6,55 (дд, J - 2,7 Гц,J

5,4 Гц, Х из АВХ, IH) 7,79 (д, J

8,5 Гц, 1Н) 1{3

Прололиемие табл. 1

-и2 ) 3

) Г

0,03-1,3 (и, 5Н); 1,20 (с, 9Н); 1,51 (c, 9H); 2,34 (дд, J - 7,5 Гц, 3 -7,5 Гц, 2H); 3,39 (aa, J 5,5 гц, J 19,8 Гц, Я из АВх, Iн); 3,57 (дд, 3 3,6 гц, 3 19,8 Гц, В из АВХ, IH); 4,98 (д, .I 5 l u, 1Н); 5,80, 5,87 (АВкв, J

4,5 Гц, 2H); 5,91 (дд, J » 5 Гц, J

« 8,5 ru. 1н) 6,52 (т, J 7,5 Гц, IH);

6,53 (да, J 3,6 Гц, J 5,5 Гц, X из

АВХ, 1Н); 6,75 (с, IН); 7,76 (д, 3

9,5 Гц, 1Н); 8,70 (шс, IH) Не дано

ПОМ

ВОСНН Циклопро- Н пилметил

I,l7 (с, 9H); 1,21 (с, 9Н); 1,52 (с, 9Н); 3,38 (дд, А из ABX, J б Гц, l8,5 Гц, IН); 5,0 (д, J 5 Гц, IH);

5,81, 5,90 (АВкв, .! 5,5 Гц, 2H); 6,0 (лд, J 5 Гц, 3 9 Гц, IH); 6,41 (с, IН); 6,56 (nn, (Х из ABX, J 3 Гц, 6 Гц, IH); 6,70 (с, IH); 7,76 (д, J»

9 Гц, IH) 8,83 (шс, 1Н)

1,22 (c, 9Н); 1,53 (с, 9Н), 1,30-2,0 (и, 8Н)! 2,85-3,!6 (и, IН); 3,44 (АВкв, .!

18,5 Гц, 2Н); 4,81, 5,07 (АВкв, .!

13 5 Гц, 2Н); 5 04 (д, 3 » 5 Гц, 1Н);

5,28 (шс, 2Н); 5,87, 5,94 (АВкв, .! »

» 5,8 Гц, 2Н); 5,92 (дд, J 5 Гц, 3

7,5 Гц, IH); 6;35 (д, 3 10 Гц, IH);

6,77 (с, IH)! 7,64 (д, .! 7,5 Гц, 1Н) 3415, 1793, 750, 1726, 1682, 1545, 1157> 1002

BOCNM Трет" Н бутил

ПОМ

BOCNH Цикло- СН ОООН!1 пропил

3520, 3410, 1782, 1740, 1724, 1670, 1539, 1150

I IBM

1,21 (с, 9H) 1,30-1,88 (м, 8Н); 1,52 (с, 9Н); 2 48 (дд, J - 8 Гц, 2Н); 3 42 (дд, J 6 Гц, J 19 Гц, А из АВХ, !Н);

Э 61 (дд, 3 3 6 Гц, J 19 Гц, В из

АВх, 1н); 5,03 (д, 3 4,5 гц, lн); 5,84, 5,92 (АВкв, .I 4,5 Гц, 2Н); 5,96 (дл, 3 4,5 гц, 3 8,5 гц, !н); 6,49 (>, 3 8 Гц, IН); 6 60 (дд, 3 3 6 гц, J

6 Гц, Х иэ АВХ, IН); 6,77 (с, IН}; 7,64 (д, 3 8,5 Г, IH); 8,48 (>ac, !Н)

l>23 (с, 9Н); 1,52 (с, 9Н); 3,3 7 (с, ЗН);

3,35, 3,57 (АВкв, J = 18 Гц, 2H); 4,43 (n. J » 5,5 Гц, 2Н); 4,77, 5,04 (AB«», 14 Гц, 2H); 4,98 (л,,l » 4,5 гц, 1н)

5,10 (с, 2H); 5,78 (an, .! 4,5 Гц,.!

8 Гц, !Н); 5,85 (c, 2й); 6,57 (H, .!

5,5 Iu, IН); 6,92 (с, IH); 8,34 (д, .! »

8 Гц, IH)

1,03 (т, 3 7,5 Гц, ЗН); 1,20 (с, 9Н)>

2,38 (квинТет, J « 7,5 Гц, 2Н); 3,30 (aa, А иэ АВХ, J 6 Гц, J 18,9 Гц, Ik);

3,51 (дд, В из ЯВХ, J 3 Гц, 3 18,9 Гц, 1H) 4>98 (n> J » 5>5 1H)> 5>30 (АВкв, 3 13 Гц, 2Н); 5,78, 5,85 (ЯВкв, J 4,5 Гц, 2Н); 5,92 (дд, J 5,5 Гц, J В Гц, lk); Ь>43 (т, J 7 5 Гц> IН);

6,70 (с, IН), 7,36 (с, 5H); 7,89 (д, 8 Гц, IH).; 9,45 (шс, IH)

1,07 (т, J 8 Гц, ÇH); l,20 (с, 9H);

2,37 (квинтет, J 8 Гц, 2Н); 3,203,76 (н, 2H) 4,97 (a l 5 Гц, IH)!

5,82 (с, 2H) 5,92 (дц1, J 5 Гц, J

9 Гц, IH) 6,45 (т, J * 8 Гц, IH);

6, 50-6,62 (и, IH); 6, 77 (с, IH); 7, 93 (д,J » 9 Гц, IН); 8,49 (с, IH)

1,08 (и, J 8 Гц, ЗН); 2,25-2,63 (м, 2Н); 3, 23-3, 78 (н, 2Н); 4,27 (с, 2Н);

5,02 (д, .1 * 5 Гц, IH); 5,86 (c, 2Н);

5,90 (дд, 3 " 8 Гц, 3 5 Гц, IH);

6.47 (т, J 9 Гц, IН); 6,55-6,61 (и

1H); 6,85 (с, IH) 7,78 (д, J - 8 Гц, IH)

1, 14 (т, J 7 Гц, ÇH) 1,22 (с, 9Н);

2,56 (кв, J 7 Гц, 2Н); 3,23-3,82 (н, 2й)! 5,08 (д,.! 5 Гц, !Н)! 5,87, 5,97 (АВкв, J 5 Гц, 2Н); 6,03 (дд, J 5 Гц, J - 8 гц, IH); 6,57-6,69 (н, IH); 6,69 (т, J» 7 Гц, IH); 7, 27 (c > IH) 7, 71 (д, 3 8 Гц, IН); 8, 16, 8,34 (АВкв, J 9 Гц, 4Н); 9,21 (с, IH) 34

3415, 1787, 1750, 1723, 1674, 1542, 1155

BOCNH Цикло- Н пропилметил

ПОМ

3517,3418,3183, 1 784, 1728, 1676, 1622, 1327, 1296, 1154, 1121, 1093, 1072, 999, 981

MeO-Me

3410, 3240, 1790, 1750, 1738, 1678, 1552, 1290, 1130>

1095

36 СЬ НН Этил

ПОМ

37 OHCNH Этил Н

2970, 1790, !755

1705, 1680, 1550, 1290, 1130

38 О!СН

CONf

3500> 3370, 3230.

1790, 1755, !685, 1640

ПОМ

39 Nu Ph .Этип Н l

CK

11

Н3410, 1785, 1745, 1675, 1635, 1520, 1345

llOM

П р и н е ч а и и е. АЦ - ацетил> АЦЭ - ацетоксиэтил, AOM - ацетоксиметнл, БОК - трет-бутоксикарбонил, ш - широкий, 60K - бензоилоксикарбонип; ЦОАЭ - циклогексилацетоксиэтил, ХПБК - хлорпербеизойнал кислота;

ДХМ - дихлорметаи; ДНА - диметилацетамид; ДМФ - динетилформамид; ДОЛ - 4-метил-2-оксо-1,3-диоксол-5-илметил; ЭКЭ - этоксикарбонилоксиэтил; ПОЭ - пивапоипоксиэтил; Ме — метил; ТФА - трифтаруксуснал кислота.

1 556541

Табли ца 2

Соединение

15,7 циллин

R< - аминогруппа, R< - пивалоилоксиметил (после перорального введения мышам), Примечание.

Составитель Н. Капитанова

Техред М.Ходанич Корректор A. 06РУчаР

Редактор Н. Гунько

Заказ 567 Тираж 330 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

2

4

Ме

Ие

Этил

Этил

АмоксиН

СН,ОСОКИН, Н ск осоин

Максимальный сывороточный уровень, гамма/мл

8,6

13,4

14,1

9,3