Способ получения производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазола ф-лы CH=CH-N=CH-N-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(AR)-N(R<SB POS="POST">1</SB>)-ALK-Y(-CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>(-Z)<SB POS="POST">M</SB>-R<SB POS="POST">2</SB>, где AR - замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкоксилом фенил, бифенилил, нафтил или тиенил R<SB POS="POST">1</SB> - H или низший алкил ALK - линейный или разветвленный C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкил Y - O,S, сульфинил или сульфонил N = 0,1 или 2 Z - S или сульфонил M = 0 или 1, причем, если Y - S, сульфинил или сульфонил, то M - число 0, и, если Y - 0, то M = 1 R<SB POS="POST">2</SB> - циклогексил при известных условиях замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшим алкоксилом, фенил или нафтил, бифенилил или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, обладающих противогрибковыми свойствами. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут из соединения ф-лы CH=CH-N=CH-N-CH<SB POS="POST">2</SB>-CO(AR), где A указано выше, и соединения ф-лы R<SB POS="POST">2</SB>(-Z)<SB POS="POST">M</SB> (CH<SB POS="POST">2</SB>)-Y-ALK-NH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">2</SB>, Z, Y, ALK и N указаны выше, в среде инертного растворителя. Полученные иминосоединения восстанавливают в среде инертного растворителя с выделением целевого продукта, где R<SB POS="POST">1</SB> - H, или с алкилированием и выделением целевого продукта, где R<SB POS="POST">1</SB> - низший алкил, в свободном виде или переводом полученных продуктов в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. 2 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИЛ
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203937/23-04 (22) 28.12.87 (31) P 3644616.5 (32) 29,12.86 (33) DE (46) 15.06.90. Бюл. 9 22 (71) КЛ Фарма АГ (АТ) (72) Карл Шерманц, Геральд Зайшек, Роберт Урманн и Курт Мартетшлеге (AT). . (53) 547.781.785,07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:Химия, 1968, с. 445. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ (АРМАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазола ф-лы CH=CH=N=CH-N-СН -CH(Ar)—
N(R, j -Alk-у-СН ) „(-ь ) -.R<, где Ar— замещенный галогеном, низшим алкилом или низшим алкоксилом фенил, бифенил нафтил или тиенил; R<-Н или низший алкил; Alk -линейный или разветвленный С -С 1-алкил; Y-О, S сульфинил
Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, обладающих противогрибковыми свойстваMH
Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду имидазола, по своей противогрибковой активности превосходящих структурный аналог, обладающий тем же видом активности.
„.Я(),„, Д572ЯД A 3 (51)5 С 07 D 233/61//А 61 К 31/415
2 или сульфонил и — 0 1 или 2 Z S или сульфонил; m - =0 или 1, причем, если Y-S, сульфинил или сульфонил, то
m — число О, и, если У - О, то т = 1;
К вЂ” циклогексил, при известных условиях замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшим алкоксилом, фенил или нафтил, бифенилил или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, обладающих противогрибковыми свойствами. Цель †выявление более активных соединений. Получение ведут из соединения ф-лы СН=СН-N=CH-N-CH—
C0(Ar), где А указано выше, и соединения ф-лы R (-Z) (CH )-Y Ëlk-ИН, 9 где R,,Z, Y, Alk @ n указаны выше, р в среде инертного растворителя. Полу.ченные иминосоединения восстанавливают в среде инертного растворителя с выделением целевого продукта, где
R, — Н, или с алкилированием и выделением целевого продукта, где R — laaeL низший алкил, в свободном виде или переводом полученных продуктов в фармацевтически приемлемые соли присоеди- нения кислот. 2 табл.
4 в
Пример 1 (соединение Кр 23). а. Получение промежуточного продукта — (- (2-(2,4-диклорфенил)-2-I 3(4-бромфенилтио)пропиламино)1 -этил1Н-имидазола.
14,8 r (0,058 моль) 2,4-дихлор— фенацилимидазола, 16,8 г (0,059 моль)
4-бромфенилтиопропиламингидрохлорида и 6,0 r (0,059 моль) триэтиламиI 5724) 5 на суспендируют, растворяют в
100 мл толуола и смесь кипятят с обратным холодильником с водоотделителем до тех пор, пока не перестанет . выделяться реакционная вода. Затем реакционный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия органичес,кую фазу и после выпаривания растворителя получают 27,9 r 1-12-(2,4-дихлор IH фенил)-2-(3-(4 -бромфенилтио)-пропилимиио3) -этил-IH-имидаеола в виде вяэ— коro масла. Выход 98/. б. Получение целевого продукта—
1-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-(3- (4 — брамфенилтио)-пропиламино3)-атил-IH-имидазола.
27,9 r (0,057 моль) 1-(2-(2,4дихлорфенил)-2- (3-(4-бромфенилтио)—
Пропилимино3)-этил- IH-нмидаэола раст- 2р воряют в 150 мл метанола, раствор ох. лаждают до -50C и порциями добавляют
6,4 r (0,169 моль) боргидрида натрия так, чтобы температура не превьш)ала
5 С. Затем перемешивают еще в тече- 25 о ние часа при 30 С, после чего выпаривают досуха и реакционную смесь доводят до рН 1 с помощью полуконцентрированной соляной кислоты..Далее реакционный раствор с помощью 407.-ного раствора гидроксида натрия доводят до рН 12 и экстрагируют многократно дихлорметаном. После промывки объединенных экстрактов водой, высуливания и удаления растворителя в вакууМе получают масло, из которого путем обработки ацетоном и азотной кислотой
1 получают 10,6 r чистого динитрата 1(2- (2, 4-дихлорфенил) -2- (3- (4-бромфенилтио)-пропиламиноЯ -этил-IН-имида- 40 зола с т.пл. 162-179 С.
Выход 327..
Пример 2 (соединение Р 20). а. Получение промежуточного продукта. 45
1" (2- (2, 4-Дихлорфенил)-2- (3-оксипропилимино)) -этил-IН-имидазол.
153,2 r (0,60 моль) N-(2,4-дихлорфенацил)-имидазола и 53,0 г (0,705 моль) 3-аминопропанола суспен- 50 цируют, растворяют в 400 мп толуола и смесь кипятят с обратным холодильником и водоотделителем до тех пор, пока не перестанет отделяться реакцИонная вода . Затем реакционный раствор промы 55 вают 3 раза водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после выпаривания растворителя получают
179 г 1-12-(2,4-дихлорфенил)-2-(3-оксипропилимино)) -этил-IН-имидазола в виде высоковязкого масла. Выход
95,6Х.
1-(2-(2,4-Дихлорфенил)-2-(3-оксипропиламино)) -этил-IН-имидазол, 179,0 r (0,5737 моль 1-(2-(2,4дихлорфенил)-2-(3-оксипропилнмино)(этил-IH-имидазола растворяют в 300 мл метанола, раствор охлаждают до 0 С о и порциями добавляют 50,0 г (1,322 моль) боргидрида натрия так, О чтобы температура не превышала 5 С.
После добавления боргидрида перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре, затем выпаривают досуха и реакционную смесь доводят до рН 1 с помощью полуконцентрированной соляной кислоты. Далее реакционный раствор доводят до рН 12 с помощью 40i-ного раствора гидроксида натрия и экстрагируют многократно дихлорметаном.
После промывки объединенных органических экстрактов водой, высушивания и удаления растворителя в вакууме получают 169 r сырого продукта в виде масла, После перекристаллизации масла из ацетона получают 107 г чистоro 1- (2 †(2,4-дихлорфенил)-2-(3-оксипропиламино)) -этил-IН-имидазола с т.пл. 77-79 С. Выход 51Х.
I-j2-(2,4-Дихлорфенил)-2-(3-бромпропиламино)) — этил — IН-имидазол.
12,6 r (0,04 моль) 1-(? †(2,4-дихлорфенил)-2-(3-оксипропиламино))этил-IН-имидазола растворяют в 30 мл хлороформа и раствор охлаждают до
-5 C. При перемешивании медленно прйкапывают IО,S3 r трибромида фосфора, растворенного в 20 мл СНС1>, так, О чтобы температура не превышала 0 С.
После прикапывания реакционную смесь смешивают со 100 мл петролейного эфира, получают 20,5 r кристаллического 1-(2"(2,4-дихлорфенил)-2-(3бромпропиламино))-этил-1Н-имидазола в о виде дигидробромида с т.пл. 140-150 С который тотчас далее по причинам стабильности вводится во взаимодействие.
Выход 95Х. б). -Получение целевоro продукта—
I — (2-(2,4-дихлорфенил)-2-ГЗ- (4-хлорфеннлтио)-пропиламино)) -этил-1Н-имидазола. \
5,4 r (0,01 моль) свежеприготовленного 1-(2- (2,4-дихлорфенил)-2- (3бромпропиламино))-этил-1Н-имидазолдигидробромида и 1,45 r (0,01 моль) 4хлортиофенола растворяют в 50 мл ме1572415
5 танола и смешивают с 6 мл ЗОХ-ного раствора метилата натрия. Реакционную смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником и затем перемешивают еще 14 ч при комнатной температуре.
Далее метанол испаряют в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном, встряхивают с 5Х-ным раствором гидроксида натрия и органическую фазу промывают водой. После высушивания и удаления растворителя в вакууме остаток растворяют. в ацетоне и смешивают по каплям с концентрированной азотной кислотой, при этом выпадает
3, О г 1 — (2- (2,4-дихлорфенил)-2-! 3(4-хлорфенилтио)-пропнламино)1 -этил1Н-имидазола в виде динитрата. После перекристаллизации из спирта получают 2,2 г бесцветных кристаллов с т.пл. 168-177 С.
Выход 41Х.
Пример 3 (соединение М 36).
Получение N-алкильных соединений, 1-(2-(2,4-Дихлорфенил)-2-(N-метил-N- (3-(4-хлорбензилтио)-пропиламино11) -этил-IH-имидазол.
8,18 r (0,,018 моль) 1-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-(3-(4-хлорбензилтио)-пропиламиноЯ вЂ” этил-!Н-имидаэола раствряют в 100 мл метанола и смешивают с 34,3 г 35Х-ного водного раствора формальдегида и смесь кипятят 2 ч.
После охлаждения,в реакционный растВор добавляют 14,6 r боргидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Далее метанол испаряют в вакууме, остаток смешивают с полуконцентрированной соляной кислотой, затем добавляют 40Х-ный раствор гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют 3 раза дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой и затем растворитель испаряют в вакууме, в результате выделяется масло. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (элюирующее средство — уксусный эфир/метанол 10:1), Получают масло, из которого путем обработки этаноль.ным раствором хлороводорода получают
2,0 г 1- )2-(2,4-дихлорфенил)-2-fN-ме-. тил-N-1.3-(4-хлорбензилтио)-прогиламиноД -этил-1Н-имидазола в виде дигидрохлорида с т.пл. 170-180 С.
Выход 21Х, По любому из указанных вьш|е cnoc(3бов получают соединения формулы
5 данные по которым сведены в табл.1:
Биологические испытания. г
Определение противогрибковой активности соединений осуществляют in
vitro путем определения минимальной ингибирующей концентрации (ИИК) в случае дрожжей, плесневых грибков и дерматофитов.
Для испытания с грибками используют.
Trichophyton rubrum (Tri.ru.)
;Trichophyton mentagrophytes (Tri.me.)
Trichophyton verrucosum (Tri.ve.)
2Р Microsporum canis (Mi.can )
Ерidermophyton Рloccosum (Ер.Р1о)
Microsporum gypseum (И1.gyn)
Candida albicans (С.alb.)
СапйЫа tropica lis (С.trop.)
25 Aspergillus Fumigatus (Asp.Fu)
Mucor mucedo plus (Mu mu+)
Mucor mucedo minus (Mu.mu )
Absida ramosa (Abs.ra)
Определение минимальной ингибирую30 щей концентрации (ИИК) осуществляют в тесте ряда разбавлений в пробирках. Объем жидкой питательной среды составляет 4,5 мл на пробирку.
Вещества растворяют Д1(СО и разбавляют стерильной дистиллированной во-. дой до 10 концентраций (1 00; 50; 25;
l2,5; 6,25; 3,12;, 1,56; 0,78; 0,39 и 0,19 мкг/мл). Из этих растворов серии разбавления каждый раз добавляют
4р по 0,5 мл к жидкой питательной среде. Таким образом, обеспечивают также единообразную концентрацию растворителя во всех питательных средах независимо от концентрации биологически
45 активного вещества.
Раствор для сравнения, который содержит только растворитель в соответствующей концентрации, каждый раз учитывают при осуществлении теста.
5р Отдельные штаммы культивируют на
Sabouraud-сусло-косом агаре и перед использованием их в тесте осуществляют перенос на модифицированную Sabouraud-жидкость-питательную среду. Затем штаммы собирают, промывают и готовят суспензию Mc Faerland 3 в случае дрожжей и плесневых грибков, и суспензию Mc Faerland 4-5 в случае дерматофитов.
1572415
Количество прививочного материала (Inocuf.um) составляет 100 мкл/пробирку (плотность посева". дрожжи примерно 10 2/мл плесневые грибки при4 5 мерно 10 /мл, дерматофиты примерно
10 /мл . рН-значение жидкой питательной среды составляет 6,0. После инокуляции грибки культивируют при 22 r. в течение 14 дней, 10
Затем определяют ИИК-значение.
Для определения МИК-значения принимают во внимание такую концентрацию, При которой микроскопически нельзя более установить никакого видимого 15 роста. В качестве сравнительного вещества служит 1 — (2-(2,4-лихлсрфенил) -2- ((2, 4-дихлорфенил) -метокси)этил -1Н-имидазол в виде нитрата (соединение А).
Данные биологических испытаний полученных соединений сведены в табл,2 !
Определение летальной дозы 1-(2(2, 4-дихлорфенил) -2- (3- (4-хлорфенил25 тио) -пропиламид 1-этил-1Н-имидазолдигидрохлорида (соединение И - 19) для мышей и крыс при одноразовом
Введении.
Четырем группам самцов и самок животных вводят орально препарат в дозах 0,500, 1000 и 3000 мг/кг веса тела (контроль — двукратно перегнанная вода) .
Наблюдают следующие клинические симптомы у мьш ей — неактивность, конвульсии; у крыс — неактивность, конвульсии, "завитая" плева, Мыши ЛД <ао
Самки )1000 мг/кг (3000 мг/кг
Самцы ) 500 мг/Kl <1000 мг/кг 40
Крысы
Самки )500 мг/кг (1000 мг/кг
Самцы )1000 мг/кг (3000 мг/кг
Определение ЛД 1 — (2-(2,4-дихлорфенил)-2-(3-.(4-хлорфенилтио)-пропиламид)). — ýтил-1Н-имидазол-дигидрохлорида (соединение Р 19) на мышах и крысах путем внутривенного введения 5 группам самцов и самок животных препарата в дозах 0 (0,9Е-ный раствор
NaCl); 12,5; 25,0; 50,0 и 100 мг/кг веса тела, Наблюдают следующие клинические симптомы: у мышей — неактивность, некротический хвост; у крыс — неактивность, некротический
Хвост, конвульсии.
Мыши ЛД э 0
Самки 84, 1 (20,8-340, 0) мг/кг
Самцы 42, 0 (13, 0-127, 5 ) мг/к г
Крысы
Самки 56,1 (35,4-89,1) мг/кг
Самцы 70,7 мг/кг
П р и м. е р 4. Соединение Н - 19 исследуют на его способность вызывать генмутации в пяти штаммах Salmonella typhimunim: ТА 1535, ТА 1537, ТА 1538, ТА 98 и TA 100.
Испытывают следующие концентрации как с метаболическим активатором (S 9 mix) так и без него:
1. 10,33,3, 100,0,333,3,1000 мкг/ пластинку;
II, 3,3 10,33,3 100,333,3 мкг/пластинку.
Не наблюдают никакой мутагенной ! éKòèBHoñòè, ни с метаболическим актитором, ни без него.
Формула изобретения
Способ получения производных имидазола общей формулы где Ar — замещенный галогеном, низшим алкилом нли низшим алкоксилом фенил, бифенилил, нафтил или тиенил;
К вЂ” водород или низший алкил;
Alk — линейный или разветвленный С -С -алкил (4 ф
Y — кислород, сера, сульфинил или сульфонил;
n = О, 1 или 2;
К вЂ” сера или сульфинил;
m = О или 1, причем если Y сера, сульфинил или сульфонил, то m - =О, если Y-кислород, то m = 1;
R — циклогексил, при известных условИях замещенный галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшим алкоксилом, фенил или нафтил, бифенилил или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединения общей формулы
А1.-
СН2
1! 572415
;ГдЕ R t1 К, У, А1Кэ m И П ИМЕЮТ указайные значения, в среде инертного растворителя, полученные иминосоеs динения общей формулы где Ar имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
R (-К) „(СН ) „-Y-Alk-NH а, и выделением целевого продукта, где
R(— низший алкил, в свободном виде
15 или переводом полученных продуктов в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. где Ar, А1К, Y, i, m, и и К имеют указанные значения, восстанавливают в среде инертного растворителя с выделением целевого продукта, где
R l — водород, или с алкилированием
Таблнда
At -(H-)4-A)k-Y(-СНт)„(-Х))н-R2 СН2 В, I рр Ar
Соль
Т. пп., С
2НС) Н 0
2HN0 з
2НС! гнно, гнно, 2HN0>
2Н СОН 0 гнно
2НС I
2HN0 з
2НС) гнно, 2ННО з
2НС I гнно гННОз
2НС!
2НС1
2ННО, гнно, 2HN0з
ЭНС1 ° 2,5Н 0
2-Тиекил
1-Нафтил
1-Нафтнл
2,4-Днхлорфенил
2,4-Дкхлорфенил
2,4-Дихлорфеннл
2,4-Днхлорфенил
Н
СНз
Н
Н
СНз
4-Хлорфеиил
4-Фторфенил
4-Фторфенил
Фекнл
4-Хларфенкп
4-Хларфеннл
4-Хлорфеннл (СН э) 3
-(сн,), -(сн,), (СН1) 3 (Снэ)з
-(сн,), Бутилен (2).
-(сн ) -(сн,), -(сн, ), -(Сне)З
31
32
33
34
36
HC I
2НС I
2HNO
2HNO
2НСI
2HNO, 2HNO
2HNO, HCI
38
39
2,4-Дихпорфенил
2,4-Днхлорфенил
2,4-Дихлорфеннл
1-Нафтнл
156-161
81-85
Смола
172-176
4-Хлорфенил
4-Хлорфенил
4-Хл арфе хил
4-Хлорфенил
О
О
S
1 4-Хларфеинл
2 2,4-Дихлорфекил
Э 2,4-Дихлорфенил
4 2,4-Дихлорфекнл
5 2,4-Дихлорфенил
6 2,4-Дихлорфеннл
7 2,4-Дихлорфенил
8 2,4-Дихлорфенил
9 2,4-Дихлорфенил
IO 2,4-Дихлорфеиип
11 4-Бромфенил
l2 4-Нетилфенкл
13 4-Иетокснфенил
l4 4-Бифеннлил
15 2,4-Дихларфенил
16 2,4-Дихлорфенип
17 2,4-Днхлорфенип
18 ";,4-Дихлорфенил
19 2,4-Дихпорфенил
20 2,4-Днхлорфеннл
21 2,4-Днхлорфакил
22 2,4-Дихлорфенил
23 2,4-Дихлорфеиип
24 2,4-Дихлорфенкл
25 2,4-Дихлорфенил
26 2,4-Дихлорфенил
27 2,4-Дихлорфеиил
28 2,4-Днхлорфеннл
29 2,4-Дихларфенил
30 2,4-Рихлорфенкл
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
h (сна)е.
-(сн, ), . -(сн,), -(сн,), -(сн,)t
-(сн ) -(сн,), — (сн J
- (СН э)э
- (СН э)э
- (сн,), . -(сн,), - (СНт)з
-(сн,) -(сн,), -(сн,), -(СНэ) з
-(сн,), (CH t)з
-(сн, ), (СНэ) 3
-(сн,), -(СНэ) 3
-(СН )з
-(СНт)з (Сне) з
-(щ,)з
-(CHt)3
-(сн,), " (СН э) э
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
SO
so
S.
S
S
4-Хлорфенил
Циклогексил
4-Хларфенил
4-Брамфенил
4-1!етоксифеннл
2-Нафтил
Феиил
Фенил
4-Хлорфенкл
3-Трифторметилфенкп
4-Хлорфеннл
4-Хлорфенил
4-Хлорфеннл
4-Хлорфеннл
Циклагекскл фенил
4-Метилфенил
4-фторфенил
4-Хлорфенил
4-Хлорфенил
4»Хлорфенил
4-Хлорфенил
4-Бронфенил
4-Бронфенил
4-Фенолил
2,6-Дихлорфеиил
2-Нафтил
2-Пиридил
2-Пиркднл
4-Пирндил
124-127
149-160
206-212
163-186
163-174
)88-!95
156
Вяsкое несла
157-)61
Вяэкое насло
То не
Вяэкое масло
То не
190- 197
170-174
Смола
196-200 !
60-165
193-200
168-177
Вяэкое несла
II
)62-Е79
1 78-)87
202-216
160-190
196
Вяэкое несла
178-179
Расплывающаяся смола
Вяэкое масла !
53-!56
175- I90
128-)37
108-133
170-180
143-147
15724!5
Таdëèöa2
Соединение
Г. Г..:Г, Tri
Mi Ep Mi С
can Slo 8ур alb
Составитель Г. Жукова
Техред N.Äèäblê Корректор А,Обручар
Редактор Л. Веселовская
Заказ 1524 Тираж 326 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
l13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательски!1 комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101
4 ,5
;16
17
18
19
23
26
27
36
38
1)
24
14
41
31
0> 78
1 ° 56
6,25
6,25
25>0
0,78
6,25
0,39
12,5
0,39
3,12
3,)2
6,25
0,78
6,25
6>25
О,10
0,78
3,12
l2,5
1,56
0> 78
1 56
6,25
3,12 !
>56
0,78
0,78
О, 19
0,19
0 39
3,12
l,56
6,25
3i l2
Э,!2
3,12
О,!О
I>56
I 56
3,12
6,25
0,78
I >56
6,25
3>12
1,56
0>78
0,3
0,39
0 39
Oi30
3,12
I 56
6,25
6,25
3,12
6>25
Oi10
0>78
1,56
3,12
6,25
0,78
6,25
l2t5
3,12
3,12
3,12
6,25
0,39
1,56
1, 56
12,5
0,78
1,56
l2,5
l2,5
6,25
0,78
6,25
1,56
6>25
0,78
I,56
12,5
6,25
3, 12
0,78
3,12
0,19
6,25
0,78
3,12
3>12
),56
О ° 78
Эi)2
6,25
0>10
0,78
3>12
3,12
1,56
0,78
0,78
6,26
3,12
3,12
0,78
3,12
0,39
3,12
0,39
3,12
3,12
6,25
3,12
3,12
6,25
0 39
3,12
1,56
6,25
3,12
3,)2
6,25
25,0
6,25
6,25
12,5
12,5
О,Э9
3,12
3,12
6,25
3,!2
3,12
6,25
6,25
3,12
3,!2
)2>5
3, 12
l2,5
12,5
3, 12
6,25
12,5
6,25
3,)2
12,5
6,25
0,78
1,56
l,56
6>?5
6,25
0,78
3,)2
12,5
3,12
12,5
12,5
12,5
6,25
6,25
IZ,5
12,5
3,12
0,78 !
2,5
0,78
3,)2
1,56 !
2,5
0,78
25,0
6,25
6,25
6,25
0,39
3,12
3,12
12,5
3,12
3,12
6,25
l2,5
12,5
6,25
0>78
l2,5
1,56
12,5
6,25
6,25
6,25
6,25 О, 78
l2,5
12,5
3,12
6,25
3 12
12,5
12,5
3, 12
6,25 !
2,5 !
2,5
3>12
3,12
l2,5
I,56
25,0
6,25
l2,5
3,12
6,25
3,12
3,)2
6,25
3,12
12,5
12,5
6,25
12,5
25,0
l2,5
12,5
6,25
6,25
1,56
3,12
3, 12
12,5
6,25
50,0
6,25
l2,5
6,25
l2,5
3,12
2,5
12,5
