1-(2-этоксиэтил)-4-оксипиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4- ацилоксипиперидинов, обладающих местно-анестезирующей активностью

Авторы патента:

C07D211/46 - с атомом водорода в качестве второго заместителя в положении 4

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 1-(2-этоксиэтил)-4-оксипиперидина - промежуточного соединения для синтеза гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4- ацилоксипиперидинов, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового промежуточного вещества для синтеза биологически активных веществ. Синтез нового соединения ведут реакцией 1-(2-этоксиэтил)-4-кетопиперидина с боргидридом натрия в изопропаноле. Выход 99,9%, R_f = 0,18, брутто ф-ла C₉H₁₉NO₂. Синтезируемые на основе нового соединения вещества обладают местноанестезирующей активностью, сравниваемой с активностью новокаина.

Изобретение относится к новым химическим соединениям пиперидинового ряда, а именно к 1-(2-этоксиэтил)- 4-оксипиперидину формулы I являющемуся промежуточным соединением в синтезе гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4-ацилоксипиперидинов общей формулы II где R метил, этил, фенил, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения поиск новых соединений в ряду производных пиперидина, являющихся промежуточными соединениями в синтезе веществ, обладающих выраженной местноанестезирующей активностью и низкой точностью. Соединение I представляет собой бесцветную густую вязкую жидкость без запаха, растворимую в диэтиловом эфире, спиртах, ацетоне, R_f 0,18 (элюент эфир:гексан 1:1). Индивидуальность и строение синтезированных соединений I-IV подтверждены ИК-спектроскопией, элементным анализом и тонкослойной хроматографией (Al₂O₃, нейтральная, третья степень активности). П р и м е р 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4-оксипиперидин (I). К 304 г (0,89 моль) NaBH₄ в 200 мл изопропанола при постоянном перемешивании добавляют 34,2 г (0,2 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4- кетопиперидина в 40 мл изопропанола. При этом наблюдается незначительное разогревание реакционной смеси. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 50 55^oC. Затем к охлажденному раствору добавляют по каплям соляную кислоту (1: 1) до полного прекращения выделения газа. На холоде раствор подщелачивают насыщенным раствором NaOH до рН 9 10 и многократно экстрагируют продукт бензолом. После упаривания растворителя и высушивания в вакуум-эксикаторе получают 34,6 г (99,9% от теоретического) спирт I, R_f 0,18. Найдено, C 62,61; H 11,27; N 7,90. C₉H₁₉NO₂ Вычислено, C 62,39; H 11,05; N 8,08. ИК-спектр, см^-1 (CCl₄, 10^-1 моль/л): 1090, 1130 (C 0), 3617 (0 H). П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4- ацетоксипиперидина (МАВ-30). К раствору 5 г (0,029 моль) спирта I в 27,4 мл (0,29 моль) уксусного ангидрида прибавляют 20,5 мл (0,29 моль) хлористого ацетила. При этом происходит незначительное разогревание смеси. Смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаллизовывают из метилэтилкетона, выделяют 5,9 г (80,2% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4- ацетоксипиперидина с т. пл. 101 102^oC, R_f 0,70. Найдено, C 52,53; H 9,09; N 5,61; Cl 14,50. C₁₁H₂₂NO₃Cl Вычислено, C 52,48; H 8,81; N 5,56; Cl 14,08. ИК-спектр, n см^-1 (в таблетке с KCl): 1040, 1118, 1240 (C 0), 1745 (C 0 сл. эфирн.). П р и м е р 3. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4- пропионилоксипиперидина (МАВ-31). К раствору 5 г (0,029 моль) спирта 1 в 36,5 мл (0,29 моль) пропионового ангидрида приливают 25,2 мл (0,29 моль) хлористого пропионила. При этом происходит разогревание. Смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаллизовывают из метилэтилкетона, получают 6,3 г (81,7% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-пропионилоксипиперидина III с т. пл. 99 100^oC, R_f 0,63. Найдено, C 54,61; H 9,19; N 5,32; Cl 13,37. C₁₂H₂₄NO₃Cl. Вычислено, C 54,53; H 9,10; N 5,27; Cl 13,34. ИК-спектр, n см^-1 (в таблетке с KCl): 1080, 1122, 1193 (C 0), 1740 (C 0 сл. эфирн.). П р и м е р 4. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4- бензоилоксипиперидина (МАВ-32). К 10 г (0,058 моль) спирта I в 50 мл пиридина прибавляют 20 мл (0,173 моль) хлористого бензоила. Смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре, затем отгоняют пиридин, на холоде остаток подщелачивают раствором Na₂CO₃ до рН 9 10, экстрагируют продукт эфиром, экстракт сушат сульфатом магния. Отфильтровывают осушитель, растворитель упаривают, остаток высушивают в вакуум-эксикаторе, растворяют в эфире и по каплям добавляют эфирный раствор HCl до рН 3 4, образовавшееся масло кристаллизуют из смеси - этанол + эфир, получают 12,3 г (67,5% от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-бензоилоксипиперидина с т. пл. 181 182^oC, R_f 0,65. Найдено, C 61,44; H 7,82; N 4,95; Cl 11,18. C₁₆H₂₄NO₃Cl Вычислено, C 61,34; H 7,71; N 4,46; Cl 11,30. ИК-спектр, n см^-1 (в таблетке с KCl): 740 (Ph), 1090, 1130, 1285 (C 0), 1705 (C 0 сл. эфирн.). П р и м е р 5. Исследование биологической активности. Гидрохлориды 1-(2-этосиэтил)-4-ацет (МАВ-30)-, пропионил (МАВ-31)-, бензоил (МАВ-32)-оксипиперидина, образующиеся из предлагаемого соединения I и гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4- пропионилоксипиперидина (проксидол, аналог по структуре) испытаны на кафедре фармакологии Алма-Атинского государственного медицинского института. Соединения II и проксидол изучены по общепринятым методикам (терминальная по Ренье, инфильтрационная по Бюльбрингу-Уэйду, проводниковая по Искареву). Острая токсичность изучена на белых мышах обоих полов массой 17 22 г при подкожном и внутрибрюшинном введении. Анализ результатов исследований проводили по следующим показателям: индекс анестезии, ЕД₅₀, ЛД₅₀, длительность полной анестезии. Данные по местноанестезирующей активности МАВ-30-32, проксидола, новокаина, лидокаина, тримекаина и пиромекаина и по острой токсичности приведены в табл. 1 и 2 соответственно. Как видно из табл. 2, МАВ-30 обладает низкой токсичностью. Так, при внутрибрюшинном введении он в 7 22 раза менее токсичен, чем эталонные препараты, при подкожном введении в 4 46 раз. Однако изученный препарат уступает новокаину, лидокаину, тримекаину и пиромекаину по всем показателям инфильтрационной анестезии. Так, ЕД₅₀ МАВ-30 16% а у эталонных препаратов она колеблется в пределах 0,14 0,37% При проводниковой анестезии этот показатель МАВ-30 равен 13% у эталонных 0,41 1,01% Полная проводниковая и инфильтрационная анестезия этого препарата имела место только в концентрациях 5% и выше, длительность ее 5 мин. МАВ-31 также малотоксичен, при внутрибрюшинном введении он менее токсичен, чем эталонные препараты, в 6 18 раз, а при подкожном в 5 62 раза. Он в меньшей степени, чем МАВ-30, уступает эталонным препаратам по местноанестезирующей активности. ЕД₅₀ МАВ-31 при инфильтрационной анестезии 1,4% у эталонных 0,14 0,37% при проводниковой 2,3% и 0,41 - 1,01% Полная инфильтрационная и проводниковая анестезия у МАВ-31 появлялась уже в 1 и 2%-ной концентрациях. Проксидол токсичнее, чем МАВ-30 и 31, при подкожном введении в 11,5 и 15,4 раза, однако он не обладает инфильтрационной анестезией. Обладая меньшей токсичностью, МАВ-31 незначительно уступает эталонным препаратам и проксидолу по активности, особенно по проводниковой анестезии, следовательно, МАВ-31 обладает большей широтой фармакологического действия. Из табл. 1 следует, что МАВ-32 обладает инфильтрационной анестезией, идентичной по всем показателям новокаину. Так, ЕД₅₀ у МАВ-32 равна 0,26% длительность полной анестезии в 0,25%-ном растворе 5 мин. У новокаина эти показатели 0,21% и 5 мин. МАВ-32 несколько превосходит по ЕД₅₀ пиромекаин, но уступает тримекаину и лидокаину. Проксидол в отличие от МАВ-32 не обладает инфильтрационной анестезией. По проводниковой анестезии МАВ-32 превосходит эталонные препараты в 2,5 раза по всем показателям. Максимально возможный индекс анестезии (600,0) МАВ-32 имеет в 1,5%-ной концентрации, лидокаин и пиромекаин в 2 и 1%-ном растворах соответственно, а новокаин, тримекаин и проксидол в концентрациях свыше 2% Длительность полной анестезии у МАВ-32 и МАВ в 0,5%-ном растворе более 90 мин, у эталонных препаратов от 0 до 15 мин. ЕД₅₀ МАВ-32 равна 0,21% Токсичность МАВ-32 (табл. 2) при обоих путях введения равна аналогичному показателю новокаина и в 1,5 2 раза меньше, чем у остальных эталонных препаратов и проксидола. Таким образом, соединение III (МАВ-31) малотоксично и превосходит новокаин, лидокаин, тримекаин, пиромекаин, а также и проксидол по широте фармакологического действия. МАВ-32 имеет существенные преимущества перед применяемыми в медицине анестетиками и проксидолом.

Формула изобретения

1-(2-Этоксиэтил)-4-оксипиперидин формулы

в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлоридов 1-(2-этоксиэтил)-4-ацилоксипиперидинов общей формулы

где R метил, этил, фенил,
обладающих местно-анестезирующей активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Изобретение относится к одноосновным моноаминокислотам, в частности к получению меченных тритием тетраметил-4-окси(амино)пиперидинов или аминододекановой кислоты

Способ получения 2,2,6,6-тетраметил-4-оксипиперидина // 908017

1,10-бис-(2,5-диметилпиперидол-4)гексаметиленизоцианат, проявляющий анальгетическую и противомикробную активности // 770013

Гидрохлорид п-нитробензойного эфира 1-(3-оксобутил)-2,5-диметилпиперидола-4, проявляющий анальгетическую активность // 768173

Гидрохлорид бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметил-5-метоксипиперидола-4, проявляющий анальгетическую, противовоспалительную и бактериостатическую активность // 760673

Способ получения производных 1-фенилалкил-4-окси-4-/3,4- метилендиоксифенил/пиперидина или их солей // 531486

N-замещенные пиперидинилбензоаты, их n-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточный продукт // 2154064

Изобретение относится к новым N-замещенным пиперидинилбензоатам ф-лы I, их N-оксидным формам, изомерам и солям, где R1 - галоген, С1-6 алкилсульфониламино, А - двухвалентный радикал -CH2-CH2; -CH2-CH2-CH2- или -CH=CH-; R2 - водород или С1-6 алкилокси; L - радикал формулы -Alk-R4, -Alk-OR5, -Alk-NR6R7; Alk-С1-12 алкандиил; R4 - водород, циано, С1-6 алкилкарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил и др

Производные фенил-оксо-алкил-(4-пиперидинил) бензоата, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения и промежуточное соединение // 2154634

Изобретение относится к новым производным фенил-оксо-алкил-(4-пиперидинил)бензоата формулы I, их N-оксидным формам, солям и стерически изомерным формам, где R1 - галоген, R2 - водород, R3 - C1-6-алкил или R2 и R3 образуют вместе двухвалентный радикал формулы -(CH2)2- или -(CH2)3-, Alk-C1-6-алкандиил, R4 - водород или C1-6-алкокси, R5, R6 и R7 - водород, галоген, C1-6-алкил, C1-6-алкилокси или R5 и R6, вместе взятые, образуют двухвалентный радикал формулы -NR8-C(O)-NR9- или -NH-C(NH-R10)=N-, где R8 и R9 - водород, C1-6-алкил, R10 - водород, C1-6-алкилкарбонил, C1-6-алкилоксикарбонил

Производные этансульфонилпиперидина и лекарственное средство на их основе // 2242464

Изобретение относится к производным этансульфонилпиперидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, где R1 означает водородный атом или гидроксил; R2 означает водородный атом или метил, Х означает –О- или -СН2-

Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний // 2256652

Новые соединения // 2261245

Изобретение относится к новым соединениям формулы где m равно 0, 1, 2 или 3;каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 3-С6циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, C1-С 6галогеноалкокси, -NR9R10, С 3-С6циклоалкиламино, C1-С6 алкилтио, C1-С6алкилкарбониламино или C 1-С6алкил,Х представляет собой -О- либо CH2-, OCH2-, СН2О-, CH 2NH-, NH-;Y представляет собой N либо группу СН при условии, что когда Х представляет собой -О- либо СН2 O-, CH2NH или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q равно 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН 2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;Q представляет собой -О- или S либо группу СН2 или NH;R2 представляет собой группу n равно 0;каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой H, C1-С6алкил либо R4, R5 , R6 и R7 вместе представляют собой С 1-С4алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R5, R 6 и R7 представляет собой атом водорода и R 4 и R8 вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;R8 представляет собой Н, C1 -С6алкил или он соединен с R4, как определено выше;каждый R9 и R10 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; R15 представляет С2-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6 циклоалкил, С5-С6циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C1-С6алкила, C1-С6 алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С 6алкилкарбонила, C1-С6алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R17, при условии, что R15 не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную группу; t равно 0, 1, 2 или 3;каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3-С 6циклоалкил, C1-С6алкокси, C 1-С6галогеноалкил, C1-С 6галогеноалкокси, -NR18R19, C 1-С6циклоалкиламино, C1-С6 алкилтио, C1-С6алкилкарбониламино, C 1-С6алкил;R17 означает C 1-С6алкил, аминофенил;каждый R18 и R19 независимо означает Н, C1-С 6алкил,либо к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам

Производные пиперидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2279425

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (I) где R представляет C1-16 алкил или C1-10 алкилфенил, в котором фенил необязательно замещен OR1, где R1 представляет C1-6 алкил, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибиторной активностью в отношении глюкозилцерамидсинтазы, и могут быть использованы в медицине для лечения заболеваний, обусловленных накоплением гликолипида

Водорастворимые производные фенилглицина // 2283305

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 означает (низш.)алкокси, R 2 означает галоген, R3 означает пиперидинил, необязательно замещенный группой (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил или (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, R4 означает водород или (низш.)алкил, n равно 0-3, а группа -(СН2)n- необязательно замещена группой (низш.)алкил, и их фармацевтически приемлемые соли

Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента // 2366655

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам

Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии // 2392269

Изобретение относится к новому соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении фермента FAAH, отвечающему общей формуле (I), в которой переменные m, n, X, R1 и R2, R3, R4 и Y принимают значения, приведенные в описании; к способу его получения, а также к применению этого соединения в терапии и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)

Производное бензола, замещенное 1,2-ди(циклической группой) // 2407735

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил