Способ получения производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2н- имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается получения гетероциклических соединений, в частности производных 1,3,9,9A-тетрагидро-2Н-имидазо [4,5-B] хинолин-2-она общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB>-галоген, низший алкил, низший алкокси или CF<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> каждый - H, галоген, низший алкил или низший алкокси

R<SB POS="POST">4</SB> - H, или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся полупродуктами в синтезе ингибиторов фосфодиэстеразы, антиагрегаторов тромбоцитов и кардиотонических агентов. Цель изобретения - создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут восстановлением замещенного гидантоина формулы NR<SB POS="POST">4</SB>-C(O)-NH-C(O)-CH-CH<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>HR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB> - орто-NO<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - R<SB POS="POST">4</SB> имеют указанные значения, с последующей циклизацией полученного соединения и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения являются полупродуктами при получении производных 2Н-имидазо[4,5-B]хинолин-2-онов, используемых для лечения и профилактики заболеваний, при которых наблюдается склеивание тромбоцитов и тромбозы. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТ ИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„,80„„ 156005

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

С Н= СН-Q — N= С-NH . н сн- с- сн - с -мя

Св НН 1В 2Я - 0Рт о -)Я О

ГОСУДАРСТЯЕНКЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТИРЫТИЯМ

IlPM ГКНТ СССР (21) 4203391/23-04 (62) 4027355/23-04 (22) 25. 09. 87 (23) 24.04.86 (31) 726869; 832212 (32) 25.04.85; 26.02.86 (33) US (46) 23.04. 90. Бюл. Р 15 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US} (72) Николас А.Минвел (GB) и Дркон

Дж.Райт (AU) (53) 547,831. 07 (088.8) (56) Бюле р К., Пирсон Д. Орг анич еские синтезь.. М.: 1"ир, 1973, ч. I с. 525 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬХ

1, 3, 9, 9а-ТЕТРАГРДРО-2Н вЂ” ИМИДАЗО14, 5-Ь)ХИНОЛИН-2-ОНА VJIH ИУ ФАРМАЦРВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕ1"Ь!Х СОЛЕЙ (57) Изобретение касается получения гетероииклических соединений, в част-.

)ЧУ вЂ” C (0)-N H-С (0}- СН-СН где R.1-В и".еют указанные значения, с последующей циклизапией полученного соединен ия и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде фармаиевтически приемлемой соли.

Новые соединения являются полупроИзобретение относится к способу получения гете роииклических соединений, являющьмся полупродуктами. ингибиторов фосфодиэстераэы, антиагрегатором тромбовитов и кардиотонических агентов .

Целью изобретения является способ получения новых производных 2Н-имида(51)5 С 07 D 471/04//A 61 К 31/47 (С 07 D 471/О ности производных 1,3,9,9а-тетрагидро-.2Н-имидазо (4, 5-Ь )хинолин-2-она общей формулы где R1 — галоген, низший алкил, низший алкокси или CF3, К и Р. .каждый

1, галоген, низший алкил или низший алкокси; R — Н или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся полупродуктами в синтезе ингибиторов фосфодиэстераэь., антиагрегаторов тромбоцитов и кардиотонических агентов. Гель изобретения создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут восстановлением эамещенного гидантоина фо рмулы дуктами при получении пр изводных 2Н" имидазоt4, 5-Ь)хинолин-2-онов, используемых для лечения и профипактики заболеваний, при которых наблюдается склеивание тромбоцитов и тромбозы.

3 табл. зо (4, 5-Ь )хинолин-2-онов, обладающих пенными фармакологическими свойствами.

П р v. м е р 1. Получение соединений формулы (III) .

Раствор нитрогидантоина (8 ммоль) формулы (II) в диметилформамиде (60 мл) гидрируют над 10Х-ным палла1560056 дием на древесном угле (0,4 г) при

4,21 9 кг/см . После того, как поглощение водорода прекращалось » смесь фильтровали через инфузорную землю и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаточное вещество состоит из аминогидантоина формулы (III А), KoTDpbtH может. использоваться для получения соединений формулы (I) без дальнейшей очистки. Если необходимо, остаточное вещество может далее очищаться с помощью обычных методов: растирание или кристаллизация из соответствующего растворителя. 15

Соединения формулы (III А), приведенные в табл. 1, получают в соответ-. ствии с данным способом из соответствующего нитрогидантоина формулы (II) ° 20 выходом 62Х гидратированныи хлоргщ"= рат 8-метил-1,3,9,9а-тетрагидро-2Нимидазо(4»5-Ь)хинолин-2-она, т.пл, 220- .225 С (разл.) .

Вычислено, Х: С 53,36; Н 5,33;

N 1697» Н10 4,00..

С Н И О НС1" 0,55Н О

Иайдено, Х: С 53, 03; Н 5, 44;

N 16,74; Н О 3,49.

ЯМР (ДМСО-с1 <): 2, 29 (3, синглет), 2,78 (1, триплет, F. = 15 Гц), 3,30 (1, двойной дублет, F = 15 Гц, F

= g Гц), 4,92 (1, двойной дублет, F

=.15 Гц, F = 8 Гц), 7,15-7,60 (3, мультиплет), 9, 20 (1 pIHpoKHH синглет), 9,80 (2, широкий синглет) ..

Пример 3. 7,8-Диметил-1,3, 9,9а-тетрагидро-2Н-имидазо(4,5-Ь)хинолин-2-он

Соединение по примеру 1.3 растирают в порошок с диэтиловым эфиром, выход 90Х, т.пл. 308-310 С (разл).

Спектр ЯМР показывает частичный диме- 25 тилформамидный сольват.

Вычислено, %: С 59, 58; Н 6, 21;, 19,17, С,„Н „ Н зо О» 2С зн чу

11айдено, Х: С 59, 30; Н 6, 17 .

N 18,75.

Пример 2. Получение 1 3 9, 9а-тетра г ид ро-2Н-имид аз о 4» 5-Ь 1хино— лин-2-оновых соединений формулы (I) .

35

Смесь аминогидантоина формулы (III А), в которой а и Ь представляют водород (16 ммоль), и моногидрата и-толуолсульфокиелоты (0,25 г) в метаноле (180 мл) нагревают до темпера- 40 туры кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере (например, в аргоне) в течение 1,25 ч, Растворитель удаляют при.пониженном давлении. Сырой тетрагидрохинолин формулы (II В) ° 4

Очистят с помощью кристаллизации или растирания в порошок остаточного вещества из таких растворителей, как метанол, простой эфир и аналогичные.

Если необходимо, могут приготавливать 50

:ся кислотно-аддитивные соли тетрагид-, рохинолина формулы (I) с помощью подкисления остаточного вещества в соответствующем растворителе.

Соединения формулы (I), полученные по примеру 2, приведены в табл. 2.

Подкисление остаточного вещества метанольным хлористым водородом и ,рсаждение диэтиловым эфиром дает с сн, Смесь 5- (6-амино-2,3 — диметилфенил) метил J-2,4- имидазолилдиона (2,52 г, 10 ммоль), п-толуолсульфокислоты (0,25 г) и метанола (50 мл) греют с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 1 ч ° Затем смесь охлаждают, серое твердое вещество отфильтровывают и растворяют в

1 0Х-ном хлористом водороде в метаноле при нагревании, Добавление простого эфира. приводит к ранее описанному

7,8-диметил-l 3, 9,9а-тетрагидро-2Нимидазо 4,5-Ь )хинолин-2-ону (пример

|2 7) в виде хлоргидрата (1,68 г,87%), т.пл. выше 230 С. .Вычислено, % С 57,26; Н 5,61;

N 16,70.

С„Н,P 0 НС1.

Найдено, %: С 56,92; H 5,48;

N 16,44.

ЯМР (ДМСО-Й ): дельта, 2,20 (ЗН, синглет, CH 9), 2, 27 (ЗН, с инглет, СН ); 2,80 (IН, триплет, Г = 14 Гц, бензильный Н), 3,34 (I H, двойной дуб лет, Р = 14 Гц, F = 8 Гv, бензильный Н), .4,84 () Н, двойной дублет., F

14 Гц, F = 8 Гц, CII, СО), 7,18 (1Н, дублет, F = 9 Гц, «роматический

Н), 7,31 (1H, дублет, F = 8 Гц, аро1560056

Н

N N

N !

СН СН (ХТТ)

35

5 матический Н) и 9,22 (2Н, синглет, NH) .

Пример 4. 1,3,9,9а-Тетрагидро-l, Я-диметил-2Н-имидазо(4,5-Ь|хино-. лин-2-он

15 Получают по примеру 2 из 1-метил5- ((2-амино-6-метилфенил) метил )-2,4 имидазолидина, т.пл, 340-345 С (разл.)

Вычислено, : С 57,27; Н 5,61;

N 16,70.

f HHf3q30 0

Найдено, С 57,47; Н 5,55;

N 16,64.

Соединения по данному изобретенио являются полупподуктами при получении

1 производных 2Н-имидазо144,5-b 1хинолин2-онов формулы

Соединения формулы (ХТТ) или их фармацевтические приемлемые соли, а также соединения формулы (I) обладают фармакологическими свойствами, кото- 40 рые делают их полезными в качестве ингибиторов фос»оодиэстеразы, антиагрегаторов тромбопитов крови и/или кардиотонических агентов.

Фармакологические свойства соеди- 45 нений данного изобретения могут быть продемонстрированы с помощью обычньм биологических испытаний ин витро и ин виво.

Ингибирование ин витро агрегирования тромбоцитов.

Различные испытываемые соединения растворялись в диметилсульфоксиде (ДМСО 1 так, чтобы 5 мкл, добавленных к плазме богатой тромбо»в»тами, давали бы требуемую испытываемую концентрацию. Проделывались контрольные опыты с носителем и сравнивались с опытами агрегирования, вызванного в богатой тромбоцитами плазме, содержащей различные концентрации испытbæàeh»bã.;. сое динений. FbUI»» получены ;; э.ивые c T Bp.òной реакции на дозу и вычислялись ве- личины эЬь.ективной» концентрации (EC«). Л данном опыте велич»»ны ЕС „ для дипиридолола, и гользуем =го э клиниках антитромбогенного агента, составляот более- 512 мкг./мл по сравнению с АДФ и 245 мкг/мл r»o сравне»»ию с коллагеном.

В табл. 3 привепены результаты для различных соединений формулы (I)

-Ингибирование агрегирования тромбоцитов после оральнсгс»»азнлчен»»я.

Агрегометрия проводится и» витрс на пробах плазмы, богатой TpoMGo»j»» тами, полученных от крыс, которым были даны дозы испытываемых соединений

»»JIB Hocителsr, 3o Нс х ci» \аHx аKò i — ность определяется через 2 ч после того, как лекарство назначается орально в различных дозах путем кормления через зонд в виде суспензии в

0,9 воды плюс несколько капель Тви»»

20. Активность гжкарстьа выражается в виде ЕД (это доза, требуемая для ингибирования вызванного агрегирования на SO вычисленной по результатам, полученным на группах из 10 животных, подвергнутых лече »ию различными дозами испыть»ваемого соединения в сравнении с отдельными контрольными группами), В данном опыте величина ЕД о дипиридамола составляет вьш о, чем

100 мг/кг, а анагрелила 4,9 мг/кг.Результаты приводятгя в:абл. 3 для различных соединений формул (XII) и Щ .

Ингибировакие циклической аденоз»п»монофосфат (АМР) фосфодиэстеразы.

Меченый тритием сАИР инкубируется с фосфодиэстеразой (РДЕ) ферментом, полученным из тромбоцитов человека, 1 который превращает часть сАМР в 5 ANP в пробирках для культуры. Данная реакция заканчивается путем па» ружения пробирок в кипящую водяную баню, после чего помещают на лед и в каждую пробирку добавляют аликвоту змеиного яда. Данная реакция при еще.одном инкубировании превращает 5 AMP в аденозж». Для связывания остающегося сАМР добавляют ионообменную смолу.

Проб ирки цен т рифу г ирую т для о с ажд ен ж; смолы а часть прозрачного плавающего

) сверху слоя, который содержит радиоактивный аденозин, просчитывают в

1 560056 где R< — R имеют указанные значения, подвергают восстановлению с получением соединения обшей формулы .

+1 Hz

О (III) где R — R имеют укаэанные значения, 1 с последующей циклизапией полученного соединения формулы (III) и выделением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по приз

20 нак ам:

25.04.85 при R — галоген, низший алкил, низший алкокси; R z u Rg — каждый водород, галоген, низший BJIYèë, низший алкокси; R — водород ипи низший алк ил.

26. 02. 86 п ри R, — триАторметил;

R и Р— каждый водо род, г алог ен, низший алкил или низший алкокси; Р.+— водород или низший алкокси.

Ф о р м у л а

Таблица l

При- R мер! жйдкостном сцинтилляционном счетчике.

Активность ингибирования CAMP фосфодиэстераэы испытываемого агента определяют с помощью предварительного ин5 кубирования РДЕ ферментного препара.та с испьгтываемым агентом. Получаются значения ответной реакции на дозу, и активность испьггываемого агента приводится в виде молярной конпентрации (H) испьггываемого агента, ингибирующей 50% активности РДЕ (IC+ ). В данном опыте значение IC> милринона, известного инотропного агента, составляет 2 xl 0 моль. Результаты дают- 15 ся в табл. 3 для различных соединений формул (XII) и (I) .

Соединения формулы (XII) относятся к категории малотоксичных.

Таким образом, соединения данного изобретения, которые обладают антитробогенными свойствами и свойствами ингибировать фосфодиэстеразу, полезны при профилактике или лечении заболеваний, при которых имеют место склеивания тромбоцитов и тромбозы. изобретения

Способ получения производных 1,3, 9, 9а-тетрагидро-2Н-имидазо t 4, 5-Ь1хинолин-2-она общей формулы

f где йг - галоген, низший алкил, низший алкокси или трифторметип;

R и R > — каждый водород, галоген, низший алкип или низший алкок си;

R — водород или низший алкил, или их Фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что замещенный гидантоин общей форму-50

JIbI

МО2 о (п)

В

Bg

1.1

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

1.8

1.9

1,10

1,11

1.12

1.13

1.14

Н

Н

Н

Н

Н

4-СН

Н 3

4-СН

Н

Н

4-СН

Н

Н-Сн О

4-СН

Н

5-F

Н

5-ГН

5-С1

5-CB

5-CH

5-С1

Н

5-СН з

5-С1

5-СН 0

5-СН 0 з

5-Br

6-CI

Н

6-СН

Н

Н

Н

6-СН

Н о-СНэО

6-С1

6-СН

Н

Н

6-СН

1560056

Таблица 2

Продолжение табл. 2

1 (1 2 3 4

Н

Н

6-Снэ

Н

Пример

2. 1

2.2

2.3

8-СЕ

Н

8-СН э

Н

7-Р

Н

Н

Н

Таблица !

Ингибирование тромбощ тов кроликов PRP

Соед ине— ние (Е) по примеруу сАИР фосфодизстеразы -.ромбоциты челове-

Kà ЕС,, 1 ин витра вино мкг./мл против кол лагена

ЕС5.О про тив АДФ

ЕД5о против

АДФ, мг/кг

1 xl 0

3i10

2.3

0,05

0,1

О, 03

0,04

>10

Составитель А.Свирицова

Редактор Л.Гратилло Техред. М.Ходанич Корректор Н.Король

Заказ 844 Тираж 323 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина, 101

2.4

2-. 5

2.6

2.7

2.8

2,9

2.10

2.11

2.12

2,13

2.14

6-СН

Н

6-СН . э

Н

6-СНэО

6-СН

7-СН g

7-С1

7-CÍ

7-СН

7-СЕ

Н

7-Снэ

7-С1

7-СНэо

7-сн о

7-Br

Н

Н

8-СН, Н

8-сн,о

8-С1

8-Сн э

Н

Н

8-СНэ

Способ получения производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2н- имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2н- имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2н- имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2н- имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2н- имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-замещенных 3-гало-1-карба (детиа)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I @ , где R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси или фенокси R<SB POS="POST">2</SB>-H или карбоксизащитная группа (N-нитробензильная) HAL-CL или BR, которые являются промежуточными продуктами 3-галогено-1-карбацефалоспориновых антибиотиков

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности, к получению конденсированных производных AS-триазина общей формулы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - галоидфенил А<SP POS="POST">-</SP> - анион неорганической или органической кислоты, обладающих антидепрессивным, антиаритмическим, противовоспалительным действием

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы @ , где PH-фенилрадикал, которые обладают антидепрессивной и антиаритмической активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных индолизина ф-лы @ где B -SO<SB POS="POST">2</SB> R - низший алкил линейный или разветвленный, циклогексил или незамещенный фенил R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> - одинаковые или различные и означают H или CH<SB POS="POST">3</SB> A - C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>=алкилен линейный или разветвленный R<SB POS="POST">3</SB> - алкил линейный или разветвленный, или радикал - ALK - R<SB POS="POST">5</SB>, где ALK - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB> - алкилен или простая связь, R<SB POS="POST">5</SB> - пиридил или фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя алкоксигруппами R<SB POS="POST">4</SB> - H или алкил или R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> вместе с N, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, имидазолил, пиперазинил, 4 - фенилпиперидинил или 4 - дифенилметилпиперазинил или B- -S- при R- низший разветвленный алкил A - C<SB POS="POST">3</SB>-алкилен R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">4</SB> - одинаковые и означают линейный алкил или R<SB POS="POST">3</SB> - линейный алкил, а R<SB POS="POST">4</SB> - радикал - АлК - R<SB POS="POST">5</SB>, где ALK-C<SB POS="POST">2</SB> алкилен, а R<SB POS="POST">5</SB> - фенил, замещенный алкоксигруппами, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сердечно-сосудистой активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению цвиттерионных соединений формулы @ где R<SP POS="POST">1</SP> - моногалоидфенил, обладающих антагонистическим действием в отношении тетрабеназина

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы: @ , где X=0 или S, R<SB POS="POST">1</SB>=H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппа, циклогесил, R<SB POS="POST">2</SB>=H, галоген, CH<SB POS="POST">3</SB>-, CH<SB POS="POST">3</SB>O, причем R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R<SB POS="POST">3</SB>=H<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо [2,1-B] хиназолинил)оксиалкиламидов формулы @ , где N-1-6 A - группа-NR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">8</SB> - циклоалкил и R<SB POS="POST">2</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ингибирующими фосфодиэстеразу свойствами
Наверх